大うつ病性障害の未投薬患者において、腸内炎症性細菌は海馬の機能的結合異常と関連している
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公開日：2024年7月16日
大うつ病性障害の未投薬患者において、腸内炎症性細菌は海馬の機能的結合異常と関連している
https://www.nature.com/articles/s41398-024-03012-9
Shu Xiao, Zibin Yang, ...Ying Wang 著者を表示
Translational Psychiatry 第14巻、論文番号： 292 (2024) Cite this article
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Abstract
大うつ病性障害（MDD）における腸内細菌異常と脳海馬の機能的・構造的変化が、蓄積された証拠によって明らかにされている。しかしながら、MDD患者における腸内細菌叢と海馬の機能変化との潜在的な関係については、まだ非常に限られている。薬物療法を受けていないMDD患者44名と、人口統計学的にマッチさせた健常対照者42名から、安静時の機能的磁気共鳴画像のデータを取得した。機能的結合（FC）解析では、海馬のサブ領域（両側アンモニア角[CA1-CA3]、歯状回（DG）、嗅内皮質、海馬-扁桃体移行部、扁桃下腔）のセヴァン・ペアがシードとして選択された。さらに、参加者の糞便サンプルを採取し、16S rDNAアンプリコンシークエンシングを用いて腸内細菌叢の相対量の変化を同定した。次に、海馬のFC異常小領域とマイクロバイオームの特徴との潜在的関係を調べるために、関連解析を行った。また、海馬小領域のFC値の変化と腸内細菌叢レベルの変化を、MDD患者とHCを区別するサポートベクターマシンモデルの特徴として別々に、あるいは一緒に用いた。MDD患者はHCと比較して、左海馬（CA2、CA3、DG）と右海馬（CA2、CA3）間のFCが増加し、右海馬CA3と両側後部帯状皮質間のFCが減少した。また、MDD患者では、炎症性細菌（腸内細菌科）が有意に増加し、短鎖脂肪酸産生細菌（プレボテラ科、アガソバクター科、クロストリジウム科）が有意に減少していた。さらに、MDD患者では、左海馬CA3-右海馬（CA2およびCA3）のFC値が腸内細菌科細菌の相対量と正の相関を示した。さらに、変化した海馬のFCパターンと腸内細菌叢レベルを組み合わせて検討したところ、最も良好な判別結果が得られた（AUC = 0.92）。これらの知見は、MDD患者の神経病理学の根底にある腸内細菌叢の潜在的役割について洞察を与えるかもしれない。
大うつ病性障害における腸内細菌叢の
マルチオミクス研究の試験的探索
論文公開2022
年1月10日
腸内細菌叢はミクログリアサブタイプの変容を調節する
論文公開 2023年3月13日
はじめに
大うつ病性障害（MDD）は重篤で慢性的な精神疾患であり、障害、罹患率、自殺による死亡率の最も重要な世界的原因の一つであり続けている[1]。MDDの中核症状は、持続的な抑うつ気分、および／または喜びや生活全般への関心の喪失 [2] を特徴とし、患者の社会機能や生活の質に深刻な影響を及ぼす機能障害や認知障害を伴うことが多い [3] 。腸内細菌叢は、「腸脳軸」（GBA）を構成するいくつかの機構的経路（免疫調節経路、神経経路、代謝経路など）を介して中枢神経系と双方向に情報伝達する可能性があり [4,5,6] 、それによって宿主の情動調節、認知、行動に影響を及ぼす [7, 8]。これまでの研究でMDDのGBAの調節異常が報告されているにもかかわらず [7, 9]、MDDにおける脳機能と腸内細菌叢の変化との関係は依然として不明である。
蓄積された研究から、海馬がMDDの神経生理学的病理の中核部位である可能性が明らかにされている [10, 11]。死後研究のデータから、MDD患者の海馬では、神経細胞数の減少、スパイン密度の低下、神経炎症性遺伝子発現の増加が認められている [12, 13]。さらに、MDDの神経画像研究においても、灰白質の体積減少 [14, 15]、白質の完全性の障害 [16]、自発的な脳活動の異常 [15, 17]など、海馬の構造的・機能的変化が観察された。海馬は大脳辺縁系の中核部位であり、複数の認知機能（特に、学習と記憶の獲得と定着、宣言的記憶の検索など）や情動調節、神経内分泌ストレス反応、意欲行動に不可欠な役割を担っている [18,19,20,21,22,23] 。しかし、海馬は一様な構造ではなく、異なる機能を持つ複数の下位領域から構成されており [20,23]、それらは7つの異なる下位領域（アンモニア角（CA1-CA3）、歯状回（DG）、鞍下皮質（Subc）、嗅内皮質（EC）、海馬-扁桃体移行部（HATA））に分けられる [24]。海馬のうち、CA1-CA3は学習と記憶機能に関与しており、主に短期空間記憶と文脈記憶に関与している [25]。DGは新規情報を処理するパターン分離に関連しており [26]、Subcは海馬の情報出力の中心的な構成要素であり、圧受容体反射のエフェクターでもある [27]。