ウクビンはトリプトファン代謝を調節し、腸内細菌叢制御を介して内皮間葉転換を抑制することによりアテローム性動脈硬化症を改善する
ハイトメディシン
135巻, 2024年12月, 156122
原著論文
ウクビンはトリプトファン代謝を調節し、腸内細菌叢制御を介して内皮間葉転換を抑制することによりアテローム性動脈硬化症を改善する
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711324007797?via%3Dihub
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ハイライト
オーキュビン投与と糞便微生物叢移植はともにアテローム性動脈硬化症を改善した。
インドール-3-アクリル酸のレベルは、糞便内容物および血清において劇的に増加し、乳酸菌がインドール-3-アクリル酸の生成を媒介した。
インドール-3-アクリル酸は、アリール炭化水素受容体を活性化し、TGF-β/Smad経路を阻害することで、内皮間葉転換を改善し、動脈硬化を緩和する可能性が示唆された。
要旨
背景
腸内細菌叢はアテローム性動脈硬化症（AS）に影響を及ぼすと考えられており、伝統的な漢方薬であるEucommia ulmoides Oliverから発見された天然化合物であるAucubin（Au）は、心血管疾患の潜在的治療薬として探索されている。しかし、Auが腸内細菌叢を介してASに及ぼす具体的な影響については、未だ不明な点が多い。
目的
本研究の目的は、Auが腸内細菌叢に影響を及ぼすことによってASを改善する可能性を明らかにし、Auおよび腸内細菌叢の代謝産物が脂質代謝、炎症および内皮機能障害を制御する潜在的な機序を検討することである。
方法
ApoE-/-マウスのASに対するAuの影響を調べた後、Auが腸内細菌叢を介してASに及ぼす影響を確認するため、糞便微生物叢移植実験を行った。その後、16S rRNA遺伝子配列決定およびメタボロミクスを用いて糞便および血清サンプルを解析した結果、腸内細菌叢および代謝物の特徴が明らかになった。その後、同定された代謝物をin vivo実験に利用し、根本的なメカニズムを検討した。
結果
u投与は、動脈硬化マウスにおいて、食事誘発性脂質異常症および内皮機能障害を用量依存的に効果的に抑制した。また、Au投与は血管プラークの蓄積と炎症を改善し、大動脈弁線維性被膜の厚さを増加させ、壊死コアとコラーゲン線維面積を減少させた。その後、便内容物や血清中に微生物由来の代謝産物であるインドール-3-アクリル酸（IAA）の大幅な増加が観察され、IAA産生を担う乳酸菌の存在量も大幅に増加した。その結果、IAAがASの緩和に重要な役割を果たしていることが明らかになった。さらに我々は、IAAがアリール炭化水素受容体（AhR）を活性化し、TGF-β/Smad経路を抑制することで、動脈硬化マウスの内皮間葉転換を改善する可能性を見出した。
結論
これらの知見から、Auの抗動脈硬化作用は主に乳酸菌由来のIAAの上昇によるものであり、ASの緩和に寄与する可能性が示唆された。
要旨
はじめに
心血管疾患は依然として世界的な健康上の重要な問題であり、多くの病気や死亡の原因となっている。調査によると、年間約1,910万人が心血管疾患が原因で死亡しており、2010年から2020年にかけて死亡率が18.71％増加するという驚くべき結果が出ている（Roth et al.） これらの統計は全世界の死亡者数の32％を占めている（Tsao et al.） 動脈硬化（AS）は、冠動脈疾患や心筋梗塞などの多くの心血管系疾患の中核であり、動脈壁における脂質、コレステロール、免疫細胞、間葉系細胞の蓄積によって特徴づけられる。しかしながら、心血管疾患は、承認された薬剤のコストと副作用のために、しばしば効果的に治療されない。
ASの領域では、腸内細菌叢の影響が科学的研究の焦点として浮上している。腸内細菌叢異常症は、免疫系を有害な炎症反応に駆り立てる可能性があり、それによって動脈硬化性プラークの成長を早めたり、その破裂を促進したりする（Akiraら、2006；Filardoら、2015；Jinら、2022）。さらに、腸内細菌叢はアテローム性動脈硬化斑の形成に重要なコレステロールと脂質の代謝経路に調節作用を及ぼす（Fuら、2015；Guanら、2022；Korenら、2011）。もう一つ考慮すべき点は、特定の食事成分や腸内細菌叢由来の代謝産物が、ASの進行にどのように多様な影響を及ぼすかということである（Koethら、2013；Seldinら、2016；Wangら、2023）。研究では、乳酸菌や ビフィズス菌のようなプロバイオティクスがASを緩和する効果があることが実証されている（Araújoら、2020；Wangら、2022；Yoshidaら、2018）。ビフィズス菌やビフィズス菌の代謝産物には、免疫反応や炎症反応を修飾する能力がある可能性がある。さらに、トリプトファンの微生物代謝によって生じる特定の代謝産物は、アリール炭化水素受容体（AhR）のリガンドとして同定されており、上皮防御の強化、免疫反応の微調整、マクロファージ内でのコレステロールの逆輸送の促進に重要な役割を果たしている。これらの代謝産物は心血管疾患の動態に影響を及ぼすため（Owumiら、2022；Xueら、2022b）、腸内細菌叢を改変することは、ASを改善する画期的な戦略となる。
