入院中にClostridioides difficile感染を発症し、心的外傷後ストレス障害の合併歴がある患者の転帰

入院中にClostridioides difficile感染を発症し、心的外傷後ストレス障害の合併歴がある患者の転帰
シバニ・J・パテル、アレクサンダー・ケイ、サラ・R・マイヤーズ、スシル・アフラワット

掲載されました。2022年09月05日（履歴を見る）

DOI: 10.7759/cureus.28810

この記事を引用しています。Patel S J, Kaye A, Meyers S R, et al. (September 05, 2022) 入院中にClostridioides difficile感染を発症し、心的外傷後ストレス障害の併存歴があった患者の転帰. Cureus 14(9): e28810.doi:10.7759/cureus.28810.

要旨
はじめに Clostridioides difficile（C.difficile）は、院内下痢の一般的な原因である。抗生物質の使用は、C. difficile 感染症（CDI）発症の危険因子である。CDI の臨床症状は、軽度の下痢から劇症型大腸炎まで多岐にわたります。不安の既往歴があると、CDI に続いて過敏性腸症候群を発症するリスクが高まります。心的外傷後ストレス障害（PTSD）は一般的な不安の一形態であり、いくつかの医学的併存疾患と関連しています。本研究では、PTSDが入院中にCDIを発症した成人患者の転帰に与える影響について検討した。

方法：2014年National Inpatient Sampleデータベースから，国際疾病分類第9改訂版臨床修正（ICD-9）コードを用いてCDIを発症した入院中の成人を抽出した。PTSDを併発したCDI患者と併発しなかったCDI患者の転帰を検討した。本研究で評価した転帰は、入院死亡率、敗血症、低血圧/ショック、急性腎不全、急性呼吸不全、巨大結腸、結腸穿孔、および腸膿瘍であった。平均値と割合の比較には，それぞれ独立t検定とカイ二乗検定を用いた．多変量ロジスティック回帰分析により、PTSDが転帰の独立した予測因子であるか否かを判断した。

結果 2014年の1年間にCDIを発症した入院中の成人72,383人のうち、465人がPTSDの診断も受けていた。PTSDは入院死亡の独立した危険因子であることがわかった（調整オッズ比{aOR}。2.93、95％信頼区間（CI）：1.39-6.21、p＝0.005）、敗血症（aOR 1.61、95％CI：1.24-2.07、p＝0.001）であることがわかりました。しかし、PTSDはCDI患者における低血圧／ショック（aOR 1.26、95％CI：0.97-1.63、p＝0.080）、急性腎不全（aOR 1.02、95％CI：0.81-1.28、p＝0.895）、急性呼吸不全（aOR 1.15、95％CI：0.83-1.58、p＝0.412）に対しては危険因子とならなかった。巨大結腸、結腸穿孔、腸膿瘍を発症した患者のサンプル数が少なかったため、これらのアウトカムのさらなる解析は行わなかった。

結論 PTSDを合併してCDIを発症した入院患者は、敗血症および入院死亡のリスクが高い。これらの所見は、PTSDによる視床下部-下垂体軸の調節異常が、コルチゾール産生の低下、血清サイトカイン濃度の上昇、および/または腸内炎症の上昇をもたらす影響によるものであると考えられる。PTSDを有するCDI患者をトリアージする際にこれらのリスクの増加を認識し、おそらくPTSDを治療するための精神医学的介入を増やすことが、このサブグループの患者における敗血症と入院死亡のリスクを減らすために必要であると思われる。

はじめに
Clostridioides difficile（C.difficile）は芽胞形成性の嫌気性グラム陽性桿菌で、院内感染の一般的な原因となっています[1]。C. difficileは、1978年に初めて同定されました。この発見は、21％の患者におけるクリンダマイシン誘発性の下痢の観察に対応していました。これらの事例の多くは、C. difficile感染症（CDI）に起因していると考えられます[2,3]。抗生物質の使用量の増加と新しいタイプの抗生物質の入手可能性により、CDIの有病率は劇的に上昇し、最も広く蔓延している院内感染症の1つとなっています[2]。健康な成人の約1～3％、抗生物質への曝露歴のある成人の20％がC. difficileに汚染されています[4]。C. difficile の芽胞は、医療従事者や医療施設への訪問者によって、保菌者から保菌していない患者へしばしば伝播します [1]。抗生物質を服用している患者は、腸内細菌叢の破壊と微生物叢の多様性の減少のリスクがあり、C. difficile による消化管コロニー形成のリスクが高まります [1]。C. difficileが産生する毒素の放出は、細胞毒性および細胞障害性細胞障害を引き起こし、炎症カスケードの活性化によりCDIと下痢を引き起こします[1]。抗生物質への曝露に加えて、CDIの危険因子には、65歳以上の高齢者、長期入院、炎症性腸疾患（IBD）の併発診断が含まれます[2]。

