ストレス、痛み、血液脳関門、神経炎症、アルツハイマー病におけるマスト細胞

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フロント Cell. ニューロサイエンス, 2019年2月19日
Sec.非神経系細胞
第13巻・2019年｜https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00054
この記事は、「研究テーマ」の一部です。
かゆみ、痛み、神経炎症におけるマスト細胞
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ストレス、痛み、血液脳関門、神経炎症、アルツハイマー病におけるマスト細胞
Duraisamy Kempuraj1,2*、Shireen Mentor2、Ramasamy Thangavel1,2、Mohammad E. Ahmed1,2、Govindhasamy Pushpavathi Selvakumar1,2, Sudhanshu P. Raikwar1,2, Iuliia Dubova1,2, Smita Zaheer2, Shankar S. Iyer1,2 and Asgar Zaheer1,2*.
1米国退役軍人省ハリー・S・トルーマン記念退役軍人病院（VA）、米国ミズーリ州コロンビア市、米国
2ミズーリ大学医学部神経科およびトランスレーショナル神経科学センター（米国ミズーリ州コロンビア市
肥満細胞の活性化は、ストレスを介した疾患発症に重要な役割を担っている。慢性的なストレスは、老化や加齢依存性の神経変性疾患を引き起こしたり悪化させたりする。炎症性疾患の重症度は、ストレスによって悪化する。肥満細胞活性化依存性炎症メディエーターは、ストレスに関連した痛みや神経炎症を増強する。ストレスは、肥満細胞の活性化による頭痛の引き金として2番目に多いものである。アルツハイマー病（AD）は、進行性の不可逆的な神経変性疾患であり、男性よりも女性の方が多く罹患しており、女性の慢性ストレスに対する感受性の高さがADのリスクを高める可能性があります。現代の生活関連ストレス、社会的ストレス、孤立ストレス、拘束ストレス、早期生活ストレスは、神経毒性のあるβアミロイド（Aβ）ペプチドのレベルの上昇と関連しています。ストレスは認知機能障害を増加させ、脳内でアミロイド前駆体タンパク質（APP）、高リン酸化タウ、神経原線維もつれ（NFT）、アミロイド斑（AP）を生成する。ストレスによって誘導されたAβは、ストレス暴露の数年後にも数年間持続し、APを生成する。ストレスは視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸を活性化し、視床下部や末梢からコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）を放出し、脳におけるAβの形成、タウの過剰リン酸化、血液-脳関門（BBB）の破壊を促進する。マスト細胞は、侵害受容と痛みに関与している。肥満細胞は、CRHや神経炎症を媒介する他の神経ペプチドの供給源であり標的でもあります。ミクログリアは、ADの神経変性を媒介するCRHの受容体を発現しています。しかし、ストレスを介した肥満細胞の活性化がADの病因にどのように関与しているのか、その正確なメカニズムはまだ解明されていない。このミニレビューでは、神経炎症、BBB、タイトジャンクションの障害、AD発症におけるストレスと肥満細胞の活性化の役割の可能性について紹介する。
はじめに
ストレスは、環境におけるあらゆる不利な変化に対して、これらの課題に対処し克服するための私たちの身体の正常な生理的反応です（Bisht et al.、2018）。慢性疾患は、心理的ストレスにつながる通常の生活や日々の生活活動の質を乱す可能性があります。ストレスは、疼痛、認知障害、精神障害の発症と進行を誘発する。ストレスは病気（複数可）を誘発し、病気（複数可）は今度は悪循環でストレスの深刻さを悪化させます（Justice, 2018）。継続的な戦争、兵役、慢性疾患、認知症、神経外傷、悪い睡眠習慣、不動化、隔離、騒音、高負荷、不安定な仕事、煩わしい職場環境、困難な配偶者による慢性ストレス、慢性疾患、現代の生活環境、不動化、隔離、騒音、身体的、視覚的、感情的、社会的、環境、温度（高温と低温）、臭い、特定の食べ物、新しい挑戦、競争、職場でのプレゼンテーション、断続的な絶食による急性ストレスは中枢神経系（CNS）に望ましくない変化をいくつか誘発することがあります。これらの変化には、認知障害、神経炎症、成長因子の分泌変化、炎症性サイトカインとケモカインの大量分泌、酸化ストレスの増加、血液脳関門（BBB）の破壊、タイトジャンクション、神経血管ユニット（NVU）、神経血管ユニット（GVU）における超微細構造と分子の変化、脳体積の変化、神経炎症が含まれます（Kempurajら、2017a；Lurie，2018）。ストレスは、末梢系、CNSの免疫成分の変化を誘発し、マスト細胞などの免疫細胞に影響を与えることもある。
