うつ病治療における糞便微生物叢移植の現状
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Front. 免疫学、2024年6月25日
微生物免疫学
第15巻-2024年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1416961
うつ病治療における糞便微生物叢移植の現状
Qi Zhang1,2†YajunBi3†BoyuZhang1QiongJiang2ChaoKamMou1LelinLei1YiboDeng1YutongLi4JingYu1*WeiLiu5*JinzhuZhao6*。
1中国湖北省武漢市、華中科技大学同済医院形成美容外科。
2湖北科学技術大学咸寧医科大学（中国、湖北省咸寧市
3中国遼寧省大連市大連医科大学大連市婦女小児医療センター（グループ）小児科
4武漢英中学校（中国、湖北省武漢市
5中国湖北省武漢市、華中科技大学同済医院公衆衛生部
6中国湖北省武漢市華中科技大学同済医院小児科小児医療部門
うつ病は、世界的な疾病負担の主な要因になると予測されており、気分障害や認知障害を含む多様な症状を伴う複雑な疾患である。薬物療法や心理療法といった伝統的な治療法では不十分なことが多く、代替的な介入法の追求が促されている。最近の研究では、メンタルヘルスにおける腸内細菌叢の重要な役割が強調されており、感情や神経の調節に影響を与えている。健康なドナーの糞便を患者の腸内に注入する糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内微生物のバランスを回復させることによって抑うつ症状を改善する有望な戦略として浮上している。微生物-腸-脳（MGB）軸は、ディスバイオシスを是正し、神経精神医学的転帰を調節する可能性のある重要な経路である。前臨床研究では、FMTが神経化学物質を増強し、炎症マーカーを減少させることで、抑うつ行動を緩和できることが明らかにされている。さらに、FMTは臨床の場でも有望であり、うつ病患者の消化器症状や全体的なQOLを改善することが示されている。本総説では、うつ病における腸脳軸の役割と、FMTの長期的な安全性と有効性を検証し、特定の治療用微生物株を同定し、標的微生物調節戦略を開発するためのさらなる研究の必要性が強調されている。FMTの理解が進めば、うつ病治療に革命が起こり、微生物を標的とした治療法へとパラダイムシフトする可能性がある。
1 はじめに
うつ病は、個人への影響だけでなく、自殺の主な誘因としても、世界的に公衆衛生上の重要な課題となっている（1,2）。世界保健機関（WHO）は、2030年までにうつ病が世界的な疾病負担の主要因になると予測している（3）。うつ病は、かつては単に感情的な障害として分類されていたが、現在では、感情的、身体的、認知的な症状のスペクトラムによって特徴づけられる複雑な障害であると認識されている（4,5）。うつ病は、精神的な処理と機能に重大な影響を反映する認知障害を引き起こす可能性がある(6,7)。うつ病の症状には、不眠や過眠、持続的な疲労、食欲不振、気分の変動などがあり、重症例では生命を脅かす可能性がある(8)。
現代の研究では、細菌、ウイルス、古細菌、真菌からなる複雑な生態系である腸内細菌叢が、ヒトの健康維持に不可欠であることが解明されている(9)。腸内細菌叢は、神経回路を制御し、中枢神経系内の神経伝達物質の放出を調節することによって、個人の感情的平衡に影響を及ぼすため、気分障害の生物学的基盤に関する新たな洞察を与えてくれる。腸内細菌叢を再構成する技術である糞便微生物叢移植（FMT）は、前臨床試験においてうつ病の改善に対する有望な治療可能性を示している(10)。この方法は、健康なドナーの糞便を患者の消化管に移植するもので、バランスのとれた微生物生態系を回復させることを目的としている。例えば、Caiらは、慢性予測不能な軽度のストレス（CUMS）を受けたラットにFMTを施したところ、海馬の5-HT、γ-アミノ酪酸（GABA）、脳由来神経栄養因子（BDNF）などの神経化学物質レベルが上昇し、炎症マーカーが減少したことで、抑うつ症状が緩和されることを発見した(11)。同様に、Huらは、抑うつ様行動のラットに健康なドナーの腸内細菌叢を投与したところ、有意な改善が見られたことを観察しており、FMTが気分調節に影響を与える能力を強調している（12）。
本総説では、うつ病に対する腸内細菌叢の影響を検討する最新の研究に焦点を当て、うつ症状を緩和するための新規治療戦略としてのFMTの可能性とその基礎となるメカニズムについて掘り下げている。これらの洞察は、うつ病の生物学的基盤を強調するだけでなく、メンタルヘルス・リモデリングと治療における腸内細菌叢の極めて重要性を明らかにしている。
2 腸内細菌叢とうつ病の関係の概要
2.1 腸内細菌叢の微小環境
消化管は消化、免疫反応、内分泌調節において重要な役割を果たすため、一般に第二の脳と呼ばれている（13,14）。健康な成人の腸内には、細菌、古細菌、微小真核生物、真菌、ウイルスなど、膨大かつ多様な微生物が存在し、これらが総称して腸内細菌叢を形成している(15)。腸内細菌叢の組成はライフステージに特異的な動態を示し、小児期には変動が、成人期には比較的安定した時期があり、その後は加齢に伴ってシフトする(16)。腸内細菌叢は、食事、ストレス、抗生物質（ABX）曝露などの遺伝的・環境的要因の影響を受けやすいにもかかわらず、適応性を維持しており、宿主の恒常性維持に不可欠な代謝・生化学的機能を果たしている(17)。
