腸内細菌叢と脳のつながり： 大うつ病性障害と双極性障害に関する洞察

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Front. 精神医学、2024年11月5日号
第15
巻気分障害
｜2024年｜https://doi.org/10.3389/fpsyt.2024 . 1421490
腸内細菌叢と脳のつながり： 大うつ病性障害と双極性障害に関する洞察

Jia Zhao,&#x;Jia Zhao1,2†Jiaoyan Liu&#x； Jiaoyan Liu2†Jianguo FengJianguo Feng3Xing LiuXing Liu3Qinxue HuQinxue Hu1
1Department of Critical Care Medicine, The Affiliated Hospital, Southwest Medical University, Luzhou, China
2Department of Anesthesiology, The Affiliated Hospital, Southwest Medical University, Luzhou、 China
3Anesthesiology and Critical Care Medicine Key Laboratory of Luzhou, The Affiliated Hospital, Southwest Medical University, Luzhou, China
Major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BD) are two of the most prevalent mood disorders that seriously jeopardize both physical and mental health. 現在のMDDとBDの診断は、主に臨床症状に依存している。しかし、うつ病エピソードの状態でMDDとBDを正しく鑑別することは、依然として臨床上の大きな課題である。ヒトの腸内には大規模で多様な微生物叢が存在し、様々な生理的過程において極めて重要な役割を果たしている。腸内細菌叢（GM）が、微生物-腸-脳軸（MGBA）を介して、MDD、BD、統合失調症などの精神疾患に対して有益な効果を発揮することが、新たなエビデンスによって示唆されている。近年、微生物-腸-脳軸（MGBA）と気分障害の関係が注目され、この分野の研究が活発に行われている。MGBAは腸と脳の間の双方向コミュニケーションシステムである。脳が腸内細菌に影響を与え、その結果、腸内細菌が腸内細菌を介して脳を調節する可能性があることを示す証拠が増えつつある。本総説の目的は、MDDおよびBD患者のGMの変化を調べ、薬物療法、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスによる介入、糞便微生物叢移植（FMT）など、さまざまな治療がGMに及ぼす影響を評価することである。そうすることで、潜在的な疾患特異的バイオマーカーを同定し、鑑別診断を改善し、これらの疾患に対する新たな治療法を提供することを目指す。

1 はじめに
大うつ病性障害（MDD）と双極性障害（BD）は、重篤な気分障害の2つの重要なサブタイプであり、世界的に大きな疾病負担と経済的ストレスをもたらしている。2010年の精神疾患に関する世界疾病負担報告書によると、MDDは精神疾患の世界的負担の40.5%を占めており、BDは7.0%を占めている(1)。MDDは、少なくとも2週間持続し、感情的、認知的、神経栄養学的機能のさまざまな領域にわたる障害を伴う、明確なエピソードによって特徴づけられる(2)。MDDの生涯有病率は10.8％と推定されている(3)。BDは、明確な認知、身体、行動症状とともに、活動性やエネルギーの変動を伴う、気分の高揚と抑うつの再発エピソードを特徴とする(4)。BDの生涯リスクは約1%である(5)。気分障害の現在の治療法には、抗うつ薬などの薬理学的介入と、心理療法などの非薬理学的介入がある(6)。しかし、それぞれのアプローチにはいくつかの限界があり、例えば薬物療法はしばしば効果がなく、再発のリスクが高い(7)。したがって、治療成績を高めるための新たな治療戦略の開発が急務となっている。

腸内細菌叢（GM）は、細菌、ウイルス、古細菌、原生動物、真菌を含むダイナミックで複雑な微生物生態系である(8)。宿主とコミュニケーションをとり、ヒトの健康維持に重要な役割を果たしている(9)。微生物-腸-脳軸（MGBA）は、主に免疫系、迷走神経、内分泌系を介した、腸と脳の双方向コミュニケーション経路を表している(8, 10)。腸内細菌叢は、神経伝達物質やその前駆体を調節したり、短鎖脂肪酸（SCFA）や脳由来神経栄養因子（BDNF）をはじめとする神経ペプチドや消化管ホルモンの放出に関与する主要なタンパク質や代謝産物を分泌したりアップレギュレートしたりすることで、脳機能に影響を及ぼす(11)。

