空腹の抗炎症作用は投射特異的AgRP回路を介して末梢に伝達される

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報告|第42巻第11号、113338、2023年11月28日
空腹の抗炎症作用は投射特異的AgRP回路を介して末梢に伝達される

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01350-5


ミシェル・L・クリマ5
ケイラ・A・クルーガー 5
ニッサン・ゴールドスタイン
シャルル・アントワーヌ・アッセンマッハー
アンバー・L・アルハデフ
J. ニコラス・ベトリー 6
すべての著者を表示

脚注を表示オープンアクセス掲載:2023年10月31日DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113338

ハイライト

空腹はNSAIDsよりも強力な抗炎症効果をもたらす。

空腹による抗炎症作用には、迷走神経下行性シグナル伝達が必要である。

空腹によって活性化されたAgRP→PVHニューロンの活性が炎症を抑制する。
まとめ
カロリー制限には抗炎症作用がある。しかし、カロリー不足（空腹）状態における炎症抑制につながる協調的な生理学的作用はほとんど不明である。我々は、傷害誘発性末梢炎症モデルマウスを用いて、食物欠乏が傷害後に生じる浮腫、体温、サイトカイン応答を減少させることを見出した。空腹時に生じる抗炎症作用の大きさは、非ステロイド性抗炎症薬よりも強固である。飢餓の影響は、栄養を感知する視床下部のアグーチ関連タンパク質（AgRP）発現ニューロンの活動によって中枢で再現される。視床下部の室傍核に投射しているAgRPニューロンは、炎症を迅速かつ強固に抑制し、空腹による抗炎症作用の大部分を媒介することがわかった。飢餓の抗炎症作用には迷走神経遠心性シグナルが必要であり、脳から末梢への経路が炎症抑制に関与していることが明らかになった。これらのデータを総合すると、視床下部のAgRPニューロンが炎症を抑制するために関与する強力な抗炎症経路が明らかになりつつある。
グラフィカル抄録
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キーワード
空腹
炎症
AgRPニューロン
迷走神経
迷走神経
空腹
研究テーマ
CP: 神経科学
はじめに
カロリー制限は、中枢神経系（CNS）と末梢の両方で一連の複雑な生理学的変化をもたらし、炎症を抑制し、関連する合併症を改善するのに有利である1,2。しかし、空腹による影響は非常に多様であるため、炎症を抑制するメカニズムを単離することは困難であった。したがって、カロリー制限が炎症にどのように影響するかを理解することは、健康と長寿を増進することを目的とした研究の目標であるべきである。
カロリー制限は末梢の炎症にどのような影響を与えるのだろうか？絶食はインフラマソームの活性化を抑制し3,4,5、炎症性サイトカインの産生と放出を減少させる6,7,8,9。食物欠乏はまた、末梢のホルモンレベル、遺伝子発現、代謝因子、および/または中枢の飢餓回路の変化を通じて免疫系に影響を与える可能性がある10,11,12。末梢と中枢の両方の経路が炎症に影響を及ぼすが、視床下部のアグーチ関連タンパク質（AgRP）発現ニューロンにおける遺伝子発現の操作が適応免疫応答に影響を及ぼす可能性があることから、中枢神経系の飢餓回路が重要な役割を果たしている可能性が高い。
ここで我々は、年齢、性別、体重に関係なく、食物遮断が強固かつ確実に炎症を抑制し、その効果は標準的な抗炎症薬よりも強力であることを見いだした。また、食物制限によるこのような抗炎症作用は、迷走神経遠心性シグナルを介して起こることも明らかにした。カロリー欠乏の効果は、視床下部のAgRPニューロン活性を関与させることによって、速やかに（1時間以内に）再現することができ、これらの効果は、視床下部室傍核（PVH）に投射するAgRPニューロンによって支配される。これらの知見は、炎症を抑制する神経回路を浮き彫りにするものであり、内因性の神経ネットワークを活用して抗炎症療法を開発できる可能性を提起するものである。
研究結果
空腹は有害化学刺激に対する炎症を抑制する
炎症は、ホルマリンや完全フロイントアジュバント（CFA）などの刺激物をネズミの前足に注射し、傷害によって誘発される炎症反応を評価することによってモデル化することができる。空腹は炎症と炎症性疼痛反応に大きな影響を及ぼすため14、我々は食物欠乏がこれらの傷害誘発炎症モデルに影響を及ぼす能力を評価した（図1AおよびS1A）。その結果、食物欠乏は肉球の炎症を強力に抑制することがわかった。具体的には、食物遮断はCFAとホルマリンの両足注射による傷害誘発性炎症を約50％減弱させた（図1B-1D、S1B、S1C）。この炎症に対する効果は持続的であり、慢性的な食物制限は1週間（168時間；図S1D）までCFA誘発性肉球炎症を減少させた。
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図1CFAまたはホルマリンにより誘発された肉球の炎症は空腹により軽減される
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次に、性別、年齢、体重などの生物学的変数が、CFA誘発炎症に対する食物欠乏の効果に影響するかどうかを評価した。実験コホート全体を通して、食物欠乏はCFA注射後の肉球容積を減少させることが一貫してわかった（図S1E）。免疫シグナル伝達には性差があることから15,16,17、空腹が雌雄両方のマウスにおいて炎症にどのように影響するかを調べた。以前に報告されたように、メスマウスはCFA注射後に肉球容積が大きくなることが観察された17,18；しかし、餌の剥奪はオス・メスマウスともに同程度に炎症を抑制した（図S1F）。免疫系は年齢19,20や体重5,21によっても影響を受ける。そこで、年齢や体重の異なるマウスを用いてCFA注射後の肉球容積を定量した。加齢はCFAに対する炎症反応に影響を与えるが、食物遮断はCFA誘発性炎症をすべての年齢・体重群で同程度に抑制した（図S1GおよびS1H）。これらのデータを総合すると、食物遮断は、複数の生物学的変数にわたって、末梢の炎症を強固かつ一貫して抑制することが実証された。
局所炎症は、腫脹（浮腫）、発赤、温度、サイトカイン/ケモカインの浸潤の増加によって特徴づけられる22,23。我々は、食物欠乏によるCFA誘発肉球容積の減少は、浮腫のレベル（図1E）に直接関係しており、肉球の質的化膿性炎症スコアおよびCD45+細胞染色によって測定される損傷部位の病理組織学的変化24には関係していないことを観察した（図1Fおよび1G）。傷害部位の炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（TNF-α）のレベルが有意に低下していることが観察され（図1H）、空腹が炎症性サイトカインの発現を低下させることが示唆された。さらに、食物欠乏はCFA注射後の肉球の温度を劇的に低下させた（図1I、1J、S1I）。
