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糖尿病食誘発肥満マウスにおいて、非栄養性甘味飲料がメトホルミンの治療効果を阻害する。

哉百名


糖尿病食誘発肥満マウスにおいて、非栄養性甘味飲料がメトホルミンの治療効果を阻害する。

https://www.mdpi.com/2072-6643/15/11/2472

著者
アラシュディープ・シン
1,2,3,
Katelyn Rourk
1,4,
アンジェリーナ・ベルニエ
5および
ギョーム・ドゥ・ラルティーグ
1,2,3,*
1
フロリダ大学薬学部薬力学教室、ゲインズビル、フロリダ州32610、米国
2
モネル化学感覚センター、フィラデルフィア、ペンシルベニア州19104、USA
3
ペンシルバニア大学ペレルマン医学部神経科学科（米国ペンシルバニア州フィラデルフィア、19019年
4
メイヨークリニック アリックス医学部、医学・科学大学、ロチェスター、MN 55905、USA
5
フロリダ大学医学部小児科（フロリダ州ゲインズビル、32610、米国
*
通信の宛先となる著者。
栄養素 2023, 15(11), 2472; https://doi.org/10.3390/nu15112472
受理された： 2023 年 5 月 8 日 / 改訂：2023 年 5 月 22 日 / 受理：2023 年 5 月 23 日 / 発行：2023 年 5 月 25 日
(この記事は、特集「糖質摂取と2型糖尿病リスクの関連」に属しています）。
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要旨
2型糖尿病および関連代謝疾患に対する最前線の治療法であるメトホルミンは、その治療成績が様々である。本研究では、食事誘発性肥満におけるメトホルミンのグルコース、食物摂取量、体重減少に対する治療効果に、甘味飲料（カロリー飲料またはノンカロリー飲料）が影響するかどうかを調査することを目的としている。マウスに高脂肪食と加糖水を8週間与え、肥満とグルコース不耐性を誘発した。その後、マウスを水、高フルクトースコーンシロップ（HFCS）、非栄養性甘味料のサッカリンのいずれかにメトホルミンを添加したものを6週間投与するよう無作為に割り付けた。メトホルミン投与6週間後、すべての群で投与前と比較して耐糖能が改善された。しかし、サッカリンは、水またはHFCS群よりも耐糖能と体重増加の結果が悪く、血漿成長分化因子15レベルの低下と相関していました。結論として、メトホルミン治療中の非栄養性甘味料の摂取を減らすことは、体重およびグルコースホメオスタシスに対するメトホルミンの治療効果を損なうことを避けるために推奨されます。

キーワード
人工甘味料；砂糖；高脂肪食；糖尿病；肥満症

  1. はじめに
    高カロリー、高脂肪、高糖分の食品と甘味飲料を特徴とする欧米型食生活の増加は、肥満と2型糖尿病（T2D）の世界的な増加の主な原因と考えられている [1,2]. 米国心臓協会を含む保健機関は、1日の糖分摂取量を女性で100キロカロリー以下、男性で150キロカロリー以下にすることを推奨していますが、世界の1日の平均糖分摂取量は500キロカロリーで、主に高果糖コーンシロップ（HFCS）が入ったソフトドリンクの消費に起因しています［3］。そのため、公衆衛生を向上させる目的で、食事性糖質の削減を目指した取り組みが注目されています。カロリーを伴わずに甘味を維持する非栄養性甘味料（NNS）は、糖の代替品として一般的に使用されています。これらは不活性で食後血糖値反応を誘発せず、体重増加を防ぐと推定されていますが[4]、これはまだ議論の余地があります[5]。決定的な利点に関する強い証拠がないにもかかわらず、NNSの消費量は近年増加傾向にある[6]。げっ歯類モデルで行われた複数の研究により、砂糖と同様に、NNSは腸内細菌叢の機能と組成の変化を通じて体重増加を増加させ、グルコース不耐性を促進することが実証されている［5, 7, 8］。NNSの効果を判定するために長期的な代謝の結果が評価されるヒトの研究では、高血圧、脂質異常症、糖尿病、心血管疾患リスクの増加など、代謝の特徴は驚くほど悪化する [9,10,11].