これまでの安静時機能的磁気共鳴画像法（rs-fMRI）研究のほとんどは、海馬全体をシード領域として、成人MDDにおける機能的結合（FC）変化を研究したものであった [29,30,31] 。成人MDDにおける海馬小領域のFC変化を検討した研究はほとんどない。Haoら[32]は、MDD患者において、両側の海馬（主にCA領域）間、および海馬CA領域と右島皮質間のFC増加を発見した。Songら[33]は、抗うつ薬治療を受けているMDD患者において、右海馬Subcと右中前頭回間のFCが低下していることを明らかにした。Wangら[34]は、寛解した晩発性うつ病において、左海馬CAと両側後帯状皮質（PCC）間のFCの変化が大きいことを示した。この矛盾は、年齢層、MDDの臨床状態（すなわち、初回エピソード、薬物療法、寛解）の違い、方法論によって説明できるかもしれない。しかし、これらの研究では、成人の非薬物性MDDにおけるrs-FC研究において、海馬をより細かく分類することはできなかった。
腸内細菌叢の機能不全がMDDの病因に大きく関与していることを示唆する文献が増加している。最近の研究では、炎症性細菌は、腸内細菌科、エシェリヒ、プレボタラ、クロストリジウムなど、炎症細胞型の分化、サイトカイン産生、造血に影響を及ぼすことで炎症を制御しうる一連の細菌であることが示唆されている[35, 36]。これまでの系統的レビューのメタアナリシスでは、MDD患者では炎症性細菌（腸内細菌科、エシェリヒ）の相対量が増加し、プロバイオティクス（フェーカリバクテリウム、プレボタラ、クロストリジウム、ルミノコッカス）の相対量が減少していることが報告されている [9, 37]。腸内細菌叢が神経系の機能、特にMDDにおける海馬の発達に重要な役割を果たしていることが、蓄積された証拠から示唆されている [38, 39]。さらに、MDD患者の糞便を移植したマウスを用いた研究では、うつ病様の行動が見られ、プロバイオティクスの代謝産物（短鎖脂肪酸［SCFA］、乳酸、アミノ酸など）の著しい障害が認められた［40, 41］。別の総説では、海馬核内受容体（微生物叢の代謝産物によって活性化される）の過剰発現が、ナイーブラットの海馬においてうつ病様症状を引き起こし、脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を低下させる可能性があることが示されている［43］。しかしながら、MDD患者における腸内細菌叢と脳機能、特に海馬の変化との潜在的な関係を明らかにした研究はない。
近年、多くの神経画像研究が、MDD患者と健常対照（HC）の分類に機械学習法を適用している [44, 45]。多変数のパターン認識技術であるサポートベクターマシン（SVM）は、非線形、高次元、小サンプルのデータセットを扱う際に優れた分類効果を発揮する。SVMは、臨床診断に最適な分離超平面を見つけるのに優れた性能を持つ。多くの研究がMRIデータに基づいてMDD患者とHCの間の良好な分類を報告しているが、神経画像データと腸内細菌叢組成の特徴を組み合わせた研究はない。
本研究では、MDD患者における海馬小領域のFC変化と腸内細菌叢組成の関係を調べ、SVM法を用いて海馬のFC変化パターンと腸内細菌叢組成の特徴に基づいてMDD患者とHCを分類することを目的とした。先行研究に基づき、我々は、MDD患者において、海馬小領域のFC異常パターンが、両側の海馬の領域間、および海馬小領域と帯状皮質との間で示される可能性があると仮定した。MDD患者では、炎症性細菌のレベルが高く、プロバイオティクスのレベルが低い可能性がある。さらに、海馬の機能障害はMDDにおける腸内細菌叢の異常と関連している。
方法
参加者
MDDの右利きの成人患者49名を、中国広州市の済南大学第一付属病院精神科から募集した。参加者は18～55歳で、DSM-V基準（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition）、患者版（SCID-I/P）に基づき、2人の経験豊富な精神科医（Y.J.とS.Z.、それぞれ精神科臨床経験22年と7年）により非精神病性MDDと診断された。各患者の臨床状態は、画像検査前3日間に24項目のハミルトンうつ病評価尺度（HDRS）を用いて評価した。MDD患者はうつ病に罹患していた（HDRS-24の総得点が21点以上、Young Mania Rating Scale [YMRS]の得点が7点未満）。MDD患者は、(1)他のAxis-I精神疾患、(2)電気けいれん療法の既往、脳の器質的障害、神経学的障害、精神遅滞、アルコール/薬物乱用、妊娠、心血管系疾患、主要な身体疾患を合併している場合は除外した。スキャン時、すべての患者は薬物療法を受けていないか、少なくとも6ヵ月間薬物療法を受けていなかった。さらに、44人の右利きHCを地元の広告で募集した。彼らは、現在または過去の精神疾患の既往を除外するために、SCID非患者版という診断面接によって注意深くスクリーニングされた。さらに、第一度近親者に精神疾患の既往があること、現在または過去に重大な医学的・神経学的疾患があることを除外基準とした。参加者は全員、検査の少なくとも2週間前から抗生物質、免疫抑制剤、プロバイオティクス、カタルシス剤を服用していなかった。