血液脳関門の破壊は、炎症性サイトカイン、ケモカイン、免疫細胞、炎症細胞の脳への侵入、神経炎症、神経変性と関連しています（Patel and Frey, 2015; Kempuraj et al., 2017b）。ストレスと免疫系は双方向に相互作用し、CNSでもストレス応答を強化します（Holzer et al., 2017）。肥満細胞の活性化は、グリア細胞の活性化、神経炎症、ストレス応答、および痛みのシグナルを誘導する（Theoharides et al., 2012; Kempuraj et al., 2017b; Skaper, 2017; Skaper et al., 2017; Gupta and Harvima, 2018; Theoharides and Kavalioti, 2018）。ストレス状態は免疫反応を阻害するが、神経炎症を含む炎症状態を悪化させる可能性がある（Esposito et al., 2001a; Karagkouni et al., 2013）。実際、中枢神経系疾患の多くは、BBBとタイトジャンクションタンパク質の破壊を示す。マスト細胞とニューロンは、CNSを含む身体全体で解剖学的および機能的に密接に関連している（Forsythe, 2019）。脳内の肥満細胞の数、分布、活性化状態は一定ではなく、環境、行動変化、生理状態により変化する(Forsythe, 2019)。神経炎症は、多くの神経炎症性疾患においてNVUおよびGVUの機能不全を誘発する（Li et al.、2017）。炎症性サイトカイン、ケモカイン、ミクログリア活性化のレベルの増加は、疼痛メカニズムの活性化に寄与する（Lurie, 2018）。初期のストレスと痛みの反応は身体を保護するが、しかし、慢性的なストレスと慢性的な痛みは、多くの健康問題を誘発する。このミニレビューでは、神経炎症、BBBおよびタイトジャンクションの破壊、アルツハイマー病（AD）の発症、進行および重症化におけるストレス、およびマスト細胞の活性化の可能な役割に関する最近の知見を紹介します。
肥満細胞、痛み、神経炎症
肥満細胞は、いくつかの予め形成され、予め活性化された炎症性メディエーターを放出するだけでなく、新たに合成されたサイトカイン、ケモカイン、および神経毒性分子を放出することにより、神経保護、疼痛、神経炎症および神経変性疾患に関与する（ゴードンおよびガリ、1990；Kempurajら、2017b；コンティら、2018；Kempurajら、2018a、b、c；Ocakら、2018；スカパーら、2018）。IL-1βやIL-33などのIL-1ファミリーサイトカインは、肥満細胞を活性化し、神経炎症を含む炎症に関与しているが、IL-37は炎症状態を治療するために使用できる抗炎症サイトカインである（Tettamantiら、2018；Varvaraら、2018）。神経炎症はさらに、さらなる炎症性サイトカイン、ケモカイン、プロスタグランジンの放出、侵害受容器の活性化、急性および慢性疼痛、頭痛、BBB機能障害、神経細胞の興奮性、およびCNSにおけるグリアおよび神経細胞の損傷をもたらす（Skaper et al., 2012, 2017; Skaper, 2016）．AD、およびパーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）などの神経変性疾患の患者は、疼痛症状を示すが、これらの患者において疼痛の起源は様々である（de Tommaso et al., 2017; Matsuda et al., 2018）。
また、AD患者の約38～75％、PD患者の約40～86％は、他の臨床障害に加えて疼痛症状を示す（de Tommaso et al.、2016）。国際疼痛学会（IASP）では、「疼痛とは、実際のまたは潜在的な組織損傷に関連する、あるいはそのような損傷の観点から記述される不快な感覚的および感情的経験である」と記述されています（de Tommaso et al.、2016）。神経変性疾患における痛みの起源は、侵害受容性または神経障害性のいずれかが関与する多因子性であり、時にはその両方が関与する。認知症と痛みの有病率は加齢とともに増加する（Defrin et al.、2015）。しかし、重度の認知症やAD認知症患者は、痛みの全容や重症度を報告することができないため、これらの患者では痛み症状が適切に治療されていない。地域居住者の約50％、介護施設で暮らす認知症患者の約45～83％が、感染症を含む様々な原因による痛みに悩まされています。このような患者に使用されるL-dopaやriluzoleなどの薬剤が、有意な疼痛抑制に有効かどうかは明らかではありません（de Tommaso et al.、2017）。したがって、これらの神経変性患者における疼痛管理は慎重に評価する必要がある（de Tommaso et al.、2017）。
肥満細胞は、肥満細胞の位置、および脳内の疼痛経路に基づいて、侵害受容ニューロンに直接影響を与えるか、またはグリア細胞を介して影響を与える可能性があります（Caraffa et al., 2018; Gupta and Harvima, 2018）。肥満細胞由来のTNFは、髄膜侵害受容器を感作し、神経炎症を誘発することが知られている（Caraffa et al.、2018）。肥満細胞とグリア細胞の活性化と炎症メディエーターの放出という悪質な正のフィードバック機構が存在するため、少数の肥満細胞であっても脳内の重大な神経炎症を誘導することができます。実際、ヒスタミンの約50％、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）の25％は、ラット脳の肥満細胞からで、脳内の侵害受容と痛みの信号を引き起こすことができます（Hendriksen et al., 2017; Gupta and Harvima, 2018）。肥満細胞の活性化は、ヒスタミン、トリプターゼ、およびプロスタグランジンを含む多くの神経ペプチドおよび炎症メディエーターの放出をもたらし、痛覚のために感覚ニューロンの侵害受容器に作用し得る（Schwartz、1990；Levyら、2012；Aichら、2015；Kempurajら、2017b）。ニューロンは今度は、悪循環の中でマスト細胞を活性化させることができる様々な神経ペプチド、神経炎症性および鎮痛性メディエーターを放出します。この連続的なプロセスは、血管透過性の増加、慢性疼痛、かゆみ、炎症、神経炎症につながります（Gupta and Harvima, 2018; Figure 1）。