食物遮断は、傷害によって誘発される炎症を減弱させる、非常に信頼性が高く、再現性のある、強力なメカニズムであるという我々の観察結果から、我々は次に、炎症に対する標準的な治療法と比較してどうなのかを明らかにしたいと考えた。その結果、食物遮断は非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の一般的な用量よりも大きな抗炎症効果を持つことがわかった。実際、食物剥奪は、ケトプロフェンやケトロラクの投与よりも、CFA誘発肉球容積を20％減少させた（図1KおよびS2A-S2C）。これらのことから、空腹によって活性化される内因性メカニズムには、強力な抗炎症シグナルが含まれていることが示唆される。
下行性迷走神経シグナルが空腹の抗炎症作用を媒介する
空腹による抗炎症作用には、脳と末梢のシグナル伝達が必要なのだろうか？迷走神経による免疫-脳シグナル伝達は、末梢と中枢神経系との間で双方向の情報伝達を行うことで、炎症反応に重要な役割を果たしている25,26,27。求心性ニューロンは間受容性の感覚信号を脳に伝え、求心性ニューロンは適切な運動反応や生理的反応を末梢に伝える（図2A）。まず、横隔膜下迷走神経完全切開術（VGX）を行い、求心性および遠心性迷走神経経路の両方を病変させた（図2B）。VGXは、食物欠乏による炎症抑制能力を減弱させた（図2C）。この効果は、迷走神経遠心性出力を遮断するコルチコトロピン放出因子（CRF）、アドレナリン作動性受容体、およびコリン作動性受容体に対する拮抗薬のカクテルを腹腔内（i.p.）注射しても再現された（図2D）29。次に、TRPV1発現ニューロンの細胞毒性を引き起こすカプサイシンで処理することにより、求心性迷走神経線維の選択的病変を行った30,31。求心性迷走神経線維の切除は、空腹感や侵害受容反応には有効であったが（図2F-2H）、空腹感による炎症抑制能は変化しなかった（図2E）。これらの所見を総合すると、空腹が炎症を抑制するためには迷走神経遠心性シグナル伝達が必要であることが示唆される。
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図2迷走神経遠心性シグナル伝達が末梢炎症に対する空腹の効果を媒介する
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AgRPニューロンの活性は、空腹による炎症への影響を再現する。
迷走神経遠心性ニューロンの細胞体は脳に存在することから、今回の知見は、空腹時の炎症抑制を中枢回路が仲介していることを示唆している。次に、食物欠乏によって活性化される神経回路が炎症を抑制する可能性について検討した。AgRPニューロンは食物欠乏によって活性化され32,33,34,35、これらのニューロンの活性はホルマリン誘発およびCFA誘発の炎症性疼痛を抑制する。AgRPニューロンを化学遺伝学的または光学遺伝学的に活性化し、炎症のあらゆる側面を測定した。以前に示したように36、デザイナーズドラッグによってのみ活性化されるデザイナーズ受容体（DREADDs；hM3Dq）による化学遺伝学的活性化は、強固な食物摂取をもたらした（図3Aおよび3B ）。化学遺伝学的なAgRPニューロンの活性化はまた、CFAによって誘発された足容積を減少させたが（図3C）、この効果は対照（mCherry発現）マウスでは観察されなかった（図3D）。同様に、AgRPニューロンの光遺伝学的活性化（図3E）は、食物摂取（図3F）をも促進し、CFA足注射後の炎症を抑制した（図3Gおよび3H）。AgRPニューロンを活性化すると、CFAによる肉球の温度上昇とTNF-αの循環レベルも低下した（図3I-3L）。重要なことは、食物欠乏時にAgRPニューロンをDREADD hM4Di（図3M）で化学遺伝学的に阻害すると、空腹時に通常観察される肉球容積と肉球温度の低下が抑制されることである（図3N-3P）。これは、AgRPニューロンの活性が空腹の抗炎症作用に必須であることを示している。これらの結果から、AgRPニューロンの活性は、複数の炎症指標を迅速（1時間未満）に減少させることが明らかになった。
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図3AgRPニューロン活性による末梢肉球炎症の軽減
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AgRP→PVHおよびAgRP→PBN亜集団は、CFA誘発性肉球容積を減少させる。
AgRPニューロンは、脳内の複数のターゲットに投射している37,38。AgRPニューロンは、最小限の側副作用で解剖学的な亜集団を形成しているため37、我々は、それぞれの軸索投射を個別に刺激することで、炎症抑制のために空腹情報がどこに伝達されるかを探索することができた。我々は、自由摂食マウスの個々の軸索投射を活性化し、CFAによる肉球容積の変化を測定することで、AgRPニューロンの主要な投射亜集団の系統的解析を行った（図4A）。その結果、視床下部傍室核（PVH）または傍上腕核（PBN）に投射するAgRPニューロンを活性化することで、CFA投与後の肉球容積を減少させることが可能であることがわかった（図4B、4C、S3）。PVHへの投射は、食物欠乏で観察された効果により近い、より大きな大きさの効果を示した（図4B）。PVHへのAgRP投射を活性化すると、PBNに投射するニューロンとは異なり（図4Fおよび4G）、通常傷害に伴う体温上昇も抑制された（図4Dおよび4E）。これらの結果を総合すると、AgRPニューロンの炎症作用は、AgRPニューロンが投射する脳内の2つのノードに分布しており、PVHへのAgRP投射がAgRPニューロンの抗炎症作用の大部分を媒介することが示唆される。
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図4AgRP→PVHおよびAgRP→PBNニューロンの活性は、CFA誘発肉球炎症を抑制する。
キャプション
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考察