本研究は、済南大学第一付属病院（中国広州市）の倫理委員会の審査および承認を得ており、著者らは、本研究に寄与したすべての手順が、人体実験に関する関連する国家委員会および機関委員会の倫理基準、ならびに2008年に改訂された1975年のヘルシンキ宣言に準拠していることを保証する。すべての参加者は、本研究に関する十分な書面および口頭による説明の後、書面によるインフォームド・コンセントに署名した。シュウ・シャオとジビン・ヤンは、実験中および/または結果を評価する際に、群割りを盲検化した。2名の上級臨床精神科医が、すべての被験者が検査への参加に同意する能力を有していることを確認した。
糞便サンプルの採取、DNA抽出、腸内細菌叢16SリボソームDNA遺伝子配列決定および解析
被験者の糞便サンプルは、MR検査の前後3日以内に採取し、すべての被験者で明らかな下痢や便秘は観察されなかった。表面汚染を避けるため、便サンプルの新鮮な中央部を採取し、直ちに-80℃で保存した。製造元の指示に従い、MagPure Stool DNA KF kit B（中国、Magen社）を用いて微生物群集DNAを抽出した。16 s rRNA遺伝子の可変領域V4は、イルミナMiSeqプラットフォームに基づいて、イルミナのプロトコールに従ってPCR増幅用に選択した。アダプター配列、短い長さ、あいまいな塩基、複雑度の低い配列を除去したクリーンリードを作成した[46]。Vsearchは、ペアエンドリードの結合、品質管理、デリプリケーションに使用した。その後、Usearch [47]を用いて、quality-filteredされた配列をキメラのないアンプリコン配列バリアント(ASVs)にマッピングした。ASVは、Vsearchを用いたアライメントにより、定量化の基準として得られた。ASVの分類は、Ribosomal Database Project (RDP, Version 16)の参照データベースを用いて、最小信頼閾値0.8で分類した。RStudioソフトウェア（バージョン4.1）で出力された正規化データに基づいて、α多様性（存在量ベースのカバレッジ推定量[48]、シャノン指数およびシンプソン指数）[48]およびβ多様性（Bray-Curtis距離に基づく主座標分析[PCoA]）の分析を行った。さらに、LEfSe解析を適用して、MDDとHCの間で差異のある豊富な細菌分類群を同定した。対数線形判別分析（LDA）スコアが2.0を超え、ウィルコクソン検定でp＜0.05となった分類群のみを最終的に群間で統計的に異なるとみなした。
MRIデータの取得と前処理
すべての脳画像データは、8チャンネルフェーズドアレイヘッドコイルを備えたGE Discovery MR750 3.0 Tシステムを用いて取得した。スキャン中、参加者はリラックスして目を閉じているように指示されたが、眠ってしまわないように、できるだけ動かないようにした。実験終了後、各参加者が覚醒していることを確認した。rs-fMRIデータは、グラジエントエコー・エコープラナーイメージングシーケンスを用い、以下のパラメータで得られた：繰り返し時間（TR）/時間エコー（TE）＝2000/25ms、フリップ角＝90°、ボクセルサイズ＝3.75×3.75×3mm3、視野（FOV）＝240×240mm2、マトリックス＝64×64、スライス厚/ギャップ＝3.0/1.0mm、脳全体をカバーする35のアキシャルスライス、7分間で210ボリュームを取得。さらに、全脳をカバーする3次元脳ボリュームイメージング（3D-BRAVO）シーケンスを用い、以下のパラメータで構造データを収集した： TR/TE＝8.2/3.2ms、フリップ角＝12°、帯域幅＝31.25Hz、スライス厚/ギャップ＝1.0/0mm、マトリックス＝256×256、FOV＝240×240mm、NEX＝1、撮影時間＝3分45秒。解剖学的異常を除外するために、ルーチンのMRI検査画像も収集した。すべてのMRIデータは、経験豊富な2人の神経放射線科医（Z.Q.とZ.L.、それぞれ神経画像診断の経験が8年と6年）によって評価され、脳の構造的異常がないことが確認された。
機能画像の前処理
画像データの前処理は、Statistical Parametric Mapping (SPM12, https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)ソフトウェアをベースとしたData Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPABI_V3.0, http://restfmri.net/forum/DPABI)ツールボックスを用いて行った[49]。rs-fMRIデータの最初の10画像は、定常状態の縦磁化を確保するため、各参加者ごとに除外した。残りの200枚の画像は、まずスライス時間補正が行われ、次にTR間の頭部運動を補正するために最初の画像に再アライメントされた。この再アライメント補正により、rs-fMRIスキャン内の頭部の動きの記録が得られた。