肥満細胞は、末梢の神経末端、髄膜、脳の血管系に存在します（Gupta and Harvima, 2018）。肥満細胞が関連するヒスタミン、トリプターゼ、神経成長因子（NGF）、スフィンゴシン-1リン酸（S1P）は、痛覚に関与しています。肥満細胞から放出されたヒスタミンは、ヒスタミン1受容体（H1R）、H2R、H3R、H4Rを介して神経終末に作用する。そのため、抗ヒスタミン剤は、ヒトの痛覚に有意な減少を示す。侵害受容性のCおよびAδ神経線維は、末梢系および中枢神経系でヒスタミンに反応し、侵害信号を視床に伝達し、扁桃体や線条体などの皮質および皮質下領域へ伝える。神経性のカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は、マスト細胞からヒスタミンを放出させるように誘導する。肥満細胞プロテアーゼであるトリプターゼは、プロテアーゼ活性化受容体2（PAR-2）を介して神経終末に作用し、サブスタンスPやCGRPの放出を増加させ、肥満細胞の活性化を誘導して炎症性メディエーターを放出させます（図1）。したがって、肥満細胞の活性化の増加は、重度の痛みに関連するトリプターゼの高レベルと関連しています（Gupta and Harvima, 2018）。また、肥満細胞の活性化の増加は、血中のトリプターゼ濃度を上昇させます。肥満細胞は、その受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼA（TrkA）を介して、肥満細胞だけでなく神経終末に再び作用し、さらに肥満細胞からヒスタミンとNGFを放出できるNGFを合成・分泌する。NGFの濃度は、肥満細胞の活性化に関連する様々な炎症性疾患や疼痛性疾患において増加することが示されている。また、マスト細胞は、S1P1およびS1P2受容体を介してマスト細胞に作用し、マスト細胞の活性化と脱顆粒を誘導できるS1Pを放出します（Gupta and Harvima, 2018）。これらのメカニズムにより、痛み、炎症部位への肥満細胞のリクルート、ケモカイン放出が誘導されます。NGFおよびS1P受容体アンタゴニストの両方が、炎症性疾患における痛みの重症度を軽減するのに有用であることが示されている。これらの知見から、肥満細胞は神経炎症に伴う頭痛を含む痛みの感覚に関与していることがわかります。
図1
図1. 痛みと炎症における侵害受容器ニューロンとマスト細胞の双方向通信を示す模式図。マスト細胞は侵害受容器/ニューロンの近くに位置している。マスト細胞は、いくつかの条件下で活性化され、顆粒に貯蔵された神経活性炎症メディエーターや成長因子を脱顆粒により放出したり、新たに合成された多くの神経活性炎症メディエーターを放出する。肥満細胞は、ニューロンから放出されるメディエーターやサイトカイン/ケモカイン、各種成長因子に対して、CRHR、NK1、S1P1、S1P2などいくつかの受容体を発現しています。同様に、侵害受容器ニューロンも、肥満細胞から放出されるメディエーターに対して、PAR-2、TNF-R、IL-1R、ヒスタミンR1/2、NK-1などの受容体を発現する。肥満細胞から放出されるヒスタミン、セロトニン、プロスタグランジンは痛みのシグナルを誘発する。肥満細胞から放出される炎症性メディエーターや成長因子は、多くの神経炎症性疾患や神経変性疾患において、痛みのシグナルや炎症を誘発する。CRHR、コルチコトロピン放出ホルモン受容体、IL-1R、IL-1受容体、NK-1、ニューロキニン-1、NGF、神経成長因子、PAR-2、プロテアーゼ活性化受容体2、S1P、スフィンゴシン1リン酸、TNFR、TNF受容体、TrkA、トロンミオシン受容体キナーゼ-A．
ストレス、痛み、神経炎症
慢性疾患は、正常な生活や日々の生命活動を阻害し、心理的ストレスにつながる可能性があります。心理的ストレス、食事、ホルモン変動、および心的外傷後ストレス障害（PTSD）は、不妊炎症、酸化ストレス、痛み、および神経炎症を含む炎症を誘発し得る（Ferdousi and Finn, 2018; Garfin et al, 2018; Ramachandran, 2018; Rometsch-Ogioun El Sount et al, 2018）。BBB透過性の増加は、浮腫、S100B発現の増加、および神経炎症を引き起こす（Koh and Lee, 2014）。活性化したマスト細胞は、BBB構造や神経細胞に近いため、神経細胞反応と血管反応の両方を引き起こす。硬膜血管系におけるストレス誘発性の肥満細胞の活性化は、急性および慢性頭痛において重要な役割を果たします（Kandere-Grzybowskaら、2003；Shelukhinaら、2017）。心理的ストレス状態は、ニューロンを活性化してCGRP、サブスタンスP、ニューロキニンを放出し、マスト細胞を活性化して多くの炎症性メディエーターを放出します。これらの炎症性メディエーターは侵害受容器と痛みのメカニズムを活性化します（Forsythe, 2019）。最近の報告では、アレルギー疾患、湿疹、線維筋痛症、肥満細胞活性化症候群、過敏性腸症候群、慢性疲労症候群、自閉症など多くの疾患においてストレスが炎症を誘発し、アシュワガンダによるテトラメトキシルテオリン、ルテオリンなどの天然フラボノイド化合物の経鼻投与により炎症、神経炎症、神経変性疾患の重症度を抑制することができるとされています（Theoharides and Kavalioti，2018； Theoharides and Tsilioni, 2018）。さらに、この報告は、視床下部における肥満細胞とミクログリアの相互作用が、ストレスを介した神経炎症を誘発する可能性も示唆しています（Theoharides and Kavalioti, 2018）。チモキノンなどの他の天然植物製品は、認知障害の改善や脳小血管疾患における神経保護効果が知られており、ストレス効果から保護することができます（Guan et al., 2018）。