ucubin（Au）（図1）は、杜仲（Eucommia ulmoides）由来のイリドイド配糖体化合物で、多様な薬理学的特性を誇っている。Auは、酸化ストレスや小胞体ストレスに対抗する能力を有し、顕著な抗炎症活性を示す。これらの特徴により、Auは神経系、生殖器系、循環器系、骨や眼を含む様々な身体系を損傷から保護することができる（Ma et al.、2019；Shen et al.、2019；Wang et al.、2020）。Auは、高脂肪食（HFD）を摂取したLDLR-/-マウスにおいて、潜在的にmiR-181a-5p/STINGシグナル伝達経路を介し、炎症を抑制することにより、ASの進行を抑制する可能性があることが研究で示唆されている（Liuら、2022）。しかしながら、Auは治療の可能性があるにもかかわらず、経口バイオアベイラビリティがわずか19.3%と低く、腸管吸収率も低いという難題に直面している（Suhら、1991）。従って、Auの抗動脈硬化作用と腸内細菌叢の制御との関係は、より厳密な調査が必要な分野である。
URの研究により、Auはアテローム性動脈硬化症マウスのプラーク蓄積と内皮機能障害を有意に改善することが明らかになった。我々は、16S rRNAシーケンスとアンターゲットメタボロミクスを利用して、金によって誘導される腸内細菌叢と代謝物プロファイルの変化を調べた。Auの治療効果を媒介する腸内細菌叢の極めて重要な役割は、糞便微生物叢移植実験によって確認された。その結果、Auは腸内の乳酸桿菌量を増加させ、インドール-3-アクリル酸（IAA）産生レベルの上昇につながることが示された（図2）。重要なことは、IAAがAhR経路を活性化し、TGF-β/Smadシグナル伝達経路を遮断することにより、動脈硬化マウスの内皮間葉転換（EndMT）の進行を抑制できることを実証したことである。全体として、本研究は、ASに対処するための治療アプローチとして腸内細菌叢を標的とする可能性について新たな知見を提供するものである。
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スニペット
動物と食事
ale ApoE-/-マウスはBeijing Vitalriver Experimental Animal Technology Co., LTD (SCXK [Jing] 2021-0006, Beijing, China)から購入した。氷は標準的な環境（温度24±2℃、相対湿度60±20％、12時間の明暗サイクル）で維持され、餌と水は自由に摂取できた。広東薬科大学実験動物倫理委員会（gdpulac2020059）の承認を受け、NIHガイドラインに従って厳密に実施した。
ウクビンは動脈硬化マウスの脂質代謝障害と炎症を抑制した
ASに対するAuの影響を評価するために、我々は、Auの投与量を変化させた修正西洋食を与えた雄性ApoE-/-マウスを用いてマウスモデルを開発した（図S1Aオンライン）。Rodent maintenance feedとModified western dietの両方を与え続けると、体重は漸増したが、WDマウスはNDマウスと対照的に摂餌量の顕著な減少を示した（図3A-B）。uは、血清TC、TGおよびLDL-Cの上昇を抑制し、一方、血清TC、TGおよびLDL-Cの上昇を抑制した。
考察
冠動脈疾患や心筋梗塞のような心血管系疾患の病理学的原因として、一般的にSが挙げられる。ASは主に動脈壁に脂肪やコレステロールのような物質が蓄積してプラークを形成し、血管の狭窄や閉塞に至るものであり（Björkegren and Lusis, 2022）、患者の死亡率の主要な原因の一つとなっている。近年、ASを改善する漢方薬とその有効成分に関する研究も行われている。
RediT著者貢献声明
ルオ・ヒジョン 執筆-原案、視覚化、ソフトウェア、リソース、方法論、調査、形式分析、データキュレーション。イン・ヤン 執筆-原案、可視化、ソフトウェア、リソース、方法論、調査、形式分析、データキュレーション。朱安信 視覚化、ソフトウェア、リソース、方法論、調査。Axin Fan：可視化、ソフトウェア、リソース、方法論、調査。イン・ワン 視覚化、ソフトウェア、リソース、方法論、調査。
利益相反宣言
申告すべき利益相反はない。
アンディング
本研究は、中国国家自然科学基金（81830113、82074210）、中国広東省主要基礎・応用基礎研究プロジェクト（2019B030302005）、中国国家重点研究開発プログラム（2023YFC3606200）の助成を受けた。
謝辞
著者らは、Guangdong Metabolic Diseases Research Center of Integrated Chinese and Western Medicineの支援に感謝する。
データおよび資料の利用可能性
本研究の結果を裏付けるデータおよび資料は、合理的な要求があれば、対応著者であるDuosheng Luo博士から入手可能である。
参考文献 (46)
. 病原体認識と自然免疫Cell
2006)L.M. Björkegren ら:アテローム性動脈硬化症：最近の進展Cell
2022).Y. Guan et al.胆汁酸は心代謝性疾患における微生物叢の恒常性と全身の免疫代謝を調整するActa Pharm. in.
2022)シノメニンは腸内細菌叢の調節を介してトリプトファン代謝を調節し、アリール炭化水素受容体を活性化することにより関節リウマチを改善するSci. ull.
2023). 腸内細菌叢およびメタボロームの調節によるチロシンサプリメントのマウスaGVHD改善EBioMedicine
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2019)
で示される（0）
これらの著者は本研究に等しく貢献した。
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