    メトホルミンは、半世紀以上にわたって、T2Dの最重要治療薬であり、最もリスクの高い人々の糖尿病の進行を予防または遅延させるための治療薬です。臨床試験では、糖尿病予備軍やT2D患者がメトホルミンを服用することで、血糖コントロールの改善と中程度の体重減少を達成しています [12,13] が、体重減少は万能ではありません [14] 。さらに、メトホルミンは、老化、腎臓病、肝臓病、心血管疾患、およびいくつかの癌の治療薬として、いくつかの適応外適応がある [15]。疫学研究では、メトホルミンと、肝臓、消化管、腎臓を含む複数の組織から発現・分泌される細胞ストレス代謝物であり、食物摂取量と体重を減らし、耐糖能を改善する成長分化因子15（GDF15）［16］の循環との強い関連が示されています［17、18、19、20、21、22］。メトホルミンは、げっ歯類、非ヒト霊長類、およびヒトにおいて、食事および用量依存的に循環GDF15レベルを増加させるため［23,24,25］、メトホルミン効果に関するバイオマーカーとして注目されてきた。食事構成（脂肪、タンパク質、炭水化物）などの外的要因が薬物の特性やその代謝に影響を与えることが知られている[26]。しかし、高脂肪食や甘味飲料がメトホルミンの治療効果に影響を与えるかどうかはまだ不明である。我々は、HFCSやサッカリンのような食事性甘味料が、メトホルミンによる体重減少の改善、血糖値の正常化、循環におけるGDF15の放出を損なうと仮定している。

  2. 材料と方法
    2.1. 試験デザインおよび動物
    野生型C57BL/6J雄マウス（n = 32、6週齢、Jackson Laboratories）を本研究に使用した。到着後、マウスはフロリダ大学の動物研究施設において、病原体のない条件下で、照射水と低脂肪チャウ食（LFD, 3.1 kcal/g, Teklad 2018, Envigo, Somerset, NJ, USA）をアドリビタブルに摂取し、12時間の明暗サイクルで22〜24℃のハウジング環境に順応した。1週間後、24匹のマウスをアドリビタムの高脂肪食（HFD, 5.2 kcal/g, 60% calories from fat, #D12492 , Research Diets, New Brunswick, NJ, USA）と甘味水（11% w/v high-fructose corn syrup, HFCS）に切り替え、肥満と糖尿病予備軍状態［27］（図1）を誘発させました。対照群として、8匹のマウスをLFDと水で飼育した。8週間後、HFD飼育マウスを、(1)HFCSを継続摂取、(2)非栄養性甘味料であるサッカリン（SAC, 0.2% w/v；HFCSの甘味に合わせた）を添加した水、(3)水（W）の3群（n = 8/群）にランダム化して適合させた（研究デザイン、図1）。最初の1週間は、動物を新しい溶液に順応させ、水分摂取量を定量化した。適応後、高脂肪食を6週間継続しながら、HFD飼育マウスの飲料水にメトホルミン（MET、300mg/kg/日、水分摂取量に調整）をスパイクさせた。すべてのマウス実験は、フロリダ大学のInstitutional Animal Care and Use Committeeの規定と承認、プロトコル番号202110305（2021年9月23日）に従って実施されました。
    図1. メトホルミン治療中の糖尿病前段階のマウスにおいて、高脂肪食および甘味飲料の摂取がグルコースおよび体重のホメオスタシスに及ぼす影響を調査する試験デザイン。本研究の目的は、治療段階において、甘味飲料がメトホルミンの有効性を損なうかどうかを明らかにすることでした。私たちの研究デザインは、患者さんが糖尿病および／または肥満を呈し、これらの病態の発症経路とは無関係に治療を受けるという臨床環境を反映しています。臨床における治療法の一部として、メトホルミンは甘い飲み物の摂取を止めるよう推奨されながら処方されています。そこで、飲料の種類がメトホルミン治療に影響を与えるかどうかを検討するため、肥満・糖尿病動物にメトホルミンと異なる種類の飲料を提供した。
    2.2. 食物、水、およびメトホルミン摂取量
    マウスをメトホルミン治療群にランダム化する前に、ベースラインの食物および水の摂取量を連続2日間測定し、day-1と表現した。6週間のメトホルミン治療期間中、毎日の餌、水、メトホルミン摂取量は、暗転前に体重計を用いてモニターした。