慢性ストレスと慢性疼痛状態は、実際には異なるものであるにもかかわらず、その類似性から表裏一体として考えられています（Abdallah and Geha, 2017）。視床下部、海馬、扁桃体、前頭前野（大脳辺縁系）は、学習プロセスにおいて重要です。これらの領域は、ストレスからの信号だけでなく、入ってくる侵害受容性の痛みの信号を処理し、具体的な意思決定のための信号を作成します。大脳辺縁系と視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸は相互に関連し、身体のストレス反応を制御しています。慢性的なストレスや慢性的な痛みは、これらの部位に影響を与え、その機能を低下させる。低所得、貧困、未完了の教育、不成功の職業などの要因は、社会経済的ストレスを介した有害行動、うつ病、物質使用、犯罪、肥満を説明します（Abdallah and Geha, 2017）。慢性的なストレスと痛みの両方が海馬の体積を減少させ、ストレスはヒトの痛みを発症する危険因子となります（Chen et al., 2010; Mutso et al., 2012; Abdallah and Geha, 2017）。新たに同定されたミクログリアの表現型であるダークマイクログリアは、ストレスやADと関連しています（Bisht et al.、2018）。これらの暗黒ミクログリアは、イオン化カルシウム結合アダプター分子1（Iba1）発現ミクログリアとは構造的に異なり、ストレス、老化、ADにおいて、アミロイド斑（AP）周辺、ジストロフィーニューロン、ミエロイド細胞2（TREM2）に発現するトリガー受容体などのミクログリア改変・活性化部位で増加する（Heneka et al., 2013; Zheng et al., 2017）．慢性的なストレスは、BBB機能障害を誘発し、神経炎症を増加させ、ADの病態を誘発し悪化させる可能性があります。BBB機能不全は、脳から血液循環へのβアミロイド（Aβ）の侵入を減少させます。ADは、内皮細胞、タイトジャンクションタンパク質、周皮細胞、アストロサイトの超微細構造変化を誘発し、酸化ストレス、神経炎症を増加させ、βおよびγセクレターゼ活性の増加によりAβレベルを増加させる。これらの変化はポジティブフィードバックループとして継続し、認知症や認知障害を引き起こす（Cai et al.、2011、2018）。いくつかの急性ストレス状態は、重度の頭痛と関連しています。片頭痛と神経炎症は、ストレス状態によって悪化する（Ramachandran, 2018）。片頭痛はBBB透過性を誘導することも知られている（Dreier et al., 2005）。これまでの研究で、急性不動ストレスはC57BL/6マウスの硬膜マスト細胞の活性化を誘導するが、ニューロキニン1受容体欠損（NK-1R KO）マウスでは誘導しないことが示されている。さらに、肥満細胞欠損マウスでは、ストレスによって誘発される血管透過性が減少した（Kandere-Grzybowska et al., 2003）。これらの研究から、マスト細胞はストレスを介した中枢神経系への悪影響に重要であることが示された。
コルチコトロピン放出ホルモン（CRH）/コルチコトロピン放出因子（CRF）は、CNSの新皮質、基底核、扁桃体、海馬で発現しています（Zhang et al., 2018）。脳や末梢系から放出されたCRHは、肥満細胞を活性化して、BBB透過性、神経膠活性化、神経炎症を誘発する神経炎症性メディエーターを放出することができます（Esposito et al., 2002; Theoharides and Konstantinidou, 2007; 図2）。肥満細胞は、CRHに対する機能的なCRH-受容体1（CRH-R1）およびCRH-R2受容体を発現しています（Cao et al., 2005; Papadopoulou et al.） 肥満細胞は、肥満細胞およびグリア細胞を活性化して炎症性メディエーターを放出することができるCRHを合成および放出することができる（Kempuraj et al., 2004; Yang et al., 2005）。CRHに関連するCRHR活性化は、CNS障害における神経膠のプロテインキナーゼA（PKA）、PKC、Ca++および核因子カッパB（NF-kB）経路を通じて神経細胞死をもたらす（Chen et al., 2014; Kritas et al.、2014）。ストレスが介在するCRHは、スパインの損失を誘導し、シナプス形成を阻害し、グリアからのケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド5（CCL5）の硬膜分泌を阻害する（Zhang et al.、2018）。CRHは脳内皮細胞およびBBB透過性に直接影響を与えることができる（Esposito et al.、2003）。これらの報告は、ストレスが神経炎症経路を誘導することを示す。
図2
図2. ストレスが神経炎症と神経変性を増悪させ、ADの病態を加速させることを示す図。慢性ストレスや急性ストレスは、視床下部を活性化させ、脳内でCRHを放出させる。また、ストレスは脳内の免疫・炎症反応を活性化し、神経炎症性メディエーターの放出や疼痛に関連する免疫・炎症細胞やグリアの活性化をもたらす。ストレスは、APP、Aβ、高リン酸化タウの生成を増加させ、認知障害の誘発、脳容積の減少、成長因子発現の減少、酸化ストレスの増加、肥満細胞や神経グリアの活性化などを引き起こす。肥満細胞由来のいくつかの炎症メディエーターは、ストレス条件下で重度の片頭痛/頭痛を誘発する。ストレスはBBBの機能に影響を与え、タイトジャンクションの損傷やタイトジャンクションタンパク質の再配列を誘発する。慢性的なストレスは、ADや認知症を発症する期間を短縮し、その重症度を高める可能性がある。APP、アミロイド前駆体タンパク質、Aβ、βアミロイド、BBB、血液脳関門、GLUT-1、グルコーストランスポーター-1、IL、インターロイキン、NFT、GVU、心血管ユニット、神経原線維絡、NT、ニューロテンシン、NVU、神経血管ユニット、ZO、zonula occluden、ICAM-1、細胞接着分子間、VCAM-1、血管細胞接着分子-1の略。