過去10年間で、MGBAは注目されるようになり、MDDやBDを含む様々な疾患への関与が指摘されている(12)。逆に、サイコバイオティクス、プレバイオティクス、糞便微生物叢移植（FMT）は、GMを調節し、MGBAの機能を高めることによって、気分障害の治療に役立つ可能性を示している(16)。MDD患者では、GMの調節異常が胆汁酸代謝を乱し、全身性の炎症を通じて抑うつ症状を引き起こす可能性がある(17)。このように、MGBAの機能障害は気分障害の病因において重要な役割を果たしている可能性がある。最近、気分障害の治療戦略として、GM調節への関心が高まっている。しかし、これらの治療法はまだ発展段階にあり、薬理学的介入が主要な治療アプローチであることに変わりはない。さらに、MDDとBDの病因学的重複や症状の類似性が鑑別診断を複雑にしており、そのため治療が遅れ、患者の予後に悪影響を及ぼしている(18, 19)。新たな知見が得られているにもかかわらず、MDDとBDに共通する、また異なる微生物学的特徴についてはほとんど知られていない。したがって、本総説では、MDDとBD患者における特異的なGMの変化について述べ、診断と治療のための潜在的なバイオマーカーに関する洞察を提供することを目的とする。さらに、さまざまな治療法とGMの相互作用について検討し、根本的なメカニズムを解明する。

2 MDDとBDにおけるGMの多様性
アルファ多様性とベータ多様性は、微生物群集の構造と構成に関する包括的な洞察を提供するために、シーケンスベースの微生物叢研究で広く利用されている(20)。アルファ多様性は、1つのサンプルのGM内の多様性を測定し、固有の分類群の豊かさ（存在量）と均等性（分布）の両方を評価するために一般的に使用される。アルファ多様性が低いと、宿主生物に対する潜在的な健康リスクと関連することが多い(20, 21)。β多様性は、異なるグループのGM間の類似性または非類似性のペアワイズ測定から算出され、患者と健常対照（HC）の間など、サンプル間の組成の違いを評価するために使用される（20, 21）。そこで、アルファ多様性とベータ多様性の両方の指標を用いて、MDD患者とBD患者の腸内微生物の多様性を比較した。

MDD患者におけるαおよびβ多様性に関する知見はまちまちである。全体として、いくつかの研究では、MDD患者とHCの間でα多様性に有意差はないと報告されている（2, 21-27）。しかし、MDD患者ではアルファ多様性が減少したと報告している研究もある(28-30)。さらに、シャノン指数を用いて、JiangらとYeらはMDD患者におけるアルファ多様性の増加を観察した(31, 32)。アルファ多様性とは異なり、MDD患者のベータ多様性はHCのそれと大きく異なることがほとんどの研究で示されている(2, 21, 24, 28, 33)。しかし、α多様性と同様に、MDD患者のβ多様性に関して相反する結果を報告している研究もある。160人の青年を対象とした研究では、MDD患者間でβ多様性に有意差は観察されず、年齢がMDDにおけるβ多様性に影響を及ぼす可能性が示唆された(34)。

BD患者では、α多様性が健常人に比べて減少しており、その程度は罹病期間と正の相関がある(35)。この減少は、BDに伴う炎症プロセスが神経生物学的および機能的劣化を進行させること、あるいは向精神薬の慢性的な使用と潜在的な栄養不良に起因すると考えられる(36, 37)。MDDとは対照的に、BD患者ではHCと比較してβ多様性に有意差は観察されなかった(38)。

まとめると、MDD患者ではHCと比較してβ多様性が増加し、BD患者ではα多様性が減少した。MDDとBDの比較研究では、両群をHCと比較した研究と一致する結果が得られた(38, 39)。これらの所見は、抑うつ症状のエピソード中にMDDとBDを区別する可能性を示唆している。しかし、研究間で結果に一貫性がないことから、この結論は予備的な診断指標にとどまる。より正確で精密な診断のためには、より信頼性の高いバイオマーカーが必要である。

3 MDDとBDにおけるGMの存在量
3.1 MDDにおけるGMの存在量の変化
ほとんどの研究で、MDD患者のGMは、門、綱、目、科、属のレベルで健常者のGMと異なることが示されており、特に門、科、属のレベルでの違いが強調されている（表1）。