    2.3. 体重および体組成
    体重は従来の体重計で記録し、体組成は覚醒したマウスでEchoMRI™ 700 Analyzer（EchoMRI LLC, Houston, TX, USA）を用いて定量的磁気共鳴法により測定した。
    2.4. 腹腔内グルコース（IPGTT）耐性試験
    メトホルミン投与段階の前後で、メトホルミンと甘味飲料が腹腔内注射したグルコース負荷の体内からのクリアランスに異なる影響を与えるかどうかを評価するために、腹腔内グルコース負荷試験を実施しました。マウスは、ストレスの影響を軽減するために、試験日の2日前から毎日ハンドリングに慣らし、生理食塩水を注入した。一晩の絶食後（～12時間）、2g/kg体重の用量で25％グルコース溶液のIP注射を行った。血糖値は、グルコース注射後0、30、60、120分に携帯型グルコメーター（OneTouch® UltraMini® glucose meter; LifeScan Inc.、Malvern, PA, USA）を用いて尾静脈から測定した。
    2.5. 血漿GDF15分析
    甘味飲料が循環GDF15レベルに影響を与え、それらがメトホルミンの利益を損なう可能性があるかどうかを評価するために、急性メトホルミン挑戦後の食事誘導肥満（DIO）マウスにおけるGDF15レベルを評価した。試験は、メトホルミン投与後4週間経過後に行った。メトホルミンの半減期は5～9時間である[28]。これまでの研究で、ラットでは6日間のウォッシュアウトが報告されており [29]、ヒトでは、2週間のウォッシュアウトでは、メトホルミンを何年も投与した後の残存効果を消すには不十分だった [30] 。これらの研究に基づき、我々は6週間のメトホルミン治療による可塑性の残存を最小限に抑えるために4週間のウォッシュアウトを使用した。このウォッシュアウト期間中、DIOマウス（n = 24）はメトホルミンの投与を中止したが、それぞれの飲料液（HFCS、SAC、またはW）の投与は継続した。血漿GDF15測定のために、ベースライン血漿を明サイクルの終わりに収集し、その後、DIOマウスは暗サイクルの初めにメトホルミン（300mg／kg体重）をガベージし、4時間および8時間後に尾静脈から血液を収集した。GDF 15レベルは、市販のラット／マウスGDF15 ELISAキット（R＆Dシステムズ、＃MGD150）を用いて測定した。
    2.6. 統計解析
    統計的有意性は、GraphPad Prism 9.0ソフトウェアを用いて評価した。2群間の差を比較するために、Student's t-test（不対または対、両側）を実施した。一元配置分散分析（反復測定ありまたはなし）は、群を比較するために使用された；二元配置分散分析（反復測定ありまたはなし）は、食物摂取、脂肪量、除脂肪量、体重、体重増加、脂肪増加、除脂肪増加、IPGTT中の血糖、およびプラズマGDF15レベルについて実施したように群間で複数の因子を比較するために使用された。多重比較の補正は、0.05での偽発見率とBenjamini, Krieger, and Yekutieli testを用いて実施した。すべてのデータは平均値±SEMで表され、統計的有意性はp値<0.05で宣言される。

  3. 結果
    3.1. 高脂肪食と加糖飲料は雄マウスの肥満を促進する
    8週間の肥満誘導（図1）において、HFD+HFCSマウスはLFD+Wマウスよりも多くのカロリーを摂取した（p < 0.0001, 図2A）。HFD+HFCSマウスは、LFD+W給餌マウスと比較して体重が増え（p < 0.0001、図2B）、脂肪量（p < 0.0001、図2C）は大きかったが、除脂肪量はなかった（p > 0.05、図2D）。したがって、予想通り、HFDおよび甘味飲料の摂取は、マウスの過食、体重、および脂肪率を促進した。
    図2. 高脂肪食と果糖入り飲料は食餌摂取量と体重を増加させる。(A) 水を加えた低脂肪食（LFD+W）（n = 8）または水に11% w/v高果糖コーンシロップを加えた高脂肪食（HFD+HFCS）（n = 24）を8週間与えた雄マウスの総カロリー摂取量、（B）体重、（C）脂肪量、および（D）除脂肪量．摂取カロリーはStudent's t-test（非対称、両側）、体重、脂肪、除脂肪体重はStudent's t-test（非対称、両側）を用いて分析し、その後、誤発見率0.5%、ベンジャミニ、クリーガー、イェクティリテストを用いて多重比較の補正を実施。 ns、有意差なし、 ** p < 0.01，** p < 0.001，*** p < 0.0001; LFD+W 対 HFD+HFCS。