ここで我々は、食物欠乏によって活性化される中枢回路が炎症を抑制する能力を明らかにした。飢餓が迷走神経依存的に傷害誘発末梢性肉球炎症を軽減することを証明した。空腹の効果はAgRPニューロンの活性によって媒介され、浮腫、体温、サイトカインレベルを低下させる。これらの効果は、急速に（AgRPニューロンの活動が始まってから1時間以内に）観察され、PVHに投射するAgRPニューロンの活動によって主に媒介される。これらの知見を総合すると、末梢の炎症を抑制する中枢神経回路が明らかになり、食物欠乏がどのように炎症を抑えるのかについて新たな知見が得られた。
なぜ食物遮断が痛み、かゆみ、末梢の炎症に影響を及ぼすのか14,39 炎症は傷害に対する適応的な反応であるが、長期的な炎症とそれに伴う行動反応は不適応となり、生存に必要な基本的な行動を妨げる可能性がある。食物欠乏のような恒常性維持の課題に直面すると、神経回路は最も重要な欲求を優先する。実際、AgRPニューロンの活動は、食物摂取を促進するだけでなく40,41、睡眠、恐怖/不安、攻撃性など、他の生存欲求にも影響を及ぼすため、行動の階層的優先順位付けに広く関与している42,43,44,45,46,47。したがって、ホメオスタシスの神経生物学における新たな概念は、AgRPニューロンなどの欲求感知ニューロンが、競合する行動衝動を抑制するために複数のメカニズムを用いることを示唆している。
AgRPニューロンの刺激が行動に影響を与えることはよく知られているが、今回の研究では、AgRPニューロンの活動によって引き起こされる生理学的変化について述べる。具体的には、AgRPニューロン刺激が、侵害刺激の肉球注射後の炎症の複数の指標を減衰させることを示している。これまでの研究で、AgRPニューロンの活動は、代謝、36 グルコースホメオスタシス、48,49 適応免疫、13 HPA軸の活性化、50,51 自律神経活動などの生理学的指標にも影響を与えることが示されている。
数少ないニューロンが、なぜこれほど多くの生物学に影響を及ぼすのだろうか？AgRP回路の解剖学的構成は、並列的で冗長な結果と、分離した別個の機能的結果の両方を促進しうる論理をもたらす。例えば、AgRPニューロンの終末線条体基底核（BNST）、視床傍核（PVT）、PVH、および外側視床下部（LH）への投射は、食物摂取を促進する37。対照的に、食物摂取を促進しないAgRP投射は、摂食行動を可能にするために、有害な環境刺激や生理的刺激をろ過する。14,46,53,54 痛みやかゆみに対する行動反応におけるAgRPニューロンシグナルの役割を実証した我々の以前の研究14を基に、本研究では、末梢の炎症を抑制する明確な神経回路構造を同定した。
食物欠乏とAgRP→PVHシグナル伝達は、最終的にどのようにして炎症を抑制するのだろうか？末梢の傷害によって誘発される炎症に対する中枢からのシグナル伝達の影響には、脳から末梢へのホルモンまたは神経シグナル伝達のメカニズム（または複数のメカニズム）が必要である。全身的な炎症制御は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸によって影響を受ける。興味深いことに、最近の研究で、AgRPニューロンはPVHのコルチコトロフィン放出ホルモン発現ニューロンの阻害を介してHPA軸を活性化することが示された50,51。AgRP→PVHニューロン活性が炎症を抑制することが示されたが、摂食マウスへのコルチコステロン投与も、空腹マウスへのグルココルチコイドシグナル伝達の遮断も、炎症に影響を与えなかった（データは示さず）。さらに、AgRP→BNSTおよびAgRP→LH末端領域における刺激もHPA軸を活性化し、血漿コルチコステロンを増加させる50が、これらの領域の刺激は末梢の炎症を抑制しなかった（図4B）。したがって、これらの所見は、AgRPニューロンの抗炎症作用をHPA軸が仲介していることとは矛盾している。25,26,27。今後、AgRP→PVHニューロンが後脳の迷走神経遠心性ニューロンとどのように連絡しているのか、また、迷走神経伝達がこの中枢シグナルを迅速に伝達して炎症を抑制する細胞的・分子的メカニズムを明らかにすることが不可欠である。
全体として、我々の発見は、傷害によって誘発される炎症を抑制するための中枢回路を同定するものである。中枢神経系が免疫系と双方向のコミュニケーションを行っていることは知られているが、今回の発見は、AgRP→PVHとAgRP→PBNという新たなニューロン集団が、局所的な傷害誘発性炎症を抑制する能力を持つことを明らかにした。中枢と末梢のシグナルがどのように相互作用して炎症を抑制しているのかを理解することで、これらの実験は、鎮痛・抗炎症療法の開発に新たなターゲットを提供するものである。
研究の限界
しかし、これらの研究の限界は、この効果の完全な回路と分子メカニズムが明らかにされていないことである。現在の研究から、PVHに投射するAgRPニューロンが末梢の炎症を抑えるのに重要であることが示されているが、多くの疑問が残っている。空腹感による抗炎症作用には、どのような伝達物質や受容体が重要なのだろうか？PVHのどの細胞がこの効果を媒介するのか？そして、この効果はどのような回路やネットワークを介して迷走神経遠心性神経にシグナル伝達され、最終的には末梢に到達するのだろうか？空腹による抗炎症作用をより深く理解するためには、このような次のステップの問題に取り組むことが重要である。さらに、炎症がヒトの健康に大きな負担をかけていることを考えると、同じAgRP→PVH経路が、全身性炎症、神経炎症、および／または疾患に関連する炎症の抑制に広く重要であるかどうかを決定することが重要であろう。
STAR★方法
主要リソース表
試薬またはリソースのソース IDENTIFIER
抗体
ウサギ抗cFos Cell Signaling 2250; RRID:AB_2247211
ヤギ抗 ChAT Millipore AB144P; RRID:AB_2079751
ラット抗 CD45-LCA BD Biosciences 553076; RRID:AB_394606
Fluorescein (FITC) AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG (H + L) Jackson ImmunoResearch 711-095-152; RRID:AB_2315776
Cy3 AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG (H + L) Jackson ImmunoResearch 711-165-152; RRID:AB_2307443
Cy3 AffiniPure Donkey Anti-Goat IgG (H + L) Jackson ImmunoResearch 705-175-147; RRID:AB_2340415
ImmPRESS HRP Goat Anti-Rat IgG Vector Laboratories MP-7444; RRID:AB_2336530