すべての参加者は、どの平面においても最大変位が2mm以下、角運動が2°以下、平均フレーム毎変位（FD）が0.2mm以下でなければならない[50]。個々のT1構造画像は、セグメンテーションツールボックスを使用して3つの部分（すなわち、白質、灰白質、脳脊髄液）にセグメンテーションされた。次に、DARTELツールボックスを使用して、正確な正規化のための研究固有のテンプレートを作成した。次に、静止状態の機能画像を構造画像に共登録し、標準的なMNI（Montreal Neurological Institute）空間に変換し、3×3×3mm³の解像度のボクセルサイズに再スライスし、6mmの半値全幅（FWHM）ガウスカーネルを用いて平滑化した。データは線形トレンドを除去し、0.01-0.1Hzのバンドパスフィルターを通過させた。最後に、脳全体平均、白質、脳脊髄液の信号、頭部運動のフリストン24パラメータなど、いくつかの厄介な共変量とその時間微分を各ボクセルの時間経過から回帰除去した。
海馬と海馬小領域のFC解析
先行研究[51]に従い、DPABIを用いてシードベースのFC解析を行った。海馬の小領域のセグメンテーションには、Anatomy toolboxのcytoarchitectonic probabilistic mapsのテンプレートを使用し、これはもともと10人の死後脳から作成されたものである[24, 52]。さらに、各被験者について、前処理したデータをMNI標準空間（152個の脳から作成）[53]に登録し、グループFC解析用の海馬のマスクもMNI標準空間に基づいて抽出した。各海馬は7つのサブ領域にセグメンテーションされた： CA1、CA2、CA3、DG、EC、HATA、Subcである（図1A）。DPABIツールボックスを用い、左右の海馬全体とその部分領域（両側の海馬、CA1、CA2、CA3、DG、EC、HATA、Subcを含む合計8つのペアシード）について、シードベースのFC解析を別々に行った。個々のrs-FCマップを作成するために、各シードマスクの平均時系列と全脳の各ボクセルの時系列との間の二変量相関を計算した。被験者レベルの相関マップは、正規性を改善するためにフィッシャーのr-z変換によってz値マップに変換された。すべての被験者について、14個の海馬マスクの固有FCを表す14個のz値マップが最終的に得られた。
図1：海馬のサブ領域とMDDとHC間のFCの有意差
図1
A 海馬のサブ領域。B-E海馬小領域におけるMDDとHC間の有意なFC差（ボクセルp＜0.005、クラスターp＜0.007、GRF補正）。カラーバーは2標本のt検定分析によるt値を示す。FC functional connectivity, GRF Gaussian random field, L (R) left (right) hemisphere.
フルサイズ画像
SVM分類
機械学習解析は、MATLAB2014bのlibsvmツールボックスバージョン3.25（https://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/）を用いて行った。簡単に説明すると、線形SVMモデルは、2つの異なるクラスの特徴（すなわち、海馬FCパターンと腸内細菌叢のデータ）を最適な方法で分離する超平面である。SVM分類プロセスは、トレーニングとテストの2つのステップからなる。本研究では、カーネル関数として放射基底関数（RBF）カーネルを選択し、グリッド探索法によって最適なc（ペナルティ係数）と幅パラメータg（ガンマ）を求めた。さらに、最も高い精度、感度、特異度を得るために、"leave-one-out "交差検証法を適用した。受信者動作特性（ROC）の曲線下面積（AUC）と、確立された各モデルの予測性能を評価するために適用された。
統計分析
MDD患者とHCの人口統計学的データの比較には、SPSS 24.0 software（SPSS, Chicago, IL, USA）を用いて独立標本t検定とカイ二乗検定を行った。すべての統計検定は両側検定で、p＜0.05を統計的に有意とみなした。脳マスク内のMDD患者とHCの各シードのグループ内FC空間分布を示すために、各マスクのz-スコアマップに対して1標本のt-検定を行った（p＜0.05、補正なし）[54, 55]が、これはFC解析のいくつかの研究[56, 57]でも報告されている。次に、年齢、性別、教育年数、平均FDをコントロールすることで、両群の1標本t検定結果の連合マスク内におけるMDD患者とHCの各領域の全脳FCの有意差を評価するために、2標本t検定を行った。クラスター・レベルの多重比較補正は、Gaussian random field（GRF）理論補正を用いて行った（ボクセルp値＜0.005；クラスターp値＜0.006、0.05/8、GRF補正）。
脳機能、腸内細菌叢、臨床変数から得られた因子間の関係をさらに検討するため、FC値、腸内細菌叢（αおよびβ多様性、相対存在量）、臨床変数（発症年齢、エピソード数、罹病期間、24項目HDRSスコア、HAMAスコア）の間でスピアマン相関係数を算出した。有意水準はp<0.05とした。
結果
人口統計学的および臨床的特徴