CDI の臨床症状は、軽度の下痢から劇症型大腸炎まで多岐にわたります [2]。CDI に起因する重篤な合併症には、循環器ショック、中毒性巨大結腸、結腸穿孔、イレウス、急性腎不全、敗血症、死亡があります [2]。米国感染症学会と欧州臨床微生物・感染症学会は、最初の便のDNA検査または便の抗原検査に基づいてCDIの診断を行い、その後、C. difficile toxin A/B enzyme immunoassayで確認することを推奨しています [2,5] 。管理のために好ましい薬理学的薬剤は、バンコマイシンまたはフィダクソミシンです[2,5]。再発性CDIの場合、糞便微生物叢移植が検討されることがある。外科的管理は、中毒性巨大結腸を有する重症患者にのみ行われます [2,5]。CDI後、患者は、特に既存の不安診断がある場合、過敏性腸症候群（IBS）の新規発症リスクが高くなります [6]。

米国では、一般的な精神衛生診断は心的外傷後ストレス障害（PTSD）である。この障害は、当初は主に軍人が罹患すると考えられていたが、一般人口の6.8％が診断されている [7] 。この障害は、トラウマとなる出来事やストレス要因によって引き起こされ、後に侵入思考、気分や認知の変化、特定の環境暴露の回避、過敏症、反応性などの症状を引き起こす [8] 。PTSDの病因は、視床下部-下垂体軸（HPA）および交感神経系（SNS）の変化によるものと仮定されている[8,9]。PTSDの治療には、認知行動療法、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、α遮断薬などがあります[8]。最近の研究では、心-腸軸の解明も進んでおり、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）の使用は、動物モデルにおける腸内細菌叢の変化と関連しています [10] 。さらに、PTSDの患者は、心臓病などの身体的健康の併存リスクが高いことも注目されています[11]。これらの新しい研究にもかかわらず、消化管病変を持つ患者の精神疾患が臨床転帰に及ぼす影響を直接的に調査した研究はほとんどない。本研究では、PTSDの既往があり、入院中にCDIを発症した成人患者の転帰を調査した。

材料と方法
2014年の1年間に入院中にCDIと診断された入院中の成人（18歳以上と定義）を対象に、後方視的コホート研究を実施した。本研究の患者集団は、全米入院患者サンプル（NIS）、医療費・利用プロジェクト（HCUP）、および米国医療研究・品質局から得たもので、米国で最大の全支払者入院患者データベースであると広く理解されている[12]。本研究で評価したすべての患者の転帰と診断は，国際疾病分類第9版改訂臨床修正（ICD-9）コードを用いてNISデータベース内で特定された。CDIを発症した2014年中のすべての成人入院患者を特定した後、このグループをPTSDを併存するサブグループとPTSDを併存しないサブグループに分けた。年齢、性別、人種、入院費用、入院期間など、各サブグループの人口統計と入院に関するデータをNISデータから抽出し、その後、PTSDを有するサブグループとPTSDを有しないサブグループの間で比較した。複数の併存疾患に基づいて10年死亡率を標準化した予測因子であるシャルソン併存疾患指数は、両方のサブグループについて計算し、比較した[13,14]。

SPSS Statistics, version 28.0 (IBM Corp., Armonk, NY)を本研究で実施したすべての統計解析に利用した。本研究で評価した転帰は、入院患者死亡率、敗血症、低血圧／ショック、急性腎不全、急性呼吸不全、巨大結腸、結腸穿孔、および腸膿瘍であった。これらの転帰は2つのサブグループ間で比較された。平均値と割合の比較には、独立t検定とカイ二乗検定をそれぞれ使用した。統計解析は両側で行い、p値が0.05未満を統計的に有意であるとみなした。連続変数は平均値±標準偏差（SD）で、カテゴリー変数は数値（N）および割合（%）で報告された。さらに、年齢、性別、人種、Charlson Comorbidity Indexなどの混乱因子を検出、調整、制御した後、PTSDが臨床転帰の独立した予測因子であるかどうかを調べるために多変量ロジスティック回帰分析を実施した。

結果
2014年の1年間で、米国で入院した成人72,383人がCDIを発症したことが確認された。CDIを発症した患者のうち、465人はPTSDの診断も併発していました。表1に示すように、PTSDサブグループはより若く（50.5歳 vs. 65.1歳、p < 0.001）、シャルソン共存指数も低かった（2.56 vs. 4.50、p < 0.001 ）。性別（p=0.344）、人種（p=0.212）、入院期間（p=0.504）、入院費（p=0.888）は両群間に統計的有意差はなかった。

