生物学的療法は、確定的なランダム化比較臨床試験を必要とする
生物学的療法は、確定的なランダム化比較臨床試験を必要とする
https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.adg2970
https://www.science.org/doi/full/10.1126/scitranslmed.adg2970
ROBERT M. CALIFF HTTPS://ORCID.ORG/0000-0003-0231-3724 AND PETER W. MARKS HTTPS://ORCID.ORG/0000-0001-5619-4404 著者情報・所属先
サイエンス トランスレーショナルメディスン
2023年1月25日
Vol.15、No.680
DOI: 10.1126/scitranslmed.adg2970
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ロバート・M・カリフ
photo credit: U.S. Food and Drug Administration（米国食品医薬品局
ピーター・W・マークス
photo credit: U.S. Food and Drug Administration.
2019年、自閉症スペクトラム障害の研究参加者18名に糞便微生物移植療法（FMT；microbiota transfer therapyとも呼ばれる）を行った、2年間の追跡調査を伴うケースシリーズが報告されました（1）。FMTでは、ドナーから得た糞便をレシピエントの大腸に移植し、有益な細菌の増殖を促します（2）。追跡調査では、消化器症状および自閉症関連症状の明らかな改善が確認され、目立った毒性は報告されなかった。著者らは、この結果を「将来的に二重盲検プラセボ対照試験を行うことが正当化される」と結論づけた(1)。
しかし、残念ながら、この報告書が発表されて以来、米国食品医薬品局（FDA）は、仮説に基づく予備的な証拠を挙げて、自閉症スペクトラム障害と診断された患者をFMTで治療するための個々の患者の治験薬申請について、複数の要請を受けています。ClinicalTrials.govに登録されている臨床試験を調べると、米国では自閉症スペクトラム障害の文脈でFMTの使用を扱う小規模なランダム化比較試験（RCT）が数件進行中であるに過ぎないことがわかります。自閉症スペクトラム障害の治療法としてのFMTの例は、進化する生物学的治療法の分野における多くの懸念を浮き彫りにしている。
生物学的製剤の研究において、多くの類似したエキサイティングで急速に発展する分野に携わる学者や小規模な企業は、大規模な製薬、バイオテクノロジー、機器産業のような資源を持っていない。十分に設計された臨床試験を実施することは高価であり、かなりの専門知識を必要とします。これらの治験薬の多くは、臨床現場にとって課題であり、臨床の一部であるという名目で、実際にはまだ治験薬である製品を提供する誘惑が存在する可能性がある。
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提案された介入のベネフィットがそのリスクを上回ることを示す適切で信頼できるエビデンスを必要とする理由は、十分に確立されており（3、4）、FDAの基本原則に組み込まれている（5）。適切に設計され、十分にコントロールされた臨床試験が必要なのは、ヒトの研究が開始される際に資金提供者、倫理委員会、規制当局が求める善意と確かな前臨床科学にもかかわらず、提案された介入の大多数がリスクを上回る利益を提供できないからである（6）。特に、研究結果が主観的なものである場合、対照群を持たず、盲検化を行わないケーススタディでは、偏った観察になることが多い。また、多くの疾患では、介入を行わずに症状が増減することが多いため、症状の改善などの所見が病気の自然な経過に起因するのではなく、介入によってもたらされたと推論することができないため、個々の事例の解釈はさらに困難となる。
私たちは、ヒトの病気に対処する生物学的療法の可能性に強い意欲を持ち続けています。FMTもその中に含まれます。しかし、どの治療法がどのような患者さんに有効であるかを適切かつ十分にコントロールされた臨床試験で明らかにせず、適切かつ十分にコントロールされた臨床試験を実施する費用を負担して患者さんに治験薬を提供し続けることは、患者さんとご家族の希望から利益を得る可能性につながるものである。臨床研究への参加を志願した人が、その研究に参加することで何らかの利益を得られると思い込んでしまう「治療上の誤解」という現象は、一般的でよく知られている(7)。自閉症スペクトラム障害に対するFMTに関しては、現在の臨床エビデンスは、この治療の利益がそのリスクを上回るという一般化できる結論を支持するには十分ではありませんが、患者は、医師から介入を提案されているという事実は、臨床医がその治療が有益であることを知っているということだと考えるかもしれません。
私たちは、この分野の臨床コミュニティやその他のコミュニティが団結して、適切なサンプルサイズで適切にデザインされたRCTをタイムリーに実施し、安全性と有効性の決定的な証拠を一方的に提供することを望んでいます。FDAは、多忙な臨床環境の中で効率を最適化する方法で治療効果について有効な推論を導き出せるように、「クオリティ・バイ・デザイン」（https://ctti-clinicaltrials.org/our-work/quality/quality-by-design）の原則を適用した新しい試験デザインと運用戦略を検討することに前向きである。マスタープロトコルで複数の治療法を同時に試験できる「プラットフォーム試験」を用いた研究ネットワーク（8）は、FMTの選択肢を迅速に評価し、必要なエビデンスを創出することができる。このようなネットワークは、治療が行われる機関（医療システムおよび大学医療センター）が、日常臨床の一部として信頼できるエビデンスを作成する努力を支援する場合に成功する可能性が最も高いであろう。
適切にデザインされた臨床試験を実施し、最終的にFDAの承認と組み合わせることが、これらの試験における参加者の権利と安全を守る方法である。また、RCTを実施することで、より多くの人々が有益な治療法で治療を受けられるようになり、支払者による保険適用が可能になり、臨床実践ガイドラインへの掲載が容易になり、効果のない治療法に基づく無駄な費用や誤った希望を人々に与えることが避けられるようになりました。
謝辞
競合する利益。R.M.C.とP.W.M.は、米国食品医薬品局の職員である。両者ともこの原稿に関連する利益相反を開示する必要はない。R.C.M.は、米国食品医薬品局の食品・医薬品担当コミッショナーに任命される以前は、Verily Life SciencesおよびGoogle Health（Alphabet）の社員であり、株式を保有していました。また、Cytokinetics、Centessa、Clinetic、Keystone Symposia、Center for Policy Analysis on Trade and Health（CPATH）、Clinical Research Forum、OneFifteenの理事を務めた。
参考文献
1
D. W. Kang, J. B. Adams, D. M. Coleman, E. L. Pollard, J. Maldonado, S. McDonough-Means, J. G. Caporaso, R. Krajmalnik-Brown, Long-term benefit of microbiota transfer therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci. Rep. 9, 5821 (2019).
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2
J. S. Bakken, T. Borody, L. J. Brandt, J. V. Brill, D. C. Demarco, M. A. Franzos, C. Kelly, A. Khoruts, T. Louie, L. P. Martinelli, T. A. Moore, G. Russell, C. Surawicz, Fecal Microbiota Transplantation Workgroup, Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 9, 1044-1049 (2011).
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3
E. Hariton, J. J. Locascio, Randomised controlled trials-The gold standard for effectiveness research: 研究デザイン。ランダム化比較試験(Randomised controlled trials). B.J.O.G. 125, 1716 (2018).
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4
G. C. Fonarow, Randomization-There is no substitute. JAMA. Cardiol. 1, 633-635 (2016).
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