表1
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表1. MDD患者におけるGM存在量の変化。

対象となった14の研究において、MDD患者における門レベルでの変化は、主に放線菌、バクテロイデーテス、およびファーミキューテスに関わっていることがわかった。いくつかの研究では正反対の結果が報告されているが、全体的な傾向としては、放線菌とバクテロイデーテス属が増加し、ファーミキューテス属が減少していることが示された（25、31、41）。これらの変動は、MDD患者の年齢に影響されている可能性がある。年齢をマッチさせたHCと比較すると、若年患者はバクテロイデーテス属菌の増加とファーミキューテス属菌の減少を示したが、中年患者は逆のパターンを示した。注目すべきは、アクチノバクテリアの濃度が年齢とは無関係に一貫して上昇していたことである(47)。

家族レベルでは、MDD患者はLachnospiraceaeとRuminococcaceaeが減少し、Bifidobacteriaceaeが増加した(24, 27, 31, 39, 41)。本研究の患者のほとんどがMDDの初期段階であったことから、ビフィズス菌の増加は、腸管バリア機能、抗炎症作用、免疫調節作用を高め、ガンマ-アミノ酪酸（GABA）産生を促進するGMの防御反応戦略である可能性が仮説として考えられている（41, 48）。

すなわち、Firmicutes-Ruminococcaceae-RuminococcusおよびFirmicutes-Lachnospiraceae-Blautiaは一貫して減少し、Actinobacteria-Bifidobacteriaceae-Bifidobacteriumは一貫して増加した（25, 28, 43）。特に、アクチノバクテリア属-ビフィズス菌科-ビフィドバクテリウム属は、他の属ではまれな、研究間で非常に一致したレベルの上昇を示した。さらに、MDDの重症度が異なるサブグループのGMを調べた研究では、中等度MDD患者と重度MDD患者で異なるGM表現型が明らかになった。アクチノバクテリア門が共変量マーカーとして浮上し、コリンセラ属、エガテラ属、アリスティペ属、フェカリバ属、フラモニフラクター属がMDDの診断指標となりうることが示唆された(15)。しかし、ビフィズス菌数は植物性タンパク質の摂取量が多いほど増加する可能性があることに注意することが重要である(49)。バクテロイデーテス門の増加は、主にバクテロイデーテス属-バクテロイデス属-バクテロイデス属の増加とバクテロイデーテス属-プレボテラ属-プレボテラ属の減少の複合効果によるものである（25, 31, 46）。バクテロイデスの増加はサイトカイン産生と関連しており、MDD患者における炎症性細菌のアップレギュレーションと抗炎症性細菌のダウンレギュレーションという知見と一致していることから、うつ病の炎症仮説を支持するものとなっている（44, 50）。プレボテラ菌の減少は、若年患者における自閉症の発症と関連している(46)。グラム陰性菌であるKlebsiellaは、リポ多糖（LPS）への移行や免疫反応を通して、MDDの病態生理に重要な役割を果たしている可能性がある(51)。Linらによる研究では、糞便細菌叢におけるプレボテラとクレブシエラの相対的な割合の変化は、MDD患者の検査診断と予後評価のための貴重な指標となることが期待された(46)。別の研究では、MDD患者では、ビロフィラとアリスティペスの濃度がHCに比べて高いことが示された。ビロフィラとアリスティペスの膜に存在するLPSは、toll様受容体4の活性化を通じてうつ症状を誘発する可能性がある。さらに、アリスティペスはインドールの産生に影響を与える可能性があり、このインドールはトリプトファン代謝に影響を与え、5-ヒドロキシトリプタミン作動系の恒常性を乱す(52)。インドール誘導体は神経抑制分子として知られており、インドールはその誘導体とともに、アリール炭化水素受容体に結合することで「MGBA」を介した代謝、免疫、神経伝達過程に関与し、MDDの発症に寄与する(53)。しかし、この研究に含まれる文献は限られているため、アリスティペスの特異的変化について決定的な結論を出すことはまだできない。研究によると、ブラウティアの存在量の増加は、血清C反応性蛋白濃度の上昇を伴う。したがって、ブラウティアは炎症を促進することによってMDDを引き起こす可能性がある(54)。