変数 心的外傷後ストレス障害あり 心的外傷後ストレス障害なし p値
N = 72,383 N = 465 N = 71,918
患者年齢、平均(SD) 50.5 (16.0) 65.1 (19.4) <0.001
性別、N（％） 0.344
女性 261名 (56.1%) 41,929名 (58.3%)
男性 204 (43.9%) 29,989 (41.7%)
人種, N (%) 0.212
白人 341(78.0%) 50,721(74.0%)
黒人 41 (9.4%) 8,849 (12.9%)
ヒスパニック 35 (8.0%) 5,524 (8.1%)
アジア・太平洋諸島人 * 1,377 (2.0%)
ネイティブアメリカン * 461 (0.7%)
その他 12 (2.7%) 1,587 (2.3%)
入院期間（日）（SD） 10.1 (12.5) 10.6 (13.9) 0.504
入院費総額、単位：ドル（SD） 91,503 (209,205) 92,890 (176,441) 0.888
カールソン病態指数（SD） 2.56 (2.44) 4.50 (2.74) <0.001
表1: 心的外傷後ストレス障害の既往があるClostridioides difficile患者および既往がない患者の人口統計学、特性、入院期間、総入院費、およびCharlson Comorbidity Indexの結果
*データベースのガイドラインでは、10人未満のサンプルサイズの報告は認められていないため、正確な数は表には含まれていません。

表2では、PTSDの併存があるCDI患者とないCDI患者の転帰が比較されています。PTSDを併発した患者では、入院死亡率の低下（2.2% vs. 6.7%、p < 0.001）、敗血症の減少（17.0% vs. 27.5%、p < 0.001）、低血圧/ショックの減少（15.9% vs. 21.5%、p = 0.003）、急性腎不全の減少（23.4% vs. 31.2%, p = 0.002）であることが判明しました。急性呼吸不全（p = 0.089）、巨大結腸（p = 0.376）、結腸穿孔（p = 0.962）、腸膿瘍（p = 0.516）の有病率の間に統計的に有意な差はなかった。巨大結腸症、結腸穿孔、腸膿瘍のサンプルサイズが小さいため、これらのアウトカムのさらなる解析は行わなかった。

転帰 心的外傷後ストレス障害あり 心的外傷後ストレス障害なし p値
入院時死亡率 10 (2.2%) 4,827 (6.7%) <0.001
敗血症 79人（17％） 19,774人（27.5％） <0.001
低血圧・ショック 74（15.9％） 15,497（21.5％） 0.003
急性腎不全 109名 (23.4%) 22,457名 (31.2%) 0.002名
急性呼吸不全 44名 (9.5%) 8,654名 (12.0%) 0.089
メガコロン * 121 (0.2%) 0.376
大腸穿孔 * 320 (0.4%) 0.962
腸管膿瘍 * 293 (0.4%) 0.516
表2：心的外傷後ストレス障害の既往のあるClostridioides difficile患者および既往のない患者の未調整の臨床転帰
*データベースのガイドラインでは、10人未満のサンプルサイズの報告は認められていないため、正確な数は表には含まれていません。

表3は、性別、人種、年齢、Charlson Comorbidity Indexで調整した後の臨床転帰のオッズ比を示したものである。PTSDは入院死亡の独立した危険因子であることがわかった（調整オッズ比{aOR}2.93、95％信頼区間）。2.93、95％信頼区間（CI）：1.39-6.21、p＝0.005）、および敗血症（aOR 1.61、95％CI：1.24-2.07、p＝0.001）であることが判明した。しかし、低血圧／ショック（aOR 1.26、95％CI：0.97-1.63、p＝0.080）、急性腎不全（aOR 1.02、95％CI：0.81-1.28、p＝0.895）、および急性呼吸不全（aOR 1.15、95％CI：0.83-1.58、p＝0.412）に関するaORは統計的に有意ではなかったことが判明した。表2と表3には同じ転帰が記載されているにもかかわらず、データが矛盾しているように見えることがある。例えば、表2のアウトカムである敗血症と入院死亡率は、PTSDサブグループでより少なく見られた。一方、表3では、敗血症と入院死亡はPTSDの患者でより一般的に起こっている。これらの違いは、表3で調整した交絡因子によって説明することができる。

転帰 調整後オッズ比* 95%信頼区間 p値
入院時死亡率 2.93 1.39-6.21 0.005
敗血症 1.61 1.24-2.07 0.001
低血圧・ショック 1.26 0.97-1.63 0.080
急性腎不全 1.02 0.81-1.28 0.895
急性呼吸不全 1.15 0.83-1.58 0.412
表3：心的外傷後ストレス障害の既往のあるClostridioides difficile患者および既往のない患者の臨床転帰の多変量ロジスティック回帰分析
*年齢、性別、人種、Charlson Comorbidity Indexで調整した。