細菌およびウイルス株
AAV1.CAGGS.flex.ChR2-tdTomato.WPRE.SV40 University of Pennsylvania Vector Core AV-1-18917P
AAV5.hSyn-DIO-mCherry Addgene 50459-AAV5
AAV2.5.hSyn-DIO-hM3D(Gq)-mCherry Addgene 44361-AAV5
化学物質、ペプチド、リコンビナントタンパク質
ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水 HyClone SH30013.04
ウシ血清アルブミン Sigma-Aldrich A9418
トリトン X-100 Sigma-Aldrich 93443
パラホルムアルデヒド MP Biomedicals 150146
イソフルラン クリッパー 10250
メロキシカム Norbrook Laboratories 55529-040-11
ブピビカイン ムーアメディカル 52683
過酸化水素 リッカケミカルカンパニー R3821310-1BV
クロザピン-N-オキシド トクリス 4936
滅菌生理食塩水 ファイザー 00409-4888-12
ホルマリン シグマアルドリッチ HT50-1-2
フロイントアジュバント Sigma-Aldrich F5881
ケトプロフェン サンタクルーズアニマルヘルス sc-363115Rx
ケテロラック フィッシャーサイエンティフィック K00531G
カプサイシン トクリス 462
アンタラルミン塩酸塩 Sigma-Aldrich A8727
アストレシン 2B トクリス 2391
SR 59230A シグマアルドリッチ S8688
(+)-プロプラノロール塩酸塩 Sigma-Aldrich P0884
塩酸メカミルアミン Tocris 2843
PMSF プロテアーゼ阻害剤 サーモフィッシャーサイエンティフィック 36978
組織抽出試薬 I ThermoFisher Scientific FNN0071
フルオロゴールド蛍光色素
BOND エピトープ回収液 2 Leica Biosystems AR9640
PowerVision IHC/ISH スーパーブロッキング溶液 Leica Biosystems PV6122
ジアミノベンジジン N/A N/A
ヘマトキシリン N/A N/A
キシレン N/A N/A
ギ酸 N/A N/A
実験モデル 生物/系統
マウス Agrp-Ires-cre, Agrptm1(cre)Lowl/J The Jackson Laboratory 12899
マウス Ai32, B6; 129S-Gt(ROSA)26Sortm32(CAG-COP4∗H134R/EYFP)Hze/J The Jackson Laboratory 12569
マウス C57BL/6J The Jackson Laboratory 664
マウス AgRP-hM4Di, B6N.129-Gt(ROSA)26Sortm1(CAG-CHRM4∗-mCitrine)/Ute/J The Jackson Laboratory 26219
マウス CD1 Charles River 022
ソフトウェアおよびアルゴリズム
Aperio ImageScope Leica Biosystems https://www.leicabiosystems.com/us/digital-pathology/manage/aperio-imagescope/
その他
マイクロリッターシリンジポンプ、PHD Ultra Harvard Apparatus 703007
オプトジェネティックファイバー ThorLabs FT200UMT
1.25 mm ジルコニアフェルール Kientech FZI-LC-230
メタボンド S380
オルソジェットBCAリキッド ラングデンタルマニュファクチャリング B1306
ジェットトゥースシェードパウダー Lang Dental Manufacturing 143069
ガイドカニューレ プラスティックスワン 8IC315GS5SPC
インターナルカニューレ プラスティックスワン 8IC315IS5SPC
ダミーカニューレ Plastics One 8IC315DCSXXC
プレチスモメーター Ugo Basile 37140
BeadBug マイクロチューブホモジナイザー Sigma-Aldrich Z763713
プレフィルド2.0mLチューブ、ジルコニウムビーズ Thomas Scientific 1211U68
マウスTNFα定量ELISAキット R&D Systems MTA00B
ボンドポリマー精製検出キット Leica DS9800
Epredia ClearVue カバースリッパー Fisher Scientific A79200001
赤外線サーモグラフィ Teledyne FLIR T450sc
Aperio AT2 Leica Biosystems N/A
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リソースの有無
連絡先
リソースおよび試薬に関する詳細情報およびリクエストは、J. Nicholas Betley (jnbetley@sas.upenn.edu)までご連絡ください。
材料の入手可能性
本研究では新たな試薬は使用していない。
実験モデルと被験者の詳細
マウスは12時間明期／12時間暗期サイクルで群飼育し、特に断りのない限り、餌（Purina Rodent Chow, 5001）と水を自由に摂取できるようにした。ビバリウムの室温は21.5～22.3℃、陰圧は-191.6～109.5パスカルに制御した。実験には、群飼いの成体雌雄マウス（8週齢以上）を用いた。Agrp-IRES-Cre (Jackson Labs 012899, Agrptm1(cre)Lowl/J),56 Ai32 (Jackson Labs 012569, B6; 129S-Gt(ROSA)26Sortm32(CAG-COP4∗H134R/EYFP)Hze/J),57 Ai9 (Jackson Labs 007909, B6. Cg-GT(ROSA)26Sortm9(CAG-tdTomato)Hze/J)、57 CD1 (Charles River 022)、R26-LSL-Gi-DREADD (Jackson Labs 026219, B6N.129-) Gt(ROSA)26Sortm1(CAG-CHRM4∗,-mCitrine)/Ute/J）58およびC57BL6（Jackson Labs 000664）マウスを実験に用いた。すべてのマウスは、実験前にハンドリングと実験条件に馴化させた。雌雄両方のマウスで実験を行ったが、傾向や有意な性差は観察されなかった。したがって、我々の研究が適切な検出力を持ち、苦痛を伴う処置を受けなければならない被験者の数を最小限にするために、全ての実験においてオスとメスを組み合わせて解析を行った。すべての手順は、ペンシルバニア大学動物飼育使用委員会（University of Pennsylvania Institutional Animal Care and Use Committee）の承認を得た。