    3.2. 加糖飲料はメトホルミンによるエネルギーバランスの改善を抑制する
    肥満誘導後、DIOマウスをランダム化し、水（W）、果糖（HFCS）、サッカリン加糖水（SAC、ノンカロリー）のいずれかを用いたメトホルミン投与（MET）に6週間取り組んだ（図1）。マウスは、新奇恐怖症を避けるため、MET治療を開始する前にそれぞれの溶液に急性馴化させた。治療期間中、HFD+HFCSマウスはHFD+SACまたはHFD+Wよりも食物摂取量が少なかったが、水摂取量は多かった（p < 0.0001, Figure 3A,B）. 飲料液中のメトホルミンの用量は、W、HFCS、またはSACの体積消費量が異なることを考慮した上で、各グループで別々に調製した。治療期間中、メトホルミンの投与量はモニタリングされ、HFCS群の高い水分摂取量を考慮して、300 mg/kg体重の濃度に維持された（図3D）（p < 0.0001, 図3B）。予想通り、飲水群に関係なく、HFDを摂取した動物は、コントロールのLFD+Wマウスよりも1日あたりの総カロリーを多く摂取し（p < 0.0001, 図3C）、したがって累積カロリー摂取量が多かった（p < 0.0001, 図3E）。さらに、HFD+HFCSマウスは、飲料水中のカロリーの結果、HFD+SACまたはHFD+Wよりも多くの総カロリーを消費し（p < 0.0001、図3C）、これは食物カロリーの減少によって補われることはなかった（図3E）。
    図3. メトホルミン投与による食事誘発性肥満マウスにおいて、フルクトース加糖飲料は総カロリーおよび水分摂取量を増加させ、サッカリン加糖飲料は体重および脂肪増加を促進する。1日の（A）食物摂取量、（B）水分摂取量、（C）総カロリー摂取量、（D）メトホルミン摂取量の平均値。メトホルミン投与6週間の（E）累積摂取カロリーおよび（F）総体重増加量の平均値。週ごとの（G）体重増加量および（H）脂肪量増加量の平均値。マウス（1群あたりn＝6〜7）に、水を加えた低脂肪チャウ食（LFD＋W）または高脂肪食（HFD）とメトホルミン（300mg／kg体重／日）を、11％w／v高果糖コーンシロップ水煮（HFD＋HFCS＋MET）または0．2w／v非栄養甘味料のサッカリン（HFD＋SAC＋MET）または水（HFD＋W＋MET）を与えて投与した。(A-D,G,H)に示したデータは、反復測定二元配置分散分析を行い、その後、偽発見率0.05、Benjamini、Krieger、Yekutieli検定を用いて多重比較補正を実施したものです。(E,F)のデータは、一元配置分散分析を行い、その後、0.05の偽発見率とBenjamini, Krieger, and Yekutieli testを用いた多重比較補正を実施した。異なる上付き文字a, b, cの値は、有意な群間差（p < 0.05）を表す。
    体重増加および体組成分析により、HFDを摂取した肥満マウスは、LFD+Wと比較して体重および脂肪の増加が有意に高いことが示された（p < 0.0001, 図3F-H）。驚くべきことに、より多くのカロリーを摂取していないにもかかわらず、HFD+SACは試験終了時にHFD+Wよりも体重および脂肪増加率が高かった（p < 0.05、図3F-H）。HFD+HFCSとHFD+SACは、SACにアクセスできるグループがより多くの体重と脂肪を獲得した最終週にも差があった（p < 0.05, Figure 3F-H）。
    3.3. 非栄養性加糖飲料はメトホルミンによる血糖値改善を抑制する
    肥満誘導期終了時、DIOマウスはLFD+Wマウスと比較してベースラインの循環グルコースレベルが上昇し、糖尿病表現型を示すグルコース負荷試験の成績が悪化した（p < 0.0001, Figure 4A,B）．具体的には、腹腔内グルコース負荷試験に挑戦すると、HFD+HFCSマウスは試験中ずっと高いグルコースレベルを示し、したがって、LFD+Wマウスと比較して高い曲線下面積（AUC）を有した（p < 0.0001, Figure 4A,B）.