BBB、神経血管ユニット、膠原病ユニット、タイトジャンクション、アドヘレンズジャンクションにおけるストレスに関連した変化
約1000億個の神経細胞からなる脳には、長さ約600kmの毛細血管や微小血管が血液を供給しています。BBBは、末梢血から脳、脳から血液への細胞や物質の移動を阻止、制限、選択的に許容する特殊な半透過性のバリアです（Stamatovic et al.、2016）。BBBは、血液-脳脊髄液関門（BCSFB）、クモ膜関門に加え、主に脳内の健全な微小環境を維持・保護する。研究により、急性および慢性ストレスがBBBの機能障害に及ぼす影響が示されていますが、タイトジャンクションタンパク質やアドヘレンスジャンクションにおける特定の分子および超微細構造の変化に関する研究は不十分であり、明確に理解されていません（Santha et al.、2015）。酸素、二酸化炭素、グルコース、アミノ酸はBBBを通過できるが、異物、微生物、毒素は通過できない。血管内皮細胞間に存在するBBBとタイトジャンクションタンパク質は、副細胞拡散法によって負に帯電した大きな分子の通過を制御しているが、内皮細胞間の経細胞輸送は多くのトランスポータータンパク質によって、エンドサイトーシスによって、拡散法によって制御されている（Kealy et al., 2018）。
血液脳関門は、非柵状特殊型内皮細胞、アストロサイト、ペリサイト、自然免疫細胞、基底膜で構成されている。神経細胞とアストロサイトがあるBBBは、それぞれNVUとGVUを構成しています。神経炎症とストレス状態の両方が、脳内のNVUとGVUに影響を与える可能性がある。隣接する内皮細胞は、オクルディン、クローディン-1、クローディン-3、クローディン-5、クローディン-12、ZO（Zonula occludens）ZO-1、ZO-2、ZO-3、接合接着分子-A（JAM-A）、JAM-B、JAM-C、アドヘレンス接合、ギャップ接合からなるタイトジャンクションで互いに接している。クローディンの中でもクローディン-5が優勢なタイプである（Lochhead et al.、2017）。BBBには、アドヘレンスジャンクションやギャップジャンクションも含まれる。Adherens junctionは、cadherens（Ve-cadherens、E-cadherens）、catenins（α catenin、β-catenin）などの膜貫通タンパク質で構成されています。ギャップジャンクションは、コネキシン37、コネキシン40、コネキシン43など多くのコネキシンで構成されている。さらに、内皮細胞選択的接着分子（ESAM）、partitioning defective-3（Par-3）、Par-6は、JAMに似た他の接合タンパク質である（Stamatovic et al., 2016; Lochhead et al., 2017）。クローディンやオクルディンなどのタイトジャンクション複合体は、細胞内でアクチンフィラメントに接続されています。タイトジャンクションとアドヘレンスジャンクションの両者は、BBB機能において異なる役割を担っている。タイトジャンクションはバリア機能を提供し、アドヘレンジャンクションは隣接する内皮細胞を連結し、これらの細胞の成熟を促進し、内皮細胞に可塑性を与える。神経疾患や神経炎症疾患におけるBBB機能障害では、接合タンパク質が移動し、ネットワーク接続が緩むことがある。しかし、ADを含む神経疾患やストレスにおける接合タンパク質の具体的な変化や移動については、まだ明確に解明されていません。
このようなBBB接合部複合体の研究は、ストレス、脳卒中、認知症、ADなどの神経疾患のメカニズムを理解し、疾患特異的で効率的な治療法を開発するために有用な情報を提供すると期待されています。ペリサイトはBBBのゲートキーパーと考えられ、血管新生とBBBの完全性において役割を果たす（Presta et al.、2018）。タイトジャンクションは、傍細胞ルートを通る溶質の流れを防止します。グルコースなどの物質は、グルコーストランスポーター-1（GLUT-1）により、細胞横断ルートでBBBを移動します。GLUT-1は脳の内皮細胞で高発現しています（DeStefano et al., 2018）。慢性的な社会的ストレスは、クローディン5などのタイトジャンクションタンパク質の消失に伴うBBB機能不全を引き起こし、末梢系から脳実質への免疫・炎症細胞やサイトカインの侵入を引き起こします（Menard et al.、2017）。
ストレスは主に脳の海馬と前頭葉皮質に影響を与えます。拘束ストレスは、ラットの海馬と前頭葉皮質において、ストレス暴露の期間を変えて、クローディン-5とオクルディンを有意に減少させたという研究結果があります（Santha et al.、2015年）。また、同じ研究で、拘束ストレスは前頭皮質においてGLUT-1を増加させ、アストロサイトのグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の免疫蛍光を減少させたことが報告されています。なお、NeuN染色による神経細胞の変化は、固定化ストレス後には観察されなかった。固定化ストレスは、BBB内皮細胞の構造変化を誘発する。これらの内皮細胞は、基底膜からの突出と剥離を示す（Santha et al.、2015）。固定化ストレスは、開いた接合部や損傷したタイトジャンクションの数を増やし、基底膜の厚さを増し、海馬のアストロサイトが浮腫む（Santha et al.、2015）。ストレスと老化は、認知機能の低下と海馬の神経新生に寄与します（Grilli, 2017）。