3.2 BDにおけるGMの存在量の変化
研究によると、BD患者では、放線菌門とその関連ファミリーの相対的な存在量が増加している。ActinobacteriaとCoriolobacteriaceaeはともに脂質代謝に関与しており、コレステロール値と相関していることから、BD患者の肥満の一因となっている可能性がある(36)。BMIが高いBD患者の微生物叢は、BMIが低いグループに比べ、乳酸菌の保有量が有意に多いという研究結果がある。さらに、メタボリックシンドロームのBD患者では、乳酸桿菌科と乳酸桿菌属がより豊富であり、乳酸桿菌がこれらの患者の肥満にも関与している可能性が示唆された(8)。さらに、BMIはBD患者のRoseburiaの多さと正の相関がある(14)。Ruminococcaceaeは、糖新生、解糖、ペントースリン酸経路などのエネルギー代謝経路に関連することが報告されている。そのため、BD患者におけるルミノコッカス科植物の減少が、糖代謝異常と関連している可能性がある(14)。

未治療のBD患者では、Roseburia、Faecalibacterium、Coprococcusなどの様々な酪酸産生菌のレベルが、HCに比べて低下していることが判明している。これらの細菌は、中枢神経系機能に影響を及ぼす可能性のある酪酸などのSCFAを産生する。特に、酪酸は海馬の機能に影響を与え、動物モデルにおいて抗うつ様作用に関連するタンパク質であるBDNFの発現を促進することが示されている。したがって、酪酸産生菌の欠乏がBDの発症に関係している可能性がある(14)。

フェカリス菌は、抗炎症作用で知られる腸内に広く存在するグラム陽性微生物である(55)。BD患者では、フェカリバクテリウムの減少は、疾患の重症度、精神病症状、睡眠の質の変化と関連しているようである。さらに、Faecalibacteriumは、自己申告による症状および疾患の重症度と相関を示した(56)。したがって、Faecalibacterium値に基づいて、BD患者とHC患者を鑑別できる可能性がある(47)。また、エンテロバクター属菌は血清インターロイキン-6（IL-6）値と正の相関があることが判明しており、BDは免疫機能障害と強く関連している。したがって、エンテロバクター属菌は、免疫機能障害に関連する機序によってBDの病因に寄与している可能性がある(57)（表2）。

表2
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表2. BD患者におけるGM量の変化。

3.3 MDDとBDにおけるGM量の同一変化
MDDとBDの両者において、腸内細菌科細菌の量が増加しており(60)、GMの炎症状態が腸内細菌科細菌の増殖を促進している(61)。乳酸桿菌科や乳酸桿菌属のメンバーがMDDやBDで濃縮されるという報告もある。著者らの探索的解析では、Lactobacillaceaeの濃度は投薬群でのみ有意に増加しており、向精神薬の使用が患者におけるこの科とその属の濃度の上昇に寄与している可能性が示唆された(38)。

属レベルでは、MDDとBDの両者とも、抗酸化作用と抗炎症作用で知られるフラボノイドであるケルセチンの分解に関与する細菌属であるフラボニフラクターのレベルが比較的上昇しており、うつ病緩和効果があることが示されている(8, 62)。しかし、フラボニフラクターは宿主の酸化ストレスや炎症を誘発する可能性もあり（59）、レベルの上昇がうつ病に関連する炎症の一因となる可能性が示唆された。さらに、クロストリジウム（Clostridium）濃度はどちらの状態でも上昇していた。成人のうつ病患者や特定の抗うつ薬を服用している患者は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を発症するリスクが高い(63)。

抗炎症性酪酸産生菌の枯渇と炎症性細菌の濃縮、SCFA産生菌属の低レベル化、乳酸産生菌の高レベル化、グルタミン酸およびGABA代謝に関連する細菌の高レベル化が両疾患で認められた（21, 60）。SCFAはNF-κB経路を阻害することで抗炎症作用を発揮し、SCFA産生菌の減少は炎症反応を介してMDDやBDを引き起こす可能性がある(54)。SCFAは、診断精度の向上、治療の指針、治療効果のモニタリングに役立つバイオマーカーと考えられる。しかし、その可能性を判断するためにはさらなる研究が必要である。