方法の詳細
組換えアデノ随伴ウイルス（rAAV）構築物と産生： 以下のCre依存性rAAVベクターを使用した： AAV5.Ef1a.doublefloxed-hChR2(H134R)-WfP-wPRE-HGHpA（力価：1x1013 vg/mL、Addgene 20298）、AAV5.hSyn.DIO.hM3D(Gq).mcherry（力価：7×1012 vg/mL、Addgene 44361）、AAV8.hSyn.DIO.mcherry（力価：1x1013 vg/mL、Addgene 50459）。これらのウイルスはAddgeneから購入した。WPRE、ウッドチャック肝炎ウイルス応答エレメント。ChR2、チャネルロドプシン-2。 hSyn、ヒトシナプシン1プロモーター。DIO、double-floxed inverse orientation。 hM3、ヒトM3ムスカリン受容体。
ウイルス注射と光ファイバーの設置
マウスをイソフルラン（1.5%-3%、Clipper、0010250）で麻酔し、脳定位固定装置（Stoelting、51725D）に入れた。AgRPニューロンの体性刺激のために、Agrp-IRES-CreマウスをAi32マウスと交配し、AgRPニューロンでChR2を発現させた。ファイバーフェルール（Kientech社製、FZI-LC-230）に片側光ファイバー（コア200μm、NA 0.37、ThorLabs社製、FT200UMT）を挿入し、視床下部弓状核（ARC）上に、ブレグマ-1.35mm、正中線±0.25mm、頭蓋表面-5.8mmの位置に設置した。AgRPニューロンの軸索刺激のために、Cre依存性ChR2をコードするrAAVを、前述のARC注射座標を用いてAgRP-IRES-CreマウスのARCに両側注射した（両側150nL/部位）。光ファイバーは以下の座標に従って片側ずつ植え込んだ： BNST：ブレグマ+0.85mm、正中線±0.82mm、頭蓋表面-3.8mm；PVH：ブレグマ-0.5mm、正中線±0.2mm、頭蓋表面-5.4mm；PVT：ブレグマ-1.0mm、正中線±0.0mm、頭蓋表面-2.7mm；LH：ブレグマ-1.0mm、正中線±0.9mm、頭蓋表面-5. 4mm；CeA：ブレグマ-1.15mm、正中線±2.4mm、頭蓋表面-4.25mm；ARC：ブレグマ-1.35mm、正中線±0.25mm、頭蓋表面-5.8mm；PAG：ブレグマ-4.4mm、正中線±0.6mm、頭蓋表面-2.8mm；外側PBN：ブレグマ-5.8mm、正中線±1.2mm、頭蓋表面-3.7mm。ファイバーは骨ネジと歯科用セメントで頭蓋骨に固定した。マウスは回復と導入遺伝子の発現のために少なくとも3週間与えられた。AgRPニューロンの化学遺伝学的活性化のために、Agrp-IRES-Creマウスに、デザイナードラッグ（DREADD）によってのみ活性化される興奮性デザイナー受容体hM3Dqを発現するようにデザインされたウイルスを両側から注射した。ウイルス発現と線維の適切な配置を確認するために、事後組織学が用いられた。
完全横隔膜下迷走神経切断術
59。マウスはイソフルラン（1.5％～3％）で麻酔され、皮下メロキシカム（5mg/kg）、ブピバカイン（2mg/kg）およびブプレノルフィンSR（1mg/kg）で鎮痛された。腹部正中線を皮膚と筋肉から切開した。胃を開腹して食道を露出させ、背側迷走神経幹と腹側迷走神経幹を食道からそっと離して露出させた。迷走神経幹を切除し、焼灼した後、幽門形成術を行った。対照マウスは、迷走神経の切除と焼灼以外のすべての外科的処置からなる偽手術を受けた。迷走神経切断の機能的検証は、CCK誘発性食欲不振を調べることで確認した（下記参照）。迷走神経切断の組織学的検証は、0.1％フルオロゴールドをi.p.注射し、注射5日後に迷走神経背側運動核（DMX）におけるフルオロゴールドの存在を調べることにより確認した。
カプサイシン誘発求心性迷走神経切断術
4週齢のマウスをカプサイシン3回増量で2日間処理し、求心性迷走神経経路を切断した。各カプサイシン投与30分前に、0.3mg/kgのアトロピンをi.p.注射した。カプサイシン投与10分前と投与後30分間は、マウスを1.5～3％のイソフルランで維持した。1日目、マウスは朝8mg/kg、夕方15mg/kgのカプサイシンを投与された。2日目には、15mg/kgのカプサイシンを追加投与した。マウスは、実験前に処置から回復するために4週間与えられた。CCK誘発食欲不振、急性痛行動（ホットプレートによる肉球引き抜き）および炎症性痛行動（ホルマリン誘発肉球舐め）を調べることにより、迷走神経求心性遮断が検証された。
一般的な実験デザイン
以下に述べる各実験において、被験者数はパイロット研究、研究室発表、検出力分析［検出力＝0.8、有意水準＝0.05、効果量＝10～30％］によって決定された。被験者内行動解析では、すべてのマウスにすべての実験条件を与えた。被験者間分析では、マウスを実験条件にランダムに割り付けた。すべての行動実験において、ウイルス発現、ファイバー設置、および/またはカニューレ設置は死後確認され、ウイルス発現または対象領域外のインプラントがあるマウスはすべての解析から除外された。
有害化学刺激による末梢炎症の誘発
炎症を誘発するために、マウス後肢背側に20μLの2％ホルマリンまたは生理食塩水を皮下注射した（対照）。炎症の追加モデルとして、マウスに1：1の割合の完全フロイントアジュバント（CFA）または生理食塩水を30μL、後肢足底に皮下注射した。化学物質の投与量と容量は、当研究室および他の研究室による過去の研究結果に基づく。
In Vivo光刺激
AgRPニューロンの光刺激は、既述のように、10msのパルスを20Hzで1秒間照射し、4秒ごとに繰り返した40。ダイオードレーザー（450nm、Opto Engine）からの出力ビームは、パルス生成スクリプトを実行するマイクロコントローラー（Arduino Uno）によって制御された。レーザーは、外径1.25mmのジルコニウムフェルール（Kientech社製）と嵌合スリーブを備えたマルチモード光ファイバー（コア200μm、NA0.37、Doric社製）に結合され、マウスに植え込まれたフェルール付き光ファイバーに結合することで、脳への光伝送を可能にした。パワーは、以下のソフトウェアを用いて、AgRPソーマに少なくとも2mW/mm2、AgRPニューロン投射野の中心に少なくとも5mW/mm2の光が届くように設定した：