顆粒球、マクロファージ、ミクログリア、マスト細胞を含む自然免疫細胞は、BBBのバリア機能の調節に重要である（Presta et al.、2018）。アストロサイト、ペリサイト、ミクログリアは、内皮細胞への免疫細胞の接着に影響を与えるサイトカインやケモカインを放出し、脳内へ移動する。しかし、これらの細胞の相互作用や機能の正確な詳細、およびそれに関わる超微細構造および分子機構は、まだ明確に理解されていない。急性ストレスはマスト細胞を活性化し、BBBの透過性を高める可能性があります（Kempuraj et al.、2017a）。しかし、肥満細胞の欠損や肥満細胞安定化剤クロモグリク酸二ナトリウム（Cromolyn）による肥満細胞の活性化抑制は、肥満細胞がストレスによるBBB破壊に重要な役割を果たすことを示すBBB透過性の低下を示す（Esposito et al.、2001a、b）。活性化した肥満細胞はTNF-αを放出し、オクルディン、クローディン-5、ZO-1、アドヘレンス接合部VE-カドヘリンなどのタイトジャンクションタンパク質の発現をダウンレギュレートできる（Rochfort and Cummins, 2015）。他の研究では、TNF-αの阻害が内皮細胞とアストロサイトからなるBBBのin vitroモデルを保護することを示し、BBBとタイトジャンクションの機能不全におけるTNF-αの役割を示しています（Abdullahら、2015；Rochfort and Cummins、2015）。最近の研究では、マスト細胞トリプターゼとインキュベートすると、in vitroの脳内皮細胞でオクルディンおよびクローディン5の発現が低下することが示されている（Zhou et al.、2018）。ストレス条件は、PDを含む神経変性疾患において、BBB内皮細胞、タイトジャンクションタンパク質だけでなく、アストロサイトエンドフィートを変化させます（Dodiya et al.、2018）。ストレスはCRHを介してHPA軸を活性化し、体内の免疫反応を抑制するグルココルチコイドの放出を増加させます（Esposito et al., 2001a）。BBB機能障害は多くの精神疾患で報告されています（Kealy et al., 2018）。ヨガ、運動、植物製品からの栄養補給などの心と体の実践は、炎症性メディエーターのレベルを下げ、痛み、うつ、不安、認知の重症度を改善することができます（Gu et al.） ストレスは、マスト細胞が活性化したマウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の発症と臨床的重症度を加速することが知られています（Chandler et al., 2002; Brown and Hatfield, 2012）。以上の報告から、ストレスが脳内のBBB、NVU、GVUに影響を与えることは明らかである。
ストレスとアルツハイマー病
ADは、脳の特定部位における細胞外AP、細胞内神経原線維変化（NFT）および高リン酸化タウの存在、神経細胞の減少、シナプスの消失、NVUおよびGVUの変化、酸化ストレスによって特徴づけられる不可逆性の神経変性疾患である。現在、米国では約570万人のAD患者さんが生活しています。ADは死因の第6位であり、ADおよびAD認知症は2018年に米国で2770億ドルの費用がかかると言われています（Alzheimer's association, Chicago, IL, United States）。いくつかの慢性炎症性疾患はADと関連しています。ADの疾患メカニズム、危険因子、併存疾患はまだ明確に解明されていないため、疾患特異的な治療オプションは存在しません。神経炎症、グリアの活性化、神経炎症分子の上昇、神経細胞死は、アルツハイマー病に関与しています（Zaheerら、2008、2011；Ahmedら、2017；Raikwarら、2018；Thangavelら、2018）。細胞外APの沈着とNFTの細胞内形成は、従来、長期にわたってAD病態の特徴として考えられてきたが、最近の広範な知見は、過剰な神経免疫および神経炎症成分を含むいくつかの他の要因がADの病因に大きく寄与することを示している（Liberman et al, 2018; Saito and Saido, 2018）。したがって、AβとNFTを標的とする現在の薬剤は、AD患者の認知機能障害をある程度改善するものの、疾患修飾の有益な効果を示しませんでした（Fish et al.、2018年）。NVUおよびGVUとともに神経免疫および神経炎症成分を標的とする新しいアプローチは、ADを含む神経変性疾患を治療するために現在非常に活発です。