全研究参加者の人口統計学的および臨床的データを表1に示す。MDD患者5名とHC患者2名は、画像取得中に頭部が過度に動いたため、以降の解析から除外された。最終的に、44人のMDD患者と42人のHC患者がこの解析に組み入れられた。MDD群とHC群の間に年齢、性別、教育レベルに有意差は認められなかった（すべてp>0.05）。
表1 MDD患者とHC患者の人口統計学的データと臨床データ。
原寸大表
海馬と海馬小領域のFC変化
まず、全脳FC解析を行うために、左右の全海馬を別々に1つのシードとして選択したところ、MDD患者とHC患者の間に差は見られなかった。MDD群の左右海馬全体のFC空間分布は、HC群と同様であった（図S1）。さらに、図1B-Eおよび表2に示すように、海馬小領域のシードベースのFC解析を行った。MDD群の海馬小領域のFC空間分布は、HC群と同様であった（図S2）。HC群と比較して、MDD患者では、左CA2と右海馬（主にCA2とCA3）、左CA3と右海馬（主にCA2とCA3）、左DGと右海馬（主にCA2とCA3）間のFCが増加し、右CA3と両側PCC間のFCが減少した（図1B-E、表2）。
表2 MDD患者とHCの間でFCが有意に異なる領域（ボクセルp < 0.005、クラスターp < 0.006、GRF補正）。
フルサイズ表
MDD患者における腸内細菌叢の解析
種の豊富さ指数（ACE）および種の多様性指数（ShannonおよびSimpson）を含むα-多様性値をMDD群とHC群で比較した。その結果、ACE指数は有意に減少していた（p = 0.031）が、シャノンおよびシンプソンの指数は、MDD患者ではHC群に対して有意な変化は認められなかった（図2A）。さらに、β多様性解析から、両群間で微生物叢の構造組成に有意な差があることが示され（p = 0.019）、Bray-Curtis距離指標のPCoAから、MDD群とHC群が別個のクラスターを形成していることが示された（図2B）。属レベルの微生物構成のヒストグラムから、MDDグループの配列は主にPhocaeicolaとBacteroidesに、次いでPrevotellaとFaecalibacteriumに、HCグループの配列は主にPhocaeicolaとPrevotellaに、次いでBacteroidesとFaecalibacteriumに割り当てられることが示された（図2C）。全レベルの種存在量に基づくLEfSe差分解析により、MDD群は主にプロテオバクテリア属、ガンマプロテオバクテリア属、エンテロバクテラ属、エンテロバクテリア属、エシェリヒア属に富み、HC群は主にプレボテラ属、プレボテラ属、アガトバクター属、クロストリジウム属に富んでいることがわかった（図2D、E）。
図2：MDDにおける腸内微生物の特徴。
図2
A MDDとHCの微生物α多様性指標（ACE、シャノン、シンプソン）。B2群間のサンプル分布を比較したBray-Curtis距離に基づく主座標分析（PCoA）。紫色の点はMDDを、黄色の点はHCを表す。C MDDとHCにおける門と属レベルの微生物組成。D LEfSe分析から得られた線形判別分析（LDA）スコア。バイオマーカー分類群（LDAスコア（log10）＞2.0、Wilcoxon符号順位検定によるp＜0.05の有意性）を示す。緑と赤は存在量の増加と減少を表す。E分類群間の関係を示すLEfSe分析から作成されたクラドグラム（レベルは内側から外側のリングに向かって、門、綱、目、科、属を表す）。
フルサイズ画像
相関分析
左CA3-右尾側海馬（主にCA2とCA3）のFC値は、MDD患者においてのみ腸内細菌科の相対存在量と正の相関があった（r = 0.512, p = 0.004）（図3）。また、MDD患者では罹病期間とプレボテラ属（r = -0.504, p = 0.044）に負の相関がみられた（図S3）。海馬小領域のFC異常値と臨床変数（発症年齢、罹病期間、エピソード数、24項目HDRSスコアなど）との間に有意な相関は認められなかった。
図3 MDD患者における海馬小領域のFC異常値と腸内細菌科細菌の相対存在量との相関。
図3
FC機能的結合、MDD大うつ病性障害、股関節海馬、CA ammonis角部。
原寸大画像
SVM分類解析
MDD患者とHCを区別するSVMモデルにおいて、変化した脳領域の海馬小領域FC値と変化した腸内細菌叢の相対存在量を、別々に、または一緒に特徴として用いた。図4および表S1に、MDD患者とHCのSVM分類の結果を示す。海馬小領域のFC値の変化と腸内細菌叢の相対存在量の変化の分類モデルのAUC値は、それぞれ0.87と0.82であった。このように、海馬小領域のFC値と腸内細菌叢の相対存在量を組み合わせて考慮すると、最良の識別が得られた（AUC＝0.92、精度＝80.56％、感度＝90.48％、特異度＝80.00％）。
図4：海馬小領域のFCパターンの変化と腸内細菌叢の相対存在量を用いたサポートベクターマシン（SVM）による分類の可視化
図4
A-C グリッドサーチ法によるSVMモデルの最適パラメータの探索。D-F SVMの性能を評価するROC曲線。A、D FCを特徴量として；B、E 腸内細菌叢を特徴量として；C、F FCと腸内細菌叢の組み合わせを特徴量として。AUC曲線下面積。