3.4 MDDとBDの間のGM存在量の差異
興味深いことに、MDDとBDの間で差異が見られる分類群もある。Bacteroidaceae、Veillonellaceae、RoseburiaはMDDの方がBDより多く、Enterobacteriaceae、Pseudomonadaceae、MegasphaeraはBDの方がMDDより多い(21, 39)。MDD、現在の大うつ病エピソードを伴う双極性障害（BPD）、およびHCの間のGMの違いを調べた研究では、Escherichia属とKlebsiella属はBPD群とHC群の間でのみ存在量の変化を示した。種レベルでは、BPD患者と比較して、MDD患者はPrevotella denticola F0289、Prevotella intermedia 17、Prevotella ruminicola、Prevotella intermediaを含むPrevotellaceaeの存在量が高かった。さらに、Fusobacteriaceae、Escherichia blattae DSM 4481、Klebsiella oxytocaは有意に増加したが、Bifidobacterium longum subsp. infantis ATCC 15697 = JCM 1222はMDD群と比較してBPD群で有意に減少した(64)。MDDは通常、アリスティペスとパラバクテロイデスが多く、プレボテラが少ないという特徴があり、BDは通常、ビフィドバクテリウムとオシリバクターが多いという特徴がある(21)。

4 治療後のGMの変化
4.1 薬物療法とGM
薬理学的介入は依然としてうつ病治療の要である。抗うつ薬は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、三環系および四環系抗うつ薬、非定型抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）拮抗薬、GABA-A受容体陽性モジュレーターなどの神経活性ステロイドに大別される。これらのうち、第2世代抗うつ薬、特にSNRIが最も頻繁に処方されている(65、66)。これらの抗うつ薬は、それぞれの作用機序によってうつ病を緩和するだけでなく、GMにも大きな影響を与える(50, 67, 68)。抗うつ薬は腸内細菌量を減少させ、β多様性を増加させ、特にRuminococcus属、Adlercreutzia属、未分類のAlphaproteobacteria属の存在量が有意に減少した(69)。エスシタロプラムで治療したMDD患者では、腸内細菌叢のα多様性は健常対照と同程度まで減少した。さらに、Christensenellaceae_R-7_group、[Eubacterium]_ruminantium_group、Fusobacteriumの存在量は有意に増加し、乳酸桿菌の存在量、およびファーミキューテス/バクテロイデーテス比は、治療前レベルおよび健常対照と比較して有意に減少した。興味深いことに、治療前のファーミキューテス属のレベルの高さは治療反応と正の相関があった(70, 71)。SNRIであるデュロキセチンは、主に大脳皮質における遺伝子発現の調節を介して抗うつ効果を発揮する。具体的には、ミトコンドリアの酸化的リン酸化遺伝子のアップレギュレーションを阻害し、神経可塑性に関連する遺伝子をダウンレギュレーションする。この作用は、ルミノコッカスの存在量のダウンレギュレーションと密接に関連している(69)。さらに、Blautia、Bifidobacterium、Coprococcusの相対量は、SSRIの抗うつ効果と正の相関がある(72)。

BDに対する現在の薬理学的治療には、リチウム、非定型抗精神病薬（AAP）、抗てんかん薬がある。BDの第一選択薬とされるリチウムは、GM種の豊富さと多様性を増加させ、Clostridium spp.、Clostridium perfringens、Enterobacter spp.、Christenellaceae spp.の相対的存在量が有意に増加することが示されている。 アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピンなどの非定型抗精神病薬は、急性躁病やうつ病エピソードの管理だけでなく、BDの維持療法にも広く使用されている。ラットにアリピプラゾールを投与した研究では、投与後に腸内でClostridium spp.、Clostridium tumefaciens、Enterobacter spp.、Eubacterium faecalisの相対存在量の増加が観察された(8)。さらに、別の研究では、オランザピンがMycobacterium avium/Hypobacterium chauvinum比を低下させ、肥満の危険因子である食欲亢進、内臓脂肪蓄積、末梢炎症に関与することが示された(8)。同様に、クエチアピン治療後のBD患者における腸内生物多様性の減少、特に正常な代謝に関連するアッカーマンニアとスツレラの相対存在量の減少は、APP誘発性の肥満と代謝合併症に関連している(8, 55, 73)。バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬は、BDの気分を安定させるためによく使用される。ある試験では、バルプロ酸は、ラットの盲腸におけるClostridium spp.、Clostridium perfringens、Enterobacter spp.、Christenellaceae spp.の増加量と関連していた(74)。さらに、ある試験管内研究では、ラモトリギンが枯草菌や黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌の増殖を有意に抑制することがわかった(55)。しかし、抗てんかん薬によって誘発される微生物学的変化とBDの治療効果との関係については、まだ解明されていない。

