エクセナチドは腸内細菌叢の調節により糖尿病マウスの性腺機能低下症を改善し、炎症を抑制する

国際免疫薬理学会議（Immunopharmacology
第120巻 2023年7月号 110339号
エクセナチドは腸内細菌叢の調節により糖尿病マウスの性腺機能低下症を改善し、炎症を抑制する

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1567576923006628?via%3Dihub

著者リンク open overlay panelYuping Chen a 1, Anmei Shu a 1, Ming Jiang c, Jinjin Jiang d, Qiu Du f, Tianbao Chen e, Chris Shaw e, Wengang Chai c, TianQi Chao c, Xiangzhe Li c, Qin Wu b, Cuixiang Gao a
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引用
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110339Get 権利と内容
要旨
糖尿病の発症率の上昇と若年化に伴い、男性生殖器への影響が徐々に注目されている。Exenatideは、糖尿病治療に有効なグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストである。しかし、糖尿病による生殖器系合併症におけるその役割はほとんど報告されていない。本研究では、エキセナチドが腸内細菌叢（GM）を介した炎症を制御することにより、糖尿病性腺機能低下症を改善するメカニズムを調べることを目的とした。C57BL/6Jマウスを正常コントロール（NC）、糖尿病モデルコントロール（DM）、エキセナチド治療（Exe）群に均等に分けた。精巣、膵臓、大腸、および糞便のサンプルを採取し、微生物叢、形態的損傷、および炎症を評価した。Exenatideは、糖尿病マウスの空腹時血糖値（FBG）を有意に低下させ、テストステロン値を上昇させ、膵島、結腸、精巣の病理形態学的損傷を改善し、結腸と精巣の炎症性因子、腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびインターロイキン（IL）-6の発現を低減した。さらに、エキセナチドは、StreptococcaceaeやErysipelotrichaceaeなどの病原性細菌の数を著しく減少させ、有益な細菌Akkermansiaの数を増加させました。乳酸菌などのプロバイオティクスは、TNF-α、核内因子κB（NF-κB）、IL-6、FBGと負の相関があった。エシェリヒア・シゲラ・ストレプトコッカスなどの条件付き病原性細菌は、TNF-α、NF-κB、IL-6、FBGと正の相関が見られた。糞便細菌移植実験では、Exe群マウスから擬似無菌糖尿病マウスにかけて、病原性細菌であるペプトストレプトコッカスの存在量が有意に減少し、精巣の病的障害も緩和されることがわかった。これらのデータから、エキセナチドはGMを制御することにより、糖尿病によって引き起こされる雄の生殖器障害に対して保護効果を発揮することが示唆された。