フルサイズ画像
考察
主な知見は以下の通りである： (i)MDD群では、両側の海馬（主にCA2、CA3、DG）間でFCが増加し、右海馬CA3と両側PCC間でFCが減少した。(ii)MDD群では、HC群と比較して、αダイバーシティ（ACE指数）とβダイバーシティに有意差が認められた、 (iii)左海馬CA3-右海馬（CA2およびCA3）のFC値は、MDD患者における腸内細菌科の相対的存在量と正の相関があった。92、精度＝80.56％、感度＝90.48％、特異度＝80.00％）。我々の知る限り、本研究は、未投薬の非後期高齢者MDD患者における海馬小領域のFCと微生物組成との関連を調べた初めての研究であり、腸脳軸相互作用という新たな視点からMDDの根底にある生物学的メカニズムを明らかにし、MDDの治療標的の可能性をさらに見出すのに役立つと思われる。さらに、海馬小領域のFC異常パターンと腸内細菌叢の相対量は、MDDとHCを区別するバイオマーカーになるかもしれない。
本研究では、未投薬のMDD患者において、左海馬CA2と右海馬（主にCA2、CA3）間、左海馬CA3と右海馬（主にCA2、CA3）間、左DGと右海馬（主にCA2、CA3）間のFCの増加が認められ、特にMDDのCA2、CA3、DGサブ領域における両側の海馬の結合異常が示唆された。CA2やCA3などの尾側海馬は認知機能（学習、連合記憶、空間ナビゲーションを含む）に関与しており、尾側海馬のFC異常は、MDDにおける宣言的記憶障害、あるいはエピソード記憶や空間スパンの能力障害に寄与している可能性がある [18, 58, 59]。グラフ理論に基づくfMRI研究では、初回エピソードの薬物未投与のMDD患者において、両側の尾側海馬間のFC強度が異常であることが発見され [60] 、MDDの初期段階ですでに海馬機能に異常が生じていることが示唆された。タスクベースのfMRIメタアナリシスにより、成人MDD患者では認知および情動処理タスク中に海馬の活動が亢進していることが明らかになった [61, 62]。別の研究では、MDD患者において認知課題遂行中のCA3とDGの脳活動の異常が抑うつ症状と関連していることが明らかにされた [63] 。いくつかの動物実験の結果から、DGの神経新生は慢性的なストレスによって抑制される可能性が示唆された [64, 65]。さらに、最近の構造形態学的研究では、MDD患者ではCA2、CA3、DGの海馬小領域の体積が減少していることが示された [66,67,68]。死後脳に関する研究では、海馬容積の減少、海馬CA3錐体ニューロン数におけるスパイン密度およびグリア密度の減少、神経原性ニッチの脈管形成の減少など、MDD患者における海馬の細胞構築および／または形態の変化を示す証拠が得られている [12, 69]。したがって、両側の海馬間のFCの増加は、MDDにおける海馬の構造的欠損に対する代償反応であり、MDDの認知障害に関連している可能性があると推測された。
腸内細菌叢はMDDの機序を理解する上で極めて重要なノードであり、神経シグナル伝達、代謝および免疫介在性機序を通じて認知機能と気分に影響を及ぼすことが示唆されている [70, 71]。本研究では、MDD患者において、炎症性細菌（すなわち、腸内細菌科）の相対的存在量の増加と、SCFAs産生細菌（すなわち、PrevotellaceaeおよびLachnospiraceae）の相対的存在量の減少が認められた。これらの所見は、過去の系統的レビューやメタアナリシス [9, 72, 73] とほぼ一致していた。さらに重要なことに、腸内細菌科の相対的な存在量は、MDD患者における左海馬CA3と右尾側海馬間のFCの増加と正の相関があった。腸内細菌科はグラム陰性細菌で、正常な腸内細菌叢に定着し、腸の恒常性の維持に役立っている [74] 。腸内細菌科細菌の過剰増殖は、腸の炎症と腸関門の破壊を引き起こす可能性があり、その結果、細菌の全身循環への移行と細菌産物によって低悪性度の全身性炎症が促進され、さらに血液脳関門（BBB）を通過することで、MDD患者の認知機能にダメージを与える [75,76,77]。いくつかの動物実験では、腸内細菌科細菌の末梢注射が、炎症性サイトカインとミクログリア細胞マーカー遺伝子の高レベル発現を促進し [78,79,80] 、海馬におけるBDNF [81,82] の発現を低下させ、学習・記憶障害を引き起こすことが示されている。これらを総合すると、炎症性細菌（すなわち腸内細菌科細菌）の増加は、左海馬と右海馬の間のFCの異常につながり、MDDにおける腸管バリアの障害によって海馬の炎症が引き起こされる可能性がある。一方、うつ病患者における低悪性度の炎症活動の亢進は、GBAを介した腸管バリアの損傷を増強し、腸内細菌叢によるコロニー形成の変化を起こしやすくする可能性もある [7, 42]。