NMDA受容体拮抗薬であるケタミンは、BDおよび抗うつ薬未投与のMDD患者において、強力な有効性を示した(75)。ケタミンは、アクチノバクテリウム属、コリオバクテリウム属、ピリオバクテリウム属、ラクトバチルス属、ツリシバクター属、サルシナ属を増加させる一方、フソバクテリウム属、クロストリジウム属、ルミナロコッカス属、クロストリジウム属、酪酸モナス属を減少させることにより、GMの生物学的組成異常を調節することが示されている。 GMにおけるこれらの変化は、抑うつ症状の改善と関連している(75-78)。

これらの研究を総合すると、薬理学的治療がGMの存在量と組成を有意に変化させることが示唆される。さらに、腸内微生物の組成と存在量は薬理学的治療の有効性に影響し、代謝性合併症などの特定の副作用と密接な関係があるようである(79)。

4.2 非薬物療法とGM
薬物療法はMDDやBDの治療に有効であるが、離脱症状や消化器系の副作用、さらには生命を脅かす副作用を伴うことが多い(80)。さらに、MDD患者の1/3から1/2は複数の抗うつ薬に反応しない(81)。対照的に、電気けいれん療法、心理社会的介入、認知行動療法、食物繊維やプロバイオティクス療法など、副作用が有意に少ない非薬理学的介入が注目され、研究が進んでいる。

4.2.1 プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス介入
プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、ポストバイオティクスは、GMに対して強力な調節効果を発揮する(82)。研究では、MDDまたはBD患者にLcS（Lacticaseibacillus paracasei strain Shirota）を含むプロバイオティクス粉末を投与すると、抑うつ症状が改善することが実証されている。この改善は、GM中のアクチノバクテリオファージとビフィドバクテリウムの増加量と正の相関がある(83)。乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクスの補充は、BD患者においてセロトニンレベルを上昇させ、抑うつスコアと反芻スコアを低下させるだけでなく、躁病エピソードを有するBD患者において再入院率、入院期間、躁病スコアを低下させることが示されている(84)。さらに、乳酸菌やビフィズス菌はかなりの量の乳酸や酢酸を産生し、その後にClostridium butyricumやE.faecalis przewalskiiなどの酪酸産生菌によって酪酸に代謝される。このプロセスは、脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルを高め、神経新生を促進し、最終的にMDDの抑うつ症状を緩和する(83)。さらに、乳酸菌は糖由来の炭素源をトリプトファンに変換し、インドールとその誘導体を産生することができ、海馬の神経新生を促進し、うつ症状を軽減する(85)。プロバイオティクスの摂取は、インターロイキン-1β、腫瘍壊死因子α、IL-6、インターフェロン-γなどの全身性炎症性サイトカインを抑制することも示されている(86)。MDD患者を対象としたラクトバチルス・プランタラムPS128による8週間の介入では、抑うつ症状の改善は、IL-6と密接に関連し、炎症を抑制する細菌であるアッカーマンシアの相対量の増加を伴っていることがわかった(87, 88)。アッカーマンシアは、GM組成と代謝産物を調節することにより、うつ病の病理学的変化に関連する分子（コルチコステロン、ドーパミン、BDNF）や抗うつマーカー（β-アラニル-3-メチル-L-ヒスチジン、エダラボン）をアップレギュレートし、うつ病をさらに緩和する可能性がある（89）。さらに、ラクトバチルス・テストステロニLa 1またはLcSは、胃迷走神経求心性神経を活性化し、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の抑制とそれに続く腎交感神経活動の抑制をもたらす。一方、ラクトバチルス・ショートレフトSBC 8803は、小腸の5-ヒドロキシトリプタミン分泌を促進し、迷走神経求心性の腸枝を活性化する。これらの知見を総合すると、プロバイオティクス菌株は腸内細菌叢の組成と代謝産物を調節し、神経新生を促進し、炎症反応を抑制し、神経内分泌系を調節して、ストレスによって誘発されるHPA軸の活性化をダウンレギュレートし、それによって抑うつ症状をコントロールしていることが示唆される(83)（図1）。