考察
この研究の結果、PTSD の既往を持つ CDI 患者は、PTSD を持たない CDI 患者と比較して、入院死亡率および敗血症のリスクが高いことが明らかになりました。この知見の説明として考えられるのは、PTSD患者がHPA軸の変化を有する結果である可能性があります[9]。複数の先行研究により、PTSD患者はPTSDでない人と比較して、ストレスのかかる出来事の際に血清コルチゾールレベルが低いことが判明しています [9]。PTSD患者におけるコルチゾールレベルの低下を説明する病態生理はよく理解されていないが、この問題に関する限られた文献は、コルチゾールレベルの低下はそれ自体、PTSD発症の素因となる危険因子であると仮定している [9] 。CDIの設定における敗血症からの血液量減少とともに、正常なストレス反応を行うことができないことが、PTSDサブグループで見られた入院死亡率の上昇を説明する可能性がある。

PTSDは低コルチゾール状態と関連しているが、先行研究では、PTSD患者は慢性的な過覚醒状態の設定において、健常対照者と比較して炎症性サイトカインのレベルが上昇していることが明らかになっている [15,16] 。より具体的には、炎症性サイトカインのインターロイキン-2、インターロイキン-6、および腫瘍壊死因子-αは、PTSD患者において上昇することが観察されている[17]。敗血症は、しばしば感染によって引き起こされる炎症状態である[18]。PTSD患者のベースラインの炎症状態は、CDIによる炎症と相まって、このサブグループが敗血症を発症するリスクが高い理由を説明するかもしれない。さらに、敗血症の設定におけるサイトカインの血漿濃度の増加は、より高い死亡状態と関連しており、PTSDグループが入院死亡率の増加を経験した理由を説明するかもしれない[19]。

さらに、PTSD患者は自己申告の身体的健康状態が悪く、心血管、呼吸器、胃腸、炎症、自己免疫疾患の割合が増加することが以前から確立されている[11]。PTSD患者における併存疾患の増加に関するこれらの先行知見は、当初、表1に見られる低いシャルソン併存性指数と矛盾するように思われるかもしれない。これは、この研究のPTSDサブグループが、PTSDの既往のない平均的なCDI患者よりも有意に若いことで説明できそうです。最も注目すべきは、PTSDと消化器疾患の割合の増加との関係が、PTSDサブグループにおける入院死亡率および敗血症の増加に寄与している可能性があることです。PTSDは、IBDやIBSを含む消化器系病態の疾患活動性に影響を与えることが判明しています。PTSDが胃腸の炎症を誘発し、脳腸軸を調節し、IBDの活動性を高めることが理論化されています[20]。IBDと同様に、CDIは腸の炎症状態を表すため、PTSDはCDIによって誘発される腸の炎症を悪化させる可能性があります[1]。

本研究にはいくつかの重要な限界がありました。重要な限界は、NISを用いたデータベース研究を行う際の機能性に関するものである。NISのデータは、医療従事者によって入力された正確な請求コードに依存しています。医療従事者による不正確または不正確な請求コードの入力は、本研究で評価したアウトカムに加えて、CDIを呈する患者のPTSDサブグループの過不足につながる可能性があります。また、PTSDの過小診断は十分に文書化された問題であり、その後、この研究内のPTSDサブグループに該当する患者数がさらに減少する[21]。この研究のもう一つの限界は、CDIとPTSDのICD-9コードが限られており、使用された治療薬のICD-9コードもないため、疾患の重症度や使用された治療法を特徴付けることができないことである。限界はあるものの、本研究にはいくつかの重要な長所があった。まず、CDIのICD-9コードは症候性疾患と無症候性コロニー形成を区別しないが、CDIのICD-9コードの使用を調査した先行研究では、CDIのICD-9コードは感染の真の近似値に近いことが判明した[22,23]。この研究の第二の重要な強みは、全国規模で患者の転帰と人口統計を評価できることである。本研究の最後の特筆すべき長所は、多数の潜在的交絡変数を調整する多変量ロジスティック回帰分析を利用したことである。

結論
要約すると、PTSDの既往がありCDIと診断された入院患者は、敗血症および入院患者死亡のリスクが高いということである。CDI患者におけるPTSDに関連するリスクの上昇を考慮すると、これらの患者の管理を調整する必要があるかもしれません。例えば、CDIに対する抗生物質が十分に奏効するまで入院を継続し、退院を遅らせることが考えられます。さらに、PTSD を併発した CDI 患者のケアレベルを上げるための低い閾値は、敗血症の初期徴候がある場合や、入院患者死亡のリスクを高める他の内科的併存疾患がある場合に必要となる可能性があります。PTSDの重症度、またはPTSDのコントロールの程度と本研究の結果の頻度との間に関係があるかどうかを調査するために、さらなる研究が必要である。もし関係があるとすれば、精神科医と連携してPTSDのスクリーニングを増やし、治療レジメンを最適化することが、CDIによる敗血症と入院患者の死亡率の両方を減少させる可能性を高める役割を持つかもしれない。

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