さらに、MDD患者では、海馬右CA3と両側PCC間のFCが低下していた。PCCはデフォルトモードネットワーク（DMN）の中核ノードであり、情動処理や内的指向性の認知に関与している [83,84,85] 。構造的メタアナリシスにより、MDD患者のPCCにおける皮質厚の異常が同定された [86] 。以前のrs-fMRI研究では、MDD患者では海馬CAとDMN（PCCを含む）間のFCが低下していることが明らかにされている [87, 88]。別の最近の研究では、MDD患者において、左海馬とPCC間の結合性が高いほど治療成績が良好であることを予測できる可能性があり、その結合性は抑うつ症状と相関していることが明らかにされた [29] 。さらに、課題ベースのfMRI研究でも、MDD患者において反芻誘発課題中にPCCの異常な活性化が認められた [89] 。したがって、MDDにおける海馬小領域とPCC間のFCの乱れは、MDDの抑うつ症状と関連している可能性がある。
我々の知見から、MDD患者ではα多様性の指標（ACE）が低下していることが明らかになり、MDD患者では腸内細菌叢の多様性がHCよりも低いことが示唆された。同様に、β多様性解析でも、両群間で腸内細菌叢組成に有意差が認められた。これらの所見は、以前の系統的レビューやメタアナリシスでも報告されていた [9, 72, 73]。さらに、われわれの知見では、MDD患者において罹病期間がSCFAs産生菌（すなわち、プレボテラ属）の相対存在量と負の相関を示したことから、SCFAs産生菌の減少がMDD患者のうつ病の経過に影響を及ぼす可能性が示唆された。プレボテラ属はプレボテラ科に属し、一般にSCFAの産生に関連し、腸内環境の安定維持に大きく寄与している [90,91,92] 。これらの腸内細菌が減少すると、認知、免疫、炎症反応に異常が生じ [93,94] 、MDDの病態生理に寄与する可能性がある。
加えて、SVMモデルは、海馬小領域のFCの変化と腸内細菌叢レベルの組み合わせ特徴が、MDDとHCを分類するために、どの単一特徴法よりも高いAUC値（AUC = 0.92）を示したことから、海馬小領域のFC異常パターンと腸内細菌叢レベルは、MDDとHCを区別する上で、より優れた分類性能と診断価値を持つことが示された。これまで、MDDのSVMによる診断分類は、腸内細菌叢や神経画像マーカーに基づくシングルモーダルなものがほとんどであり[45, 95]、その予測精度は我々の性能よりも低いものがほとんどであった。我々の結果は、MDDとHCを区別する場合、マルチモーダルな組み合わせ特徴がより良い方法である可能性を示唆した。
限界
本研究のいくつかの限界を考慮すべきである。第一に、単一施設から集められた比較的少数の患者標本であり、選択バイアスを引き起こす可能性がある。第2に、fMRIで取得したボクセルサイズに対する海馬亜野のサイズが小さいこと、またfMRIの分解能が限られていることから、その構造を明らかにし、亜領域間を区別し、海馬信号が隣接する構造によって汚染されているかどうかを確認することは困難である。今後、より高分解能のfMRIを用いた研究が進めば、MDDにおける両者の潜在的に異なる役割について、より深い理解が得られるだろう。第3に、本研究は予備的な横断研究であった。MDDにおける脳機能の変化と腸内細菌叢の組成および多様性との相関は検出されたが、それらの因果関係を同定することはできなかった。第4に、脳FC値と腸内細菌叢との相関分析の結果は、多重比較で補正されていないため、探索的なものと考えられる。したがって、今後、サンプルサイズの大きい縦断的研究を行うことで、腸内細菌叢組成と脳機能変化の因果関係を明らかにできるかもしれない。さらに、腸内細菌叢の代謝的および炎症的変化についてさらに調査し、潜在的なメカニズムに光を当てるべきである。さらに、すべての参加者は同じ施設から募集され、プロバイオティクスやヨーグルトの経口摂取などの要因の潜在的影響をコントロールするために非常に厳格な除外基準が用いられたが、腸内細菌叢組成に影響を及ぼす可能性のある交絡因子をすべて排除することはできなかった。
結論
結論として、我々の研究では、MDDにおいて両側の海馬（主にCA2とCA3）間、および海馬CA3とPCC間のFCが異常であることがわかった。MDD患者では、炎症性細菌（腸内細菌科）の増加とSCFA産生細菌（プレボテラ科、アガトバクター科、クロストリジウム科）の減少が認められた。さらに、両側海馬間のFC異常は、炎症性細菌の相対量の増加と関連していた。さらに、海馬小領域のFC異常パターンと腸内細菌叢の相対量は、MDDとHCを区別するバイオマーカーになるかもしれない。これらの知見は、MDD患者の神経病理学の根底にある腸内細菌叢の潜在的役割に関する洞察を提供し、MDD患者の治療対象として腸内細菌叢を標的とする上で、臨床的に重要な意味を持つかもしれない。
データの利用可能性
本論文の結論を裏付けるシーケンスデータは、NCBI Bioprojectリポジトリ、PRJNA936479で利用可能である。
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(注1)この論文では、「うつ病における腸内細菌叢の役割」、「うつ病における腸内細菌叢の役割」、「うつ病における腸内細菌叢の役割」、「うつ病における腸内細菌叢の役割」、「うつ病における腸内細菌叢の役割」、「うつ病における腸内細菌叢の役割」、「うつ病における腸内細菌叢の役割」については、それぞれ以下のように記述している。Transl Psychiatry. 2020;10:346.