    図4. サッカリン加糖飲料は、メトホルミン治療中の食事誘発性肥満および糖尿病マウスにおける耐糖能の改善を減少させる。メトホルミン治療前に、水入り低脂肪チャウ食（LFD+W）（n = 8）または水入り11% w/v高果糖コーンシロップ入り高脂肪食（HFD+HFCS）（n = 24）を8週間与えた雄マウスの（A）ベースライン時および0.25, 0.5, 1, 2時間後の平均血糖値と（B）グルコースの曲線下面積（AUC）に有意差を示した腹腔内糖負荷試験（IPGTT）。メトホルミン投与6週間後に実施したIPGTTでは、（C）ベースライン時の平均血糖値、0.25、0. 5、1、2時間後、および（D）グルコースのAUCは、LFD+Wまたは高脂肪食（HFD）およびメトホルミン（300 mg/kg体重/日）と11% w/v高果糖コーンシロップ水煮（HFD+HFCS+MET）または0.2% w/v非栄養性甘味料のサッカリン（HFD+SAC+MET）または水（HFD+W+MET）のいずれかのマウスで摂取した場合との間で、有意差が認められた。メトホルミン投与前後の循環血漿グルコース値（A,C）は、反復測定二元配置分散分析を行い、その後、偽発見率0.05およびBenjamini、Krieger、Yekutieli検定を用いて多重比較補正を実施した。AUCグルコースは、一元配置分散分析を行い、その後、0.05での偽発見率とBenjamini, Krieger, and Yekutieli testを用いた多重比較補正を実施した。また、メトホルミン投与前後の（E）LFD+W、（F）HFD+HFCS、（G）HFD+SAC、（H）HFD+Wのマウスで、AUCグルコースに関するPaired Student's testを行った。 ns、有意差なし、* p < 0.05 、** p < 0.01; ベースライン対投与後。
    W、HFCS、SACのいずれかを摂取したマウスでメトホルミン投与6週間後に糖負荷試験を繰り返し、甘味飲料がメトホルミンによるグルコース改善を減弱させるかどうかを検証した。メトホルミン処理にもかかわらず、HFD飼育の肥満マウスはすべてLFD+Wに対して耐糖能が低下した（p < 0.0001、図4C、D）。LFD+Wマウスは経時的にグルコースクリアランスパターンを変化させなかったが（有意ではない、図4E）、メトホルミンはすべての肥満マウスで耐糖能を改善した（p < 0.05、図4F-H）。しかし、HFD+SACマウスは、他のすべてのグループと比較して、メトホルミン処理後のグルコースクリアランスが悪化した（p < 0.0001, 図4C、D）。注目すべきは、メトホルミン投与後のHFD+HFCS群とHFD+W群の間でグルコースクリアランスの差は観察されなかったことである（p < 0.05、図4C,D)。これらの結果から、食事誘発性代謝異常のげっ歯類モデルにおいて、SACの摂取は、水またはHFCSの摂取と比較して、耐糖能に対するメトホルミンの有益な効果を損なわせることが示唆された。
    3.4. 非栄養素系甘味飲料は、メトホルミンによる血漿GDF15レベルの上昇を抑制する
    メトホルミンがGDF15レベルを増加させるという証拠[23,24]を考慮し、我々は、甘味飲料がDIOマウスのメトホルミン誘発GDF15循環レベルに影響を与えるかどうかを調査した。6週間のメトホルミン投与終了後、慢性的なメトホルミン効果を洗い流すために4週間メトホルミンを除去し、マウスをHFDおよびそれぞれの水溶液で維持した。洗浄期間後、メトホルミンの経口投与（300mg/kg体重）を行い、HFD+WおよびHFD+HFCSの両方と比較して、HFD+SACマウスが有意に低い循環血漿GDF15レベルを有することを観察した（p < 0.0001、図5A、B）。HFD+HFCSグループとHFD+Wグループの間で循環GDF15レベルの差は観察されなかった(図5A,B)。また、メトホルミン処理後の群に依存しない体重増加とGDF15レベルの間に有意な負の相関が観察された（図5C）。
