過敏性腸症候群の痛みの原因は？局所的な免疫反応かもしれない

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過敏性腸症候群の痛みの原因は？局所的な免疫反応かもしれない

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IBSは腸のアレルギー反応に類似していることを示唆する新しい研究が発表された。
13 jan 2021byjennifer couzin-frankel
ベッドの上でお腹を抱える男性
過敏性腸症候群の痛みは、腸内の食物に対する免疫反応によって引き起こされる可能性がある。PEOPLE IMAGES/ISTOCK
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何百万人もの過敏性腸症候群（IBS）患者にとって、けいれん、下痢、便秘はイライラさせる苦痛である。しかも、医師がその症状を不安や気のせい、つまり「すべて気のせい、あるいは耳のせい」として片付けてしまうことがあるため、症状はさらに悪化する。

Boeckxstaens氏はそれを否定し、IBSの特徴のひとつである、食事によって引き起こされる腹痛を理解しようと長年努力してきた。今週、彼と40人以上の同僚は、この痛みは腸内の食物に対する一種の局所的なアレルギー反応によって引き起こされるという新しい仮説を支持するデータを発表した。

ノッティンガム大学の消化器内科医で、この研究には参加していないロビン・スピラー氏は、「多くの患者は自分がアレルギー体質であると信じています」と言う。「腸内で特異的なアレルギー反応が起こるという考えは、"実に新しい概念である"。

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この痛みを説明する最初の手がかりのひとつは、約15年前、研究者たちがIBS患者に興味深いものを発見したときに現れた。「免疫系が異なっていたのです」と、この研究を主導したボローニャ大学の消化器内科医ジョバンニ・バーバラは言う。通常、肥満細胞は、感染症や寄生虫などの脅威にさらされると、ヒスタミンなどの化学物質を噴出する。通常、肥満細胞は、感染や寄生虫のような脅威に対して、ヒスタミンのような化学物質を噴出する。しかし、これらのIBS患者では、活発な感染症がなかっただけでなく、肥満細胞が活性化され、神経細胞に異常に接近し、過剰に発火していた。「このデータを示し始めたとき、誰もが笑っていたのを覚えています」とバーバラは言う。「多くの医師や研究者が、IBSの痛みが腸内生物学に根ざしたものであることを疑っていたからである。

多くの医師や研究者は、IBSの痛みが腸内生物学に根ざしたものであることを疑っていたからである。彼のチームは、IBSの誘因として知られている腸内感染症から始めた。腸内感染症は、急性の食中毒から、ほとんど症状のない軽症のものまである。研究によると、以前は健康だった人の約10％は感染症から回復するが、IBSが残る。ある仮説によれば、感染後、腸内に低レベルの炎症が持続し、慢性的な痛みを引き起こす可能性があるという。しかし、Boeckxstaensは以前、IBS患者の腸の生検を行ったが、炎症は見つからなかった。

その代わりに、彼は別のアイデアを思いついた： 腸の感染症は、多くの食品に含まれる抗原と呼ばれるタンパク質断片に対する腸の耐性を破壊する。感染と闘っているとき、腸の免疫系は活性化し、食物抗原を敵軍と誤認する可能性がある。感染症が治まった後も食物抗原に対する腸の反応が続くとすれば、しばしば食事に伴う痛みやけいれんの説明がつくかもしれない。

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これを検証するため、Boeckxstaensたちはマウスに有害な腸内細菌を感染させ、同時に卵白の抗原を与えた。腸内感染が治まった後、マウスは再び抗原を摂取し、今度は胃の筋肉の収縮によって測定される腹痛を経験したようである。感染中に卵白タンパク質を摂取しなかったマウスは何の問題もなかった。

さらに詳しく調べてみると、感染後、卵白タンパク質が食物アレルギーと同じような連鎖反応を起こすことがわかった。卵白タンパク質は、肥満細胞に結合している免疫グロブリンE（IgE）と呼ばれる抗体に固定された。マウスでは、食物アレルギーの人と同じように、これが肥満細胞を活性化させ、化学物質を放出させた。卵タンパク質に対する反応は、研究者たちがマウスを追跡した4週間持続した。また、バーバラが数年前に観察していた、肥満細胞とその近くにある腸の神経細胞との相互作用も明らかになった： もし肥満細胞が化学物質を放出すれば、神経細胞が過敏になり、より興奮状態になる可能性がある。

シカゴ大学の小児消化器病学者で粘膜免疫学者であるバナ・ジャブリは、「IBSの痛みは生物学に根ざしているという考えに、人々の心を開かせることができる」と言う。ジャブリ氏は、患者がグルテンを許容できないセリアック病についても同様の研究を進めており、グルテンを摂取するとその物質に特異的な強い免疫反応が起こり、それが痛みや吐き気などの腹部症状を引き起こすことを2019年に同僚らと報告した。

Boeckxstaensは、彼のマウスが経験したことは食物アレルギーではないと警告している： それは、免疫反応が腸に限局していることである。ピーナッツや牛乳などにアレルギーがある場合、IgE抗体は血液中を循環し、アレルギー反応は全身に症状を引き起こす。このマウスでは、血液検査で卵白アレルギーを示唆するIgEは検出されなかった。

IBSの人も同じだったのだろうか？Boeckxstaens博士のグループは、IBS患者12人を対象に、牛乳、グルテン、小麦、大豆の4つの一般的な食物アレルギーについて検査を行った。すべて陰性であった。次に、これらのアレルゲンを直腸内に注射した。その後の検査で、すべてのボランティアが少なくとも一つの抗原に局所的な反応を示した。健康な8人のボランティアに同じテストを行ったところ、大豆かグルテンのどちらかに境界域の腸内反応を示したのは2人だけであった。(Boeckxstaens氏は、腸が許容できる軽度の反応を示す人もいるのではないかと推測している。）

「ロックフェラー大学の免疫学者、ダニエル・ムシーダは言う。マウスの局所的なIgE反応がIBSの人にも起こるのであれば、マウスを使った研究のように特定の食品に特異的なものなのか、それとももっと一般的なものなのか、ムシーダ氏は疑問に思う。もう一つの疑問は治療法である。現在、IBSの治療は症状を和らげることに重点が置かれている。しかし、肥満細胞やIgEが症状を引き起こしているのであれば、少なくともいくつかのケースでは、それらを標的とした免疫療法が有用である可能性がある。

最後にムチダは、この免疫反応が異なるタイプのIBSに現れるかどうか疑問に思っている。感染に起因するIBSは一つのカテゴリーに過ぎないが、ストレスに関連したIBSなど他にもある。Boeckxstaensは現在、この疑問を解決すべく、マウスを使い、ストレスだけで同様の免疫カスケードが腸内に誘導されるかどうかを研究している。

論文番号：10.1126/science.abg5606
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ジェニファー・クージン・フランケルはサイエンスの記者で、生物医学研究を担当している。

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