慢性ストレスは、認知症やADの発症に関連するリスク要因の一つです（Rothman and Mattson, 2010; Bisht et al., 2018）。軽度および中等度のストレス条件では、動物のAD発症に関連するアミロイド前駆体タンパク質（APP）レベル、Aβペプチドの生成、細胞内NFT、細胞内高リン酸化タウ、シナプス可塑性の喪失、細胞外APの増加が報告されています（Rothman and Mattson, 2010; Bisht et al, 2018; Justice, 2018; Figure 2）。APPswe/PS1de9マウスの慢性的な軽度ストレスは、脳内で抑うつ行動、社交性の低下、過剰なAβレベル、グリア細胞の活性化、神経炎症を示す（Gao et al.、2018年）。別の最近の研究では、慢性的な騒音ストレスが、若いsenescence-accelerated mouse prone 8（SAMP8）の腸内細菌叢、認知障害、Aβ沈着に変化を与えることが示されました（Cui et al., 2018）。ストレスは、認知機能障害を悪化させ、脳の海馬の機能に影響を与えます。1時間の拘束ストレス後でも、Aβのレベルが上昇することが報告されています。さらに、現代生活ストレス、慢性孤立ストレス、慢性社会ストレス、慢性不動ストレス、幼少期のストレスなどのストレス条件では、動物のAPレベルの上昇が見られ、これらのストレス要因がADの発症に明らかに関連していることが示されています（Justice, 2018）。多くのストレス条件におけるタウのリン酸化の増加やNFTの形成は、ADや認知症における神経細胞の損傷や神経細胞の喪失につながります（Sierra-Fonseca and Gosselink, 2018）。コルチゾール（げっ歯類ではコルチコステロン）のレベルは、認知症や認知機能障害の患者だけでなく、ストレス状態でも上昇し、ストレスとADの関係を示しています（Justice, 2018）。ある長期研究では、50年以上、1万3千人の患者さんを対象に、晩年期のうつ病が認知症やADのリスクを高めることが報告されています（Barnes et al.、2012）。慢性ストレスにおける長時間のグルココルチコイドレベルは、ヒトのAD発症におけるAβとタウの沈着を誘発します（Dong and Csernansky, 2009）。また、慢性ストレスはAD発症に寄与するミクログリアを活性化する（Satoh et al.、2017）。ストレスの性別および脳領域特異的な影響は、これまでに報告されています（Devi et al., 2010; Bisht et al., 2018）。慢性的な拘束ストレスや社会的敗北を繰り返すストレスは、神経細胞の成長、シナプス消失の防止、神経細胞の可塑性の維持に重要な神経栄養因子（BDNF）の放出に影響を与え、そのレベルを低下させます（Roth et al., 2011; Chiba et al., 2012）。AD患者の前臨床段階では、pro-BDNFとBDNFのレベルが低下しています（Peng et al.、2005）。BBB機能不全は、βおよびγセクレターゼを活性化し、ADにおけるAβレベルを生成および増加させることができる（Cai et al.、2018）。BBBを介したAβ輸送は、内皮細胞表面に発現する低密度リポタンパク質-1（LRP-1）および高度糖化最終生成物の受容体（RAGE）によって制御される（Fei et al.、2018）。ペリサイトの消失とアストロサイトの異常は、AD脳においてAβレベルを増加させる。ADを含む神経変性疾患では、タイトジャンクションタンパク質の構造変化が見られる。RAGEに関連したAβ毒性レベルの上昇は、ADにおけるタイトジャンクションの損傷を誘発する。BBBタイトジャンクションタンパク質であるZO-1、オクルディン、クローディン-1、クローディン-3、クローディン-5、クローディン-12、クローディン-19は、AD発症に関与しているとされている。オクルディンの発現は、認知症やADで増加する。マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）とアポリポプロテインE4（ApoE4）は、ADのタイトジャンクションの完全性に影響を与える。タイトジャンクションの完全性の喪失は、透過性の増大、浮腫、微量出血、および神経細胞死をもたらす（Yang et al.、2018）。しかし、ADにおけるBBBおよびタイトジャンクションタンパク質の分子および超微細構造の変化は、まだ明確に研究されていません。さらに、これらのストレスに関連したADの病態の変化は、より複雑であり、現在のところ明確に理解されていません。さらに、AβとBBB機能異常との間に関連性はないとの研究も報告されている。Aβは、ADにおける炎症性細胞の脳内への動員を引き起こす血管接着分子の発現を増加させる。タウの過リン酸化の増加は、ADにおける神経炎症、神経細胞損傷およびBBB機能不全を促進するNFTを生成する。小児期のストレスは、男性の晩年における認知症、認知障害、神経変性の発症と関連しています（Donley et al.、2018）。さらに、最近の報告では、早期の生活ストレスが遅発性ADの認知症と関連することが示されています（Lemche, 2018）。しかし、幼少期のストレスがどのように身体に影響を与え続け、晩年に神経疾患を発症するのかは明らかではありません。この影響は性別に基づくものなのか、あるいは何らかの集団に特異的なものなのか、興味深いところです。
ストレスが認知機能障害を増加させることは、動物実験でも明らかにされています。動物実験から、ストレスが神経変性疾患を含む神経炎症状態を誘発し、悪化させるという概念を支持する報告がいくつかなされているが、その正確なメカニズムや直接的な証拠は、特にヒトの疾患においては、まだ明確に示されていない。これは、ストレスとAD発症の正確なメカニズムがまだ明確に解明されていないためである。さらに、ヒトのストレス反応にも大きな違いがある。さらに、トランスジェニックAD動物モデルでは、ストレスの影響の程度/程度が異なる異常行動や攻撃的行動が見られます（Justice, 2018）。このように、動物モデルは、ヒトで大きく異なるストレス効果を評価するのにあまり適したモデルとは言えません。このような違いから、ストレスの動物モデルから得られた結果をヒトの患者さんと比較することは非常に困難です。近年、ストレスホルモンCRHを操作することで、AD発症のリスクを低減できることが示唆されています（Justice, 2018）。