    図5. サッカリン加糖飲料は、メトホルミン誘導血漿GDF15レベルを低下させ、これは食事誘導肥満マウスにおけるより高い体重増加と相関することがわかった。(A）メトホルミン経口投与（300mg／kg体重）後の雄マウスのベースライン、4時間および8時間における平均血漿成長分化因子15（GDF15）レベル（n＝7〜8／グループ）および（B）GDF15についての曲線下面積（AUC）。マウスは、水中11％w/v高果糖コーンシロップ（HFD+HFCS+MET）または0.2％w/v非栄養性甘味料、サッカリン（HFD+SAC+MET）または水（HFD+W+MET）のいずれかの高脂肪食を与えられた。循環血漿GDF15レベルは、反復測定二元配置分散分析（p = 0.02）を用いて分析し、続いて0.05での偽発見率とBenjamini、Krieger、およびYekutieliテストを用いて実行する多重比較補正を行った。AUC GDF15は、一元配置分散分析（p = 0.02）、次いで0.05の偽発見率とBenjamini、Krieger、およびYekutieliテストを用いて行われた多重比較補正を使用して分析した。異なる上付き文字a, b, cの値は、有意な群間差（p < 0.05）を表す。(C) AUC GDF 15と6週間のメトホルミン治療中の体重増加との間のピアソン相関は有意であった（r = -0.52, p = 0.01）.

  4. 考察
    臨床現場において、メトホルミンはT2Dに処方される第一選択薬であり、適応外適応として、糖尿病前症、多嚢胞性卵巣症候群、非定型抗精神病薬との併用時の体重増加防止などがある。また、メトホルミンは、いくつかの研究において、中程度の体重減少をもたらすことが実証されています。さらに、メトホルミンは通常、砂糖の摂取量を減らすなどの食生活の改善とともに処方されます。砂糖入り飲料をノンカロリー甘味料に置き換えて、摂取カロリーの低下と体重減少を図ることが多い。しかし、栄養価の高い甘味料飲料や栄養価の低い甘味料飲料がメトホルミンのアウトカムに与える影響について検討した研究はありません。ここでは、非栄養性甘味料であるサッカリンは、カロリー摂取量を増加させないにもかかわらず、体重を増加させることが確認された。重要なことは、サッカリンを摂取した動物では、メトホルミンによる耐糖能の改善はあまり顕著ではなく、これはメトホルミンに反応する循環中のGDF15レベルの鈍化と関連していたことである。さらに、高フルクトースコーンシロップを摂取した動物では総カロリー摂取量が増加したにもかかわらず、メトホルミン治療中の体重増加や脂肪量の増加は起こらず、メトホルミンの耐糖能改善効果に悪影響を及ぼさないことがわかった。
    砂糖入り飲料の摂取は、糖尿病や体重増加のリスク上昇と関連しています[31]。そのため、非栄養性甘味料の使用は、生活習慣を改善するための標準的な推奨事項となっている[32]。しかし、砂糖入り飲料を人工甘味料入り飲料に置き換えると、摂取カロリーが減るにもかかわらず、肥満や糖尿病のリスク上昇[4,33,34]、腸内細菌叢の好ましくない変化など、複数の代謝因子に悪影響を及ぼすことが示されている[5,8]。さらに、食事構成と薬物活性の相互作用により、不用意に薬効が損なわれる可能性があります[26]。食品医薬品局は、炭酸飲料や甘い飲み物には1液量オンス当たり12ミリグラム未満のサッカリンを、加工食品には1食分当たり30ミリグラムを超えないように製造者を制限しています。本研究では、前臨床試験で応用するため、マウスに1液量あたり6ミリグラムのサッカリンを与え、1日あたりのサッカリン摂取量を3ミリグラムに制限しました。メトホルミン投与中のマウスにおいて、砂糖入り飲料を非栄養性甘味料に置き換えた場合のカロリー摂取量および体重増加への影響を調査しました。今回の研究では、臨床の場を忠実に模倣し、メトホルミン治療に対するさまざまな甘味飲料の影響を取り上げることを目的としました。その結果、サッカリンがメトホルミンの転帰、体重、グルコースホメオスタシスを悪化させることがわかりました。しかし、研究開始前に結果を知ることができず、メカニズムを検証することはできなかった。今後、さらに評価すべき潜在的なメカニズムとして、サッカリンのメトホルミン治療成績に対する阻害効果を媒介するエネルギー消費、エネルギー吸収効率、微生物叢、GDF15の役割、および他のNNSが同じ効果を持つかどうかを検証する必要がある。