グラフの要旨
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エクセナチドの性腺機能低下症改善効果とそのメカニズム 代表的なGLP-1アゴニストであるExenatideは、Streptococcaceae、Enterococcaceaeなどの条件付き病原性細菌の存在量を減らし、Akkermansiaの存在量を増やして大腸および精巣の炎症を緩和する。
はじめに
糖尿病は、様々な原因を持つ代謝性疾患である。国際糖尿病連合の最新統計によると、糖尿病患者数は2017年に4億2500万人で、2045年には世界で6億2900万人に達すると予想されています[1]。男性性腺機能低下症は、年齢が上がるにつれてテストステロン値が徐々に低下し、血清テストステロン値が健康な成人男性のそれよりも低くなり、一連の対応する臨床症状やアンドロゲン不足の兆候が現れる症候群を指します［2］, ［3］. 関連する研究により、糖尿病患者における性腺機能低下症の有病率は、糖尿病でない患者よりも有意に高く、糖尿病の男性ではテストステロンのレベルが有意に低下していることが実証されています [4], [5]．性腺機能低下症の糖尿病患者の多くは、テストステロン値の低下、勃起不全、その他の合併症を伴っています。一方、テストステロン値の低下は、心血管疾患の発症率と死亡率を有意に増加させます [6], [7]。したがって、糖尿病による性腺機能低下症に関する研究を強化することが重要です。
腸内細菌叢（Gut Microbiota：GM）が認知され、探求されるにつれ、糖尿病およびその合併症の発症にGMが重要であることを確認する研究が増えています [8], [9]. 最近では、生殖機能も腸内微生物生態と密接な関係があることが複数の研究で報告されており、高脂肪食によるGMの異常は腸壁の透過性を高め、内毒素血症を引き起こし、精巣ミトコンドリア機能や精巣上体炎症に関連する遺伝子の発現を著しく低下させるとされています [10], [11]. 別の研究では、GMがポリアミン代謝を調節することにより、トレチノイン誘発精巣障害を改善することが報告されています[12]。
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニストのエキセナチドは、新しい血糖降下薬の一つです [13]。低血糖を起こすことなく血糖値を下げることができるため、糖尿病の治療において重要な薬剤となっている[14]。2007年には、エキセナチドが2型糖尿病患者の血漿中の炎症マーカーであるC反応性タンパク質を減少させることが確認されました [15] 。また、代謝性疾患や炎症性疾患の患者さんにおいて、GLP-1受容体のアゴニストがIL-1β、TNF-α、IL-6などの炎症性因子を減少させることが、相次いで報告されています [16], [17], [18]. 近年、GLP-1受容体作動薬は、GM、抗炎症、抗酸化ストレス機構を改善することにより、多嚢胞性卵巣症候群や勃起不全などの生殖障害を治療することが報告されている[19], [20]．したがって、本研究は、エキセナチドの糖尿病誘発性性性腺機能低下症に対する効果とそのメカニズムを調べ、GLP-1受容体作動薬の臨床治療に対する理論的根拠を提供することを目的としました。さらに、GLP-1アナログの応用を広げた。
セクションスニペット
試薬および抗体
Exenatideは、Shanghai Med Chem Express Co. (Ltd.（中国・上海、バッチ番号HY-13443）より購入した。血糖値測定ストリップは、Bayer HealthCare Ltd.から入手した。(Leverkusen、Germany、Batch No.201807)から入手した。核因子κ-B（NF-κB、バッチ番号10745-1-AP）に対する抗体は、Proteintech Group（中国、武漢市）から購入した。腫瘍壊死因子α（TNF-α、バッチ番号sc-52B83）およびインターロイキン-6（IL-6、バッチ番号sc-57315）に対する抗体は、Santa Cruz Biotechnology社から入手した。
糖尿病マウスのFBG、体重、精巣器官係数、およびテストステロン値に対するエキセナチドの影響
図1Aに示すように、糖尿病モデル確立後、マウスを糖尿病群（DM）とエキセナチド群（Exe）にランダムに分け、さらに正常対照群（NC）を設定した。エキセナチドを6週間腹腔内注射した。0週目、3週目、6週目にFBGと体重を測定し、実験終了時に両側精巣重量と精巣組織中のテストステロン値を測定し、また精巣／体重比を算出した。0週目のFBG値、
考察
糖尿病は高血糖を特徴とする慢性代謝疾患であり、疫学的統計によると、糖尿病患者における長期的な高血糖による性・生殖機能障害の発生確率は、糖尿病のない人に比べてかなり高いという報告がある[21], [22], [23]. 糖尿病の女性における月経障害および多嚢胞性卵巣症候群の有病率は著しく増加している [24], [25]一方、卵巣の構造における異常は増加している。
資金提供について
著者らは全員、競合する利害関係がないことを宣言した。本研究は、中国国家自然科学基金（第81903879号）、ハイエンド外国人専門家プロジェクト（G2022014132L）、江蘇大学・塩城基礎研究プログラム（YK2023082）の「青蘭プロジェクト」による財政的支援を受けました。
CRediT著者の貢献声明
Yuping Chen: 構想、執筆-レビューと編集。Anmei Shu：プロジェクト管理、方法論。Ming Jiang：プロジェクト管理、方法論。姜晋晋：データキュレーション。杜秋： ソフトウェア。Tianbao Chen：ソフトウェア。クリス・ショー（Chris Shaw）：ソフトウェア： 概念化。蔡文剛（チャイ・ウェンガン プロジェクト管理、方法論。TianQi Chao： データキュレーション。李祥哲：データキュレーション。呉秦（ウー・チン）： 概念化。高 翠祥（ガオ キュイシャン）： 執筆 - 査読と編集。
競合する利害関係の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的な関係がないことを宣言するものである。
謝辞
査読に参加されたすべての査読者、および本原稿作成時に言語的な支援をいただいたMJエディター(www.mjeditor.com)に感謝したい。
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