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参考文献をダウンロードする
資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（81671670、81971597、82102003）、広州市科学技術プロジェクト（2024B03J1299）の助成を受けた。広東省重点研究開発プログラム（2020B1111100001）。研究デザイン、データ収集、解析、解釈、論文執筆において、資金提供機関はそれ以上の役割を果たさなかった。
著者情報
著者注
これらの著者は同等に貢献した： Shu Xiao、Zibin Yang。
著者および所属
済南大学第一付属病院メディカルイメージングセンター、広州、中国
Shu Xiao, Zibin Yang, Hong Yan, Guanmao Chen, Pan Chen, Li Huang & Ying Wang
Institute of Molecular and Functional Imaging, Jinan University, Guangzhou, China
Shu Xiao, Zibin Yang, Hong Yan, Guanmao Chen, Pan Chen, Jiaying Gong, Li Huang & Ying Wang
Department of Psychiatry、 Shuming Zhong & Yanbin Jia
Biomedical Translational Research Institute, Jinan University, 510630,Guangzhou
, China
Hui Zhong, Hengwen Yang & Zhinan Yin
Department of Radiology, Six Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou, China
Jiaying Gong
Contributions
著者らは、貴重な助力を与えてくれたチューターと同僚に感謝したい。Shu XiaoとZibin Yangは筆頭著者として同等に貢献し、データ収集、統計解析の全責任を負い、最初の原稿を作成した。Hong Yan、Guanmao Chen、Shuming Zhong、Pan Chen、Hui Zhong、Hengwen Yang、Yanbin Jia、Zhinan Yin、Jiaying Gong、Li Huangがデータ収集とデータ解釈に貢献した。Ying Wangはcorresponding authorとして貢献し、他の共著者からのすべての情報収集、原稿の主要な修正、データへの完全なアクセスを担当した。すべての著者は、提出された原稿の最終版を読み、承認した。
筆頭著者
Ying Wang.
倫理申告
競合利益
著者らは、競合する利益はないと申告している。
追加情報
出版社注：シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っている。
補足情報
補足資料
権利と許可
オープンアクセス 本論文はクリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下にライセンスされており、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても使用、共有、翻案、配布、複製を許可する。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
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Xiao, S., Yang, Z., Yan, H. et al. 腸内炎症性細菌は、大うつ病性障害の未投薬患者における海馬の機能的結合異常と関連している。Transl Psychiatry 14, 292 (2024). https://doi.org/10.1038/s41398-024-03012-9
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Received
13 May 2023
Revised
27 June 2024
Accepted
04 July 2024
Published
16 July 2024
DOI
https://doi.org/10.1038/s41398-024-03012-9
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Depression
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Translational Psychiatry (Transl Psychiatry) ISSN 2158-3188 (online)
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