https://web.stanford.edu/group/dlab/cgi-bin/graph/chart.php。
AgRP光刺激による食物摂取の測定
Agrp-IRES-Cre×Ai32マウスは、ARC光ファイバー植え込み後少なくとも1週間、AgRP軸索亜集団光ファイバー植え込み後少なくとも3週間、餌と水を自由に摂取できるチャンバーで少なくとも1時間馴化させた。馴化期間後、刺激前のベースラインを確立するため、摂餌量を1時間測定した。次の1時間は上記のように光刺激を行った。各時間後に摂餌量を測定した。体性AgRPニューロン刺激では、0.6gを超える餌を摂取したマウスのみを実験に組み入れた。各AgRPニューロン投射サブポピュレーションの刺激によって誘発された摂食量を測定し、図S3Aに報告した。
AgRP化学遺伝学的刺激による食物摂取量の測定
ARC hM3D注射から少なくとも3週間後に、Agrp-IRES-CreマウスはCNO（1mg/kg）または生理食塩水をi.p.注射され、15分間水を飲めるチャンバーで馴化させられた。摂食アッセイは、各マウスが異なる日にCNO注射と生理食塩水注射の両方を受けるように、カウンターバランス法で行った。AgRPニューロンの化学遺伝学的活性化を1時間行う間に、0.6gを超える餌を摂取したマウスのみを実験に組み入れた。
食物欠乏
24時間の摂餌制限では、実験の24時間前にマウスを新しいケージに入れ、α-driの寝具と水を与えたが、餌は与えなかった。慢性的な摂餌制限では、毎日同じ時間にマウスの体重を測定し、実験後、自由摂餌体重の85～90％を維持するように1日1回（1.5～3.0g）チャウを与えた。
カプサイシン迷走神経切断の機能検証：摂食量に対するCCKの影響
偽マウスまたはカプサイシン処置マウスを一晩餌を与えず、CCK（生理食塩水で10mg/kg）をi.p.注射した。30分後に摂餌量を測定した。
炎症の定量化
肉球容積の測定
マウスを1.5～3%のイソフルランで麻酔し、ベースラインの肉球容積測定と炎症誘発性の肉球容積測定を行った。プレチスモメーター（Ugo Basile社、イタリア、37140）のウォーターセルを生理食塩水で満たし、目に見えるメニスカスを形成した。各試験の前に、0.5mLの校正用分銅を用いてプレチスモメーターを校正した。その後、麻酔をかけたマウスの前足を足関節まで水溶液に浸すように置き、体積変位を記録した。すべての動物について両足を測定し記録した。前足の測定は、実験条件を盲検化した実験者が行った。肉球測定の合間、マウスはホームケージで飼育された。生CFAによる肉球容積が0.25mL未満のマウスは、すべてのマウスが比較するのに十分な炎症を持つようにするため、実験から除外した。データを解析するため、CFA注射後の肉球容積測定値を注射前の肉球容積と以下の式で比較した：
肉球
測定値

ベースライン
肉球
測定
ベースライン
肉球
測定値
�
100
とし、ベースラインからの増加率を求めた。
足囲測定
マウスを1.5～3%のイソフルランで麻酔し、ベースラインの肉球周囲長測定と炎症誘発時の肉球周囲長測定を行った。すべての指が測定に含まれるように、肉球の中央に細い紐を結び、印をつけた。印をつけた紐は、実験条件を盲検化した実験者が測定した。
肉球温度測定
マウスを1.5～3%のイソフルランで軽く麻酔し、前足をボール紙の上に平らに置いた。FLIR T450sc Professional Thermal Cameraを使用し、温度センサーを後肢背側の中央に位置させて前足を撮影した。
肉球TNFαの測定
サンプル採取の前に、マウスをイソフルランで強く鎮静させた。後肢を膝蓋骨で切断し、2mLチューブに入れドライアイス上で瞬間凍結し、-80℃で保存した。ELISAを実施する直前に、後肢サンプルを破砕し、3mmジルコニウムビーズ、1mLの溶解バッファー（Invitrogen、FNN0071）、およびPMSFプロテアーゼ阻害剤（0.5mM）を入れた2mLチューブに入れた。試料をマイクロチューブホモジナイザーで400rpm、各サイクル30秒で3回振盪した。得られた上清100μLをELISA用に回収し、それ以上は希釈しなかった。TNF-α濃度は、マウスQuantikine ELISAキット（R&D Systems, Minneapolis, MN）を用いて測定した。このアッセイの感度は7 pg/mLである。
病理組織学的分析
動物を3％イソフルランで麻酔し、股関節で脚を摘出した。前足を冷PBSで洗浄し、10％ホルマリンで72時間室温で振盪固定した。その後、前脚を50% EtOH中で保存した。固定後、脚全体を15%ギ酸で12時間脱灰した。足蹠を通る足根の高さで2つの切片を得、パラフィン包埋、切片化、ヘマトキシリン・エオジン染色を行った。スライドは、実験群の分布を盲検化した獣医病理学会の認定医により半定量的に評価された。
免疫組織化学のために、厚さ5μmのパラフィン切片をProbeOnスライド（Thermo Fisher Scientific）にマウントした。免疫染色はLeica BOND RXm自動化プラットフォームとBond Polymer Refine Detection kit（ライカ#DS9800）を用いて行った。簡単に述べると、脱脂と再水和の後、切片をエピトープ回収用BOND ER2 high pH buffer（Leica #AR9640 ）で98℃で20分間前処理した。内因性ペルオキシダーゼは3％H2O2で室温（RT）で10分間不活化した。非特異的な組織-抗体相互作用をLeica PowerVision IHC/ISH Super Blocking solution (PV6122)を用いて室温で30分間ブロッキングした。同じブロッキング溶液は一次抗体の希釈液としても使用した。CD45-LCAに対するラットモノクローナル一次抗体（BD Biosciences; #553076 ）を1:300の濃度で用い、切片上で45分間インキュベートした。その後、HRP結合ヤギ抗ラットIgG（Vector Laboratories MP-7444）からなるビオチンを含まない高分子IHC検出系をRTで25分間適用した。免疫反応性はジアミノベンジジン（DAB）発色反応により明らかにした。スライドは最後にヘマトキシリンで対比染色し、エタノール系列で脱水し、キシレンで透明にした後、樹脂製のマウント用メディウム（Thermo Scientific ClearVueTM coverslipper）で恒久的にマウントした。頚部リンパ節、腸間膜リンパ節、脾臓を含むマウスリンパ組織のプール切片を陽性対照とした。陰性コントロールは、CD45-LCA抗体を省略するか、あるいは無関係なアイソタイプ適合ラットモノクローナル抗体で置換することで得られた。