図1
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図1. 乳酸菌がMDDとBDを治療するメカニズム。Trp、トリプトファン；HPA、視床下部-下垂体-副腎；C3H5O3-/C2H3O2-、乳酸/酢酸；C4H8O2-、酪酸；BDNF、脳由来神経栄養因子；IL-6、インターロイキン-6。

抗うつ薬治療非応答者の循環微生物群におけるトリプトファン代謝経路の活性上昇は、セロトニン合成の唯一の前駆体であるトリプトファンの利用可能性の低下と関連している。この減少は結果的にセロトニン産生を損なうことになる(71)。ある前向きオープン試験では、クロストリジウム・ブチリカム・ミヤイリ588と抗うつ薬の併用が、抗うつ薬抵抗性のMDD患者の抑うつ症状の改善に有効であることが示唆された（90）。トリプトファン濃度を増加させ、神経新生を促進する乳酸菌の役割に基づき、乳酸菌と抗うつ薬の併用は、クロストリジウム・ブチリカムとの併用よりも抗うつ薬抵抗性MDD患者の抑うつ症状をより顕著に改善する可能性があるという仮説を立てた。別の臨床試験では、薬剤抵抗性MDD患者においてSSRI介入の補助として使用されたプロバイオティクス/マグネシウムスピルリナ配合剤（乳酸桿菌、ビフィズス菌、ストレプトコッカス・サーモフィルスから成る）は、抑うつ症状とQOLの有意な改善をもたらしたが、プロバイオティクス補助剤を中止した後、患者の抑うつ症状は再発した(91)。これらの所見は、複数の経路を介して抑うつ症状を改善することに加え、プロバイオティクスが抗うつ薬耐性を改善し、うつ病の再発を抑制する強力な補助薬として機能する可能性を示唆している。

4.2.2 FMT
FMTは、健康なドナーの糞便を遺伝子組換え障害患者に移植し、レシピエントの遺伝子組換え組成を直接回復させることによって達成される、副作用の少ない一般的に安全な治療法と考えられている（92、93）。FMTは、再発性のクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療に有効であることが実証されており、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、肝性脳症など、腸内細菌叢の調節不全に関連するいくつかの疾患においても治療の可能性が示されている(94)。気分、行動、認知の調節におけるMGBAの重要な役割と、うつ病の病態におけるGM障害の関与を考えると、FMTはうつ病の治療法として有望である(95)。さらに、MDDやBD患者におけるFMTはうつ病様症状を誘発する。MDD患者やうつ病様行動を有するげっ歯類からのFMTは、全身性の炎症を通じてレシピエントであるげっ歯類に同様の行動を誘発することが示されている。注目すべきは、迷走神経を切断すると、SSRIの抗うつ作用と同様に、この作用が阻害されることである(96)。別の研究では、NACHT、LRR、PYD構造ドメインタンパク質3炎症性小胞の活性化により、トリコデルマ属、ルミナロコッカス属、プレボテラ属が減少し、一方、マイコバクテリウム・アニソプリアエの濃縮が促進され、うつ病様症状が生じることが示された(97)。これらの結果は、MGBAが双方向性の効果を発揮し、うつ病の発症と進行に関与している可能性を示唆している。臨床試験では、過敏性腸症候群のうつ病患者にFMTカプセルを経口投与したところ、うつ症状の有意な改善とともに、細菌のα多様性と細菌群集の存在量、主にBacteroides immitisとBacteroides thicketiが有意に増加した(95)。さらに、脊髄損傷うつ病ラットは、FMT後、健常ラットに比べて抑うつ行動と不安様行動が有意に減少した(97)。これらの結果は、うつ病治療におけるFMTの積極的な役割の可能性を示している。しかし、MDDやBD患者におけるFMTの効果に関する研究は、依然として著しく不足している。