    HFCSを摂取した動物は、体重増加に大きな影響を与えることなく、摂取カロリーの増加を示した。この結果は、フルクトースを14週間摂取するとカロリー摂取量が増加するが、エネルギー消費量が代償的に増加するため体重増加にはつながらないことを報告した過去の研究結果と一致している[35]。したがって、エネルギー消費の代償的な増加は、今回の知見の基礎となる潜在的なメカニズムである可能性があります。人工甘味料を摂取したマウスでは、カロリー摂取量に変化は見られず、これは先行報告[8]と一致する。驚くべきことに、SACを摂取したマウスは、果糖入り飲料水や普通の水を摂取したマウスと比較して、体重と脂肪が増加しました。この観察の根本的なメカニズムはさらに調査する必要がありますが、体重はエネルギーのインとアウトのバランスであるため、エネルギー消費の変化や、エネルギー吸収効率の低下など他の代謝適応が関与している可能性があります。これまでの研究で、メトホルミンは食物摂取量を減少させ、体重増加を防ぐ、あるいは体重減少を促進すると報告されているが[23,24]、一方で、これらの効果を再現できなかったという研究もある[25]。後者の研究と一致して、我々はメトホルミン治療前と治療中の食物摂取量の差を観察しなかった。先行研究では、メトホルミンの急性または慢性投与はHFD飼育マウスのエネルギー消費を変化させないことが示唆されているが、本研究ではエネルギー消費またはエネルギー吸収効率を評価することができなかった［24］。先行研究で観察されたメトホルミンの効果の違い、および本研究における環境および実験変数の違いは、異なる条件下での体重減少および代謝結果に対するメトホルミンの効果の基礎となるメカニズムを完全に理解するためのさらなる研究の必要性を強調するものである。ある条件下では、メトホルミンがマウスに適度な体重減少をもたらす可能性は残されている。
    高脂肪食と甘い飲料の組み合わせは、2型糖尿病や耐糖能異常のリスクを高める原因と考えられてきました。そのため、多くの医療従事者や栄養士は、代謝を良くするために、カロリーの高い砂糖入り飲料を、砂糖を人工甘味料で代用したゼロカロリー飲料に置き換えるように患者にアドバイスしてきました。しかし、最近の画期的な研究により、サッカリン、スクラロース、アスパルテームを含むNNSの慢性的な摂取は、腸内細菌叢を調節することにより、チョウマウスとHFDマウスの両方で水、スクロース、グルコースと比較してグルコース不耐性を悪化させることが示されました [8]。これらの有害な代謝作用は、120人の健康な成人を対象とした最近のランダム化比較試験で実証されたように、ヒトにおいても保存されていた[5]。これまで、これらの甘味飲料がメトホルミンなどの抗糖尿病薬の治療成績に影響を及ぼす可能性があるかどうかは不明でした。上記の知見と一致して、我々は、メトホルミンがすべての肥満マウスで耐糖能を改善する一方で、サッカリン飲用は他のすべてのグループと比較して耐糖能異常を解消できないことを確認しました。これらの結果は、治療中のNNSの使用に関する現在の推奨事項を再考する必要があることを示唆している。