IHC スライドは、Leica Aperio AT2 スライドスキャナー（Leica Biosystems, Inc. CD45-LCA陽性の面積を定量化するために単一陽性画素数アルゴリズムが作成され、スライド上の組織の総面積はGenieアルゴリズムを用いて測定された。
ホルマリン誘発末梢炎症に対する食物遮断の影響
ホルマリン注射の24時間前に餌を除去した。自由摂食マウスを対照とした。肉球容積と肉球周囲径は注射前と注射60分後に測定した。
CFA誘発末梢炎症に対する摂餌制限の影響
マウスにCFAを注射した後、餌を除去した。自由摂食マウスをコントロールとした。CFA注射24時間後に、肉球の容積、周囲径、浮腫スコア、体温、TNFα濃度を測定した。
CFA誘発末梢炎症に対する再栄養の効果
マウスにCFAを注射した後、餌を除去した。CFA注射24時間後に肉球容積を測定した。その後、マウスに自由摂取の餌を与え、24時間後に肉球の容積を再測定した。
CFA誘発末梢炎症に対するNSAIDsの効果
マウスにCFAを注射した後、餌を除去した。自由摂食のマウスをコントロールとした。すべてのマウスは、CFA注射の24時間後に生理食塩水、ケトプロフェン（30mg/kg）64,65またはケトロラク（30mg/kg）66,67に10%エタノールを皮下注射された。投与量は、鎮痛・抗炎症作用が強いものを選んだ。肉球の体積は、i.p.注射の1時間後に測定した。
CFA誘発末梢炎症に対する化学遺伝学的AgRPニューロン活性化の効果
マウスにCNO（1mg/kg）をi.p.注射し、CFA注射の24時間後にAgRPニューロンを活性化した。CNO投与75分後に肉球容積を測定した。
CFA誘発末梢炎症に対する化学遺伝学的AgRPニューロン阻害の効果
マウスにCFAを注射し、注射24時間後に肉球の体積を測定した。その後、マウスは12時間にわたって一晩餌を与えず、肉球の体積を測定した（t = 0）。AgRPニューロンを阻害するため、マウスにCNO（1mg/kg）をi.p.注射した。i.p.注射後、1時間ごとに肉球容積を測定した。最初のCNO注射から3時間後にCNO（1 mg/kg）を追加投与した。
CFA誘発末梢炎症に対する光遺伝学的AgRPニューロン刺激の効果
マウスは、CFA注射の24時間後にAgRPニューロンの光遺伝学的刺激を1時間受けた。刺激直後に肉球の容積と体温を測定した。TNFαレベルはデータ収集後に測定した。
CFA誘発末梢炎症に対するAgRP投射亜集団の光遺伝学的刺激の効果
マウスは、CFA注射の24時間後に、AgRP標的亜集団の光遺伝学的刺激を1時間受けた。刺激直後に肉球の体積と体温を測定した。TNFαレベルはデータ収集後に測定した。
CFA誘発末梢炎症に対する迷走神経シグナルの効果
ShamマウスおよびVGXマウスにCFAを注射した。CFA注射24時間後に前足を測定し、その後全マウスを餌断ちにした。餌欠乏から24時間後に再び前足を測定した。
CFA誘発末梢炎症に対する迷走神経求心性切除の効果
シャムマウスおよびカプサイシン投与マウスにCFAを注射した。CFA注射24時間後に前足を測定し、その後すべてのマウスに餌を与えた。餌欠乏から24時間後に再び前足を測定した。
CFA誘発末梢炎症に対する迷走神経遠心性拮抗作用の効果
マウスにCFAを注射した後、餌を除去した。自由摂食マウスを対照とした。CFA注射24時間後に、30mg/kgのアンタラルミン、15μg/kgのアストレシン2B、5mg/kgのメカミルアミン、10mg/kgのプロプラノロール、5mg/kgのSR59230A、またはビヒクルの混合物をi.p.注射した。アドレナリン作動性拮抗薬投与1時間後に肉球容積を測定した。
炎症性疼痛測定（ホルマリン試験）
マウスを透明な囲いに入れ、10分間の馴化期間を設けた。マウスは後肢背側に2％ホルマリン（20μL）を皮下注射された。実験条件について盲検化された研究者が、注射後1時間、注射された前足を舐めた時間と舐めた回数についてマウスをモニターした。すべてのセッションはビデオ録画された。肉球を舐めた時間は1時間記録され、炎症期（15～45分）に分析された。
炎症性疼痛に対するAgRP→PBN刺激の効果
AgRP→PBNニューロンの光遺伝学的刺激を、ホルマリン注射の10分前からホルマリン試験中ずっとマウスに与えた。ホルマリン注射後1時間、肉球舐めを記録した。ホルマリン試験の炎症期（15～45分）を分析した。
カプサイシンによる迷走神経切断が炎症性疼痛に及ぼす影響
シャムマウスおよびカプサイシン投与マウスに後肢背側にホルマリンを注射した。ホルマリン注射後1時間、肉球舐めを記録した。ホルマリンアッセイの炎症期（15-45m）を示した。
免疫組織化学とイメージング
マウスを0.1Mリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で経心的に灌流した後、4％パラホルムアルデヒド（PFA）で灌流した。脳を取り出し、PFAで4時間後固定した後、PBSで一晩洗浄した。ビブラトームまたはクライオスタットで冠状脳切片（150μm切片）を切り出し、PBS中で保存した。脳切片をPBS、1％BSA、0.1％Triton X-100で希釈した一次抗体とともに4℃で一晩インキュベートした。使用した抗体：ウサギ抗cFos（1:5000、Cell Signaling、2250）、ヒツジ抗GFP（1:2000、AbD Serotec 4745-1051）ヤギ抗ChAT（1:2000、Millipore、AB144P）。切片を3回洗浄し、種に適した交差反応性の少ない蛍光標識二次抗体（1:500, Jackson ImmunoResearch）と室温で2時間インキュベートした。切片をPBSで2回洗浄し、Fluorogelでマウントしてカバースリップした。ファイバーの配置、カニューレの配置を確認し、低倍率の画像を得るために、ライカのステレオスコープでエピ蛍光画像を撮影した。共焦点顕微鏡写真は、Fos免疫反応性を可視化するために、20X、0.75NA対物レンズを用い、Leica SPEレーザー走査型顕微鏡で撮影した。
定量化と統計解析
データは平均値±SEMで表した。一対または非一対の両側t検定およびピアソン回帰を適宜行った。一元配置、二元配置、反復測定ANOVAは、Prismソフトウェアを用いて2群以上の比較を行った。各実験の検定、統計、有意水準、サンプルサイズを表S1に示す ns p > 0.05、t検定および事後比較： ∗p＞0.05、t検定と事後比較：＊p＜0.05、＊＊p＜0.01、＊＊＊p＜0.001；ANOVA交互作用： ∞p < 0.05, ∞∞p < 0.01, ∞∞p < 0.001; ANOVA 主効果（群、状態、薬物）： ☼<0.05, ☼<0.01, ☼☼p < 0.001.