身体活動は、高齢者における多くの慢性疾患の発症リスク低下と関連しています。最近の研究では、身体活動は、ADの動物モデルにおいて、拘束ストレスの慢性的な影響とADの重症度を低減できることが示されました（Yuede et al.、2018）。ストレスがADの発症を加速させることを説明するために、いくつかの仮説とメカニズムが提案されています。Aβは、コルチゾールを介してストレス効果およびAD発症を誘発するHPA軸のニューロンを活性化することができます。肥満細胞活性化を介する炎症メディエーターは、神経炎症において重要な役割を果たします（Kempuraj et al., 2016, 2017b; Hendriksen et al., 2017）。神経膠の活性化、炎症メディエーター放出および神経炎症は、認知障害、神経変性およびADを誘発する（Dansokho and Heneka, 2017; Swanson et al., 2018）。私たちや他の研究者は、急性および慢性のストレス状態がマスト細胞を活性化すること、およびマスト細胞の活性化の増加が、神経グリアの活性化とBBB透過性の増加を通じてADを含む神経変性疾患の発症と進行を誘発することを以前に報告しています（Shaik-Dasthagirisaheb and Conti, 2016; Kempuraj et al., 2017a）。実際、臨床試験で軽度から中等度のADの補助療法として使用されている肥満細胞阻害薬マシチニブは、認知機能を改善することが示されている（Piette et al.、2011）。
結論と今後の展開の可能性
マスト細胞は、炎症と痛みに関連しています。ストレス状態は、マスト細胞を活性化し、グリア細胞やニューロンの活性化を通じて神経炎症を増強させる可能性があります。ストレスは、HPAの活性化とマスト細胞の活性化を誘発し、脳内の神経炎症、BBBの破壊、タイトジャンクションの損傷につながる可能性があります。ストレスは、ADの病態において、APPの生成、タウの高リン酸化、NFT、Aβペプチド、AP、酸化ストレス、認知機能障害、シナプス消失、神経細胞消失、炎症メディエーター発現、認知症を誘発する可能性がある。ストレスとBBB機能障害、タイトジャンクションタンパク質の変化との関連はいくつかの研究で示されているが、これらの構造における正確な超微細構造および分子の変化はまだ明確に分かっていない。そのため、現在のところ、これらの症状を治療するための有効な選択肢はありません。ヒトにおけるストレスに関連したAD発症のこれらの変化をよりよく理解するためには、精緻で持続的な研究が必要である。
著者寄稿
DKは原稿を書き、編集した。AZは原稿を批判的に編集し、資金を獲得した。SM、RT、MA、GS、SPR、ID、SZ、SIは原稿を編集した。
資金提供
この研究は、Veterans Affairs Merit Award I01BX002477、Veterans Affairs Research Career Scientist Award、およびNational Institutes of Health Grant # AG048205 to AZの支援を受けている。
利益相反に関する声明
本研究は、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを著者らは宣言する。
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キーワード アルツハイマー病、アミロイド斑、慢性ストレス、コルチコトロピン放出ホルモン、マスト細胞、神経変性疾患、神経炎症
引用元：日本経済新聞 Kempuraj D, Mentor S, Thangavel R, Ahmed ME, Selvakumar GP, Raikwar SP, Dubova I, Zaheer S, Iyer SS and Zaheer A (2019) Mast Cells in Stress, Pain, Blood-Brain Barrier, Neuroinflammation and Alzheimer's Disease. Front. Cell. Neurosci. 13:54. doi: 10.3389/fncel.2019.00054.
Received（受理）された： 14 January 2019; Accepted： 2019 年 2 月 04 日；
発行：2019年2月19日
編集者
カルプナ・グプタ（ミネソタ大学、米国）Kalpna Gupta
レビューした人
Pio Conti, Università degli Studi G. d'Annunzio Chieti e Pescara, Italy（イタリア）。
Mihir Gupta（カリフォルニア大学サンディエゴ校、米国
Copyright © 2019 Kempuraj, Mentor, Thangavel, Ahmed, Selvakumar, Raikwar, Dubova, Zaheer, Iyer and Zaheer. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣例に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。
*Correspondence： Duraisamy Kempuraj, duraisamyk@health.missouri.edu Orcid.org/0000-0003-1148-8681 Asgar Zaheer, Zaheera@health.missouri.edu Orcid.org/0000-0003-3344-0371
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