5 結論と展望
MDDとBDは世界的な疾病負担の大きな要因であり、しばしば患者の社会的機能や生活の質に大きな影響を及ぼす重度の認知障害をもたらす(97)。腸内微生物は、迷走神経を介して直接、あるいは腸内ホルモンや内分泌ペプチドと同様に、腸や微生物由来の代謝産物を介して間接的に、神経、免疫、代謝経路を介して脳機能に影響を及ぼす可能性があり、その組成の乱れは抑うつ行動の発症と強く関連している(98)。この総説では、MDDやBD患者における腸内微生物の組成の変化を調べ、プロバイオティクスやFMTの治療標的となりうる特定の微生物シグネチャーを同定することを目的としている(33, 99)。さらに、薬物療法、プロバイオティクス介入、FMTが腸内細菌叢の組成を回復させ、抑うつ症状を改善させるプラスの効果と、その可能性のあるメカニズムが解明されている。

MDD患者ではβ多様性の変化がみられ、BD患者ではα多様性の減少がみられた。潜在的なバイオマーカーとしての腸内細菌叢の特異的な変化については、さらなる研究が必要である。さらに、腸内細菌叢由来の代謝産物の役割は、発症機序や潜在的な治療戦略に関する新たな知見を提供し、今後の研究の有望な道筋を示すものである。

抗うつ薬不応答者では、ファーミキューテス属の菌数が減少し、トリプトファン代謝レベルが上昇していることが示されている(71)。一方、酪酸産生菌は抗うつ薬不応答者の治療においてプラスの効果を示しており、おそらく神経新生を促進する役割によるものであろう(33)。神経新生を促進し、トリプトファン濃度を増加させるという乳酸菌の多面的な作用は、抗うつ薬に反応しない人に対するより効果的な補助的治療法である可能性を示唆している。しかし、この仮説を検証するにはさらなる調査が必要である。微生物叢の異常組成を改善し、微生物叢ネットワークを調節してトリプトファン代謝をダウンレギュレートすることは、抗うつ薬耐性を根本的に改善する可能性のある方向性である。ビフィドバクテリウム属とラクトバチルス属を主成分とする従来のプロバイオティクス治療は、一般に安全であると考えられているが、微生物叢異常の完全な是正におけるその有効性は依然として最適とはいえない(99)。FMTは、乱れた微生物組成を回復するためのより直接的なアプローチを提供し、移植後のレシピエントとドナーの微生物叢の類似性は治療成績と正の相関がある。しかし、MDDやBD患者におけるFMTを支持するエビデンスはまだ限られている(95)。ヒトの微生物叢のネットワークは非常に複雑であり、包括的な研究が不足している現状を考えると、治療戦略としての微生物叢の制御に関する理解を深めるためには、さらなる研究が早急に必要である。

著者貢献
JZ：執筆-校閲・編集、執筆-原案。JL：執筆-校閲・編集、執筆-原案。JF：執筆-校閲・編集。XL：執筆-校閲・編集。QH：執筆-校閲・編集。

資金提供
本論文の研究、執筆、および/または発表のために資金援助を受けたことを著者は表明する。本研究は、National Undergraduate Training Programs for Innovation and Entrepreneurship (No. 202310632005)およびXuyong County People's Hospital and Southwest Medical University Joint Foundation (No. 2023XYXNYD13)の支援を受けた。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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キーワード：大うつ病性障害（MDD）、双極性障害（BD）、腸内細菌叢（GM）、治療オプション、微生物-腸-脳軸（MGBA）

引用文献：Psychol Med： Zhao J, Liu J, Feng J, Liu X and Hu Q (2024) The gut microbiota-brain connection: insights into major depressive disorder and bipolar disorder. Front. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1421490

Received： 2024年4月23日；受理された： 2024年10月14日;
掲載：2024年11月05日.

編集者

Benno Haarman, University Medical Center Groningen, Netherlands
Reviewed by：

マルガリータ・リベラ（スペイン、グラナダ大学）
Copyright © 2024 Zhao, Liu, Feng, Liu and Hu. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、本誌に掲載された原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣行に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*通信： Xing Liu, leoshinlz@163.com; Qinxue Hu, huqinxue140@swmu.edu.cn

†Theseauthors have contributed equally to this work

Disclaimer: 本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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