データとコード

本論文で報告されたデータは、要請があれば主担当者が共有する。

本論文ではオリジナルのコードは報告しない。

本論文で報告されたデータを再分析するために必要な追加情報は、要求があればリード・コンタクトから入手可能である。
謝辞
原稿にコメントをいただいたGrant Grothusen氏に感謝する。また、実験に協力してくれたJamie Carty、Ella Cho、Claudia Pichardoに感謝する。ペンシルバニア大学糖尿病研究センターRadioimmunoassay & Biomarkers CoreのP30-DK19525およびS10-OD025098の支援を受けているHeather Collinsには、ラジオイムノアッセイの完成について感謝する。K.A.K.はペンシルバニア大学のCenter for Undergraduate Research & Fellowshipsの支援を受けている。N.G.はNational Science Foundation Graduate Research (DGE-1845298)の支援を受けている。C.A.A.は、Abramson Cancer Center Support Grant (P30 CA016520)およびNIH Shared Instrumentation Grant (S10 OD023465-01A1)の支援を受けている。A.L.A.はNIH Monell Chemical Senses Center (DP2AT011965)、Klingenstein-Simons Foundation Award in Neuroscience、American Heart Association (857082)の支援を受けており、New York Stem Cell Investigator - Robertson InvestigatorおよびPew Biomedical Scholarである。J.N.B.は、ペンシルバニア大学芸術科学部、米国糖尿病協会（118IBS116）、米国心臓協会（AHA 17SDG33400158）、ホワイトホール財団、クリンゲンシュタイン-サイモンズ・フェローシップ賞、NIH（1R01DK114104およびP01DK088761）の支援を受けている。
著者貢献
M.L.K.、S.P.、A.L.A.、J.N.B.がプロジェクトを開始した。M.L.K.、K.A.K.、A.L.A.、J.N.B.は全著者のコメントを得て原稿を作成した。M.L.K.、K.A.K.、C.-A.A.、S.P.、A.L.A.が実験を行った。M.L.K.、K.A.K.、A.Y.T.L.、N.G.が手術を行った。M.L.K.、K.A.K.、A.L.A.、J.N.B.が実験デザインとデータ解析を行った。
利害関係
著者らは、競合する利益はないと宣言している。
インクルージョンと多様性
我々は、包括的で多様性のある、公平な研究実施を支持する。
補足情報
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資料S1. 図S1-S3
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表S1. 図1、2、3、4、S1、S2、S3の詳細統計解析のまとめ
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中枢神経系におけるグレリンの分布と作用機序は、エネルギー恒常性を制御する新しい視床下部回路を示す。
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概要
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高橋和彦
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断食はレプチン依存的に神経ペプチドY/アグーチ関連蛋白ニューロンの固有活動電位頻度を大きく上昇させる。
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飢餓状態がシナプスAMPK依存の正のフィードバックループを介してフリップフロップ記憶回路を切り替える。
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シャー B.P.
イェ C.
Koda S.
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AgRPニューロンの絶食活性化にはNMDA受容体が必要であり、スピノジェネシスと興奮性緊張の亢進が関与する。
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正常マウス、食欲不振マウス、グルタミン酸ナトリウム投与マウスにおける神経ペプチドY/アグーチ遺伝子関連タンパク質（AGRP）脳回路。
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グーグル奨学生
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グーグル奨学生
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スコープス (6)
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クロス
グーグル奨学生
論文情報
出版履歴
オンライン公開 2023年10月31日
受理済み 受理：2023年10月10日
改訂版受理：2023年7月31日 2023年7月31日
受理：2019年2月14日 2019年2月14日
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113338

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図1空腹はCFAまたはホルマリンによって誘発される肉球の炎症を軽減する。
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図2末梢炎症に対する飢餓の効果を媒介する迷走神経伝達シグナル
図サムネイルgr3
図3AgRPニューロン活性による末梢肉球炎症の抑制
図3AgRPニューロン活性による末梢肉球炎症の抑制
図4AgRP→PVHおよびAgRP→PBNニューロン活性はCFA誘発肉球炎症を抑制する。
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