    メトホルミンの治療効果とGDF15を関連付ける最近の報告[23,24]を踏まえ、我々は、メトホルミンによって誘発されるGDF15循環レベルの上昇に対する飲料の影響を調べた。GDF15は新しく発見された肝細胞性サイトカインで、メトホルミンに反応して肝臓、腎臓、腸から分泌される。メトホルミンは、げっ歯類、非ヒト霊長類、およびヒトにおいて、食事および用量依存的に循環GDF15レベルを増加させ、食物摂取およびグルコースホメオスタシスに変化をもたらすことが報告されている［23，24，25］。組み換えGDF15は後脳のGDFα様受容体（GFRAL）に結合して満腹感を伝えることが報告されているが［18,19,21,22］、GDF15-GFRALシグナルがメトフォルミンの摂食・体重効果を仲介する役割に関連して、この分野でいくつかの論争が起こっている。GFRALシグナルが必要であることが判明したが[23,24]、一方で、GDF15-GFRAL経路はエネルギーバランスに対するメトホルミンの効果に重要ではないことを示唆する者もいた[25]。本研究では、人工甘味料飲料の摂取は、果糖飲料や水飲料と比較して、メトホルミンによるGDF15放出を減少させることを見出した。(1)GDF15の因果的役割、(2)食物摂取を減らすために必要なGDF15の内因性レベル、(3)食物摂取とグルコース恒常性のGDF15制御が異なるメカニズムで働くかどうかを評価するには、追加の作業が必要であろう。これまでの研究で、メトホルミンはDIOラットにおいてレプチン感受性を改善し、グレリンを抑制することも報告されている[36,37]。したがって、複数の循環因子がメトホルミンの有益な効果の媒介に関与している可能性はもっともである。甘味飲料の摂取と糖尿病は、異なる年齢層の男女両方の集団に蔓延している。しかし、本研究では、雄がHFDによる肥満と糖尿病になりやすいことを示す以前の研究に基づいて、若い雄マウスのみを使用した［38］。しかし、他の人口動態への影響を評価するための追加研究が保証される。

  5. 結論
    本研究で示されたデータは、抗糖尿病薬、特にメトホルミンを服用している肥満および糖尿病患者に対して、砂糖入り飲料を人工甘味料入り飲料で代用するという現在の慣行を否定するものである。むしろ、人工甘味料入りの飲料は肥満と糖尿病を促進し、抗糖尿病薬の有益な効果を妨げ、このことが循環GDF15レベルの低下と関連していることが示唆されました。我々の前臨床知見は、メトホルミン治療を受けている糖尿病患者を対象に、飲料の選択が体重、血糖コントロール、GDF15レベルにどのように影響するかを評価する臨床研究を支持する。この結果は、抗糖尿病薬による治療を受けている患者は、非栄養性甘味料を含む飲料の摂取を控えるべきであることを示唆している。
    著者による寄稿
    A.S.、A.B.、G.d.L.は試験デザインを考案した。A.B.とG.d.L.は資金を確保した。A.S.とK.R.は、実験を行った。A.S.はデータを分析し、原稿を執筆した。すべての著者は、公開された原稿を読み、同意した。
    資金提供
    米国国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所、グラント/アワード番号： R01DK116004およびR01DK125890。
    インスティテューショナル・レビュー・ボード声明
    動物研究プロトコルは、フロリダ大学のInstitutional Animal Care and Use Committee、プロトコル番号202110305（2021年9月23日）により承認されました。
    データ利用可能性ステートメント
    本研究で発表されたデータは、対応する著者からのリクエストにより入手可能である。
    利益相反について
    著者は利益相反を宣言していない。資金提供者は、本研究のデザイン、データの収集、分析、解釈、原稿の執筆、結果の公表の決定において、いかなる役割も担っていない。
    略語
    非栄養甘味料（NNS）、高フルクトースコーンシロップ（HFCS）、水（W）、サッカリン（SAC）、高脂肪食（HFD）、低脂肪食（LFD）、2型糖尿病（T2D）、メソフォルミン（MET）、成長分化因子15（GDF15）、食事誘発型肥満（DIO）、腹膜内糖負荷試験（IPGTT）、GDFアルファ様受容体（GFRAL）、。
    参考文献
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