腸内微小環境は主に、ファーミキューテス、バクテロイデーテス、アクチノバクテリア、フソバクテリア、プロテオバクテリア、ベルコミクテリア、シアノバクテリアなどの細菌門の増殖を促進する(18)。腸内細菌叢の組成や量の乱れを特徴とする腸内細菌異常症は、消化管運動障害、吸収不良、精神疾患など、多くの疾患と関連している(19,20)。この細菌叢異常はうつ病の病態生理に関与している。比較分析によると、健常人の糞便微生物叢はファーミキューテス属と バクテロイデーテス属が優勢であるのに対し、うつ病患者ではラクリスピラ科と ルミノコッカス科の減少、フェカリバクテリウム属とルミノコッカス属の個体数の減少、ラクトバチルス属とビフィドバクテリウム属のレベルの低下など、著しい変化がみられることが明らかになった(21)。
2.2 うつ病誘発における腸内細菌叢の証拠
大うつ病性障害（MDD）患者の糞便微生物叢をげっ歯類に移植すると、うつ病様行動が誘発されることが示されており、腸内細菌叢が情動状態に影響を及ぼすことが示唆されている(22)。注目すべきことに、FMT-MDD群とFMT-健常群の微生物叢には顕著な違いがある(23)。これらの知見は、微生物異常がうつ病の発症に関連するだけでなく、潜在的に先行し、その一因となっている可能性を示唆している。腸内細菌叢の複雑で動的な性質は、メンタルヘルス、特にうつ病に重大な影響を及ぼす(24)。微生物叢の組成と宿主因子の相互作用は、腸-脳軸のメカニズムをより深く理解する必要性を強調している（図1）。
図1
図1うつ病における視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸、免疫系、微生物叢を介したシグナル伝達機構間の複雑な相互作用ネットワーク。うつ病では、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の調節異常がコルチゾールレベルの異常につながり、一方、過剰な免疫系が炎症マーカーの上昇を引き起こす。腸内細菌叢は、腸-脳軸や短鎖脂肪酸のような代謝副産物を通じて、直接的・間接的に脳機能と気分調節に影響を及ぼす。HPA軸の活性化は免疫反応と炎症の引き金となり、炎症がさらにHPA軸に影響するという悪循環を生む。腸内細菌叢の変化もまた、これらのシステムの機能に影響を与えることで情動や行動に影響を与え、うつ病の発症に重要な役割を果たす。まとめると、これらのシステムは互いに影響しあい、うつ病における複雑な病態生理学的ネットワークを形成している。5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT；5-ヒドロキシトリプタミン受容体、5-HTR；副腎皮質刺激ホルモン、ACTH；アルギニン・バソプレシン、AVP；コルチコトロピン放出因子、CRF；γ-アミノ酪酸、GABA； γ-アミノ酪酸受容体（GABA）；グルタミン（Gln）；グルタミン酸（Glu）；視床下部-下垂体-副腎（HPA）；メタボトロピックグルタミン酸受容体（mGluR）；ナトリウム共役型中性アミノ酸輸送体（SNAT）。
2.2.1共食を阻害してうつ病を誘発する腸内細菌叢
coprophagyとは、同種または異種の糞便を摂取することであり、げっ歯類はこの貪食行動により、必要不可欠な腸内細菌叢の多様性と機能を維持することができる(25,26)。Shaらは、健康なマウスでcoprophagyを阻害すると、抑うつや炎症性サイトカインのレベルが上昇することを発見した（27）。さらに、CUMSマウスとリポポリサッカライド（LPS）マウスの糞便微生物叢を健康なレシピエントマウスに移植したところ、コプロファジーを阻害した群では、阻害しなかった群と比べて、血清、前頭前野（PFC）、海馬において、より重篤な抑うつ症状と高いレベルの炎症性サイトカインを示した。このように、オートファジーの阻害は、正常マウスでも疾患モデルマウスからFMTを受けたマウスでも、炎症反応を増幅させ、抑うつ行動を誘発するようであった。
2.2.2 うつ病を誘発する関節リウマチ患者の腸内細菌叢
関節リウマチ（RA）とうつ病は、患者のQOLを損ない、社会に大きな経済的負担を強いる疾患である(28,29)。うつ病はRA患者にしばしば併存し、治療効果を低下させるだけでなく、障害や死亡のリスクを高める(30)。さらに、うつ病とRAには双方向の関連があるようである(31)。Puらは、コラーゲン誘発関節炎モデルマウスを用いて、RA患者からのFMTがうつ様行動に及ぼす影響を検討した(32)。FMTの前に、マウスはABX治療を受けて内因性の腸内細菌叢を減少させた。RA患者からABX処理マウスにFMTを行ったところ、うつ様行動が見られ、腸内細菌叢の組成が変化し、IL-6とTNF-αのレベルが上昇し、PFCのシナプス蛋白質のレベルが低下した。さらに、微生物叢の相対量と血漿中サイトカイン、PFCにおけるシナプス蛋白の発現、うつ様行動との間に有意な相関が観察された。RA FMT群では、パイエル板と脾臓CD4+T細胞のTh1/Th2比が増加し、Treg細胞の比は減少した。これらの知見は、RA患者のFMTがT細胞の分化を介してABX投与マウスにうつ様行動を誘導することを示唆しており、うつ病における腸-微生物-脳軸の関与を示す証拠となる。
2.2.3 腸内細菌叢の形成を介してうつ病を誘発する刺激
抑うつ症状の出現は、慢性的なアルコールの誤用、ある種の薬剤の副作用、習慣的な物質の乱用など、さまざまな要素が重要な役割を果たす多因子性のプロセスであることが多い(33,2)。これらの要因は、個々に、あるいは複合的に、個人の感情的・心理的平衡に変化をもたらし、抑うつ症状の発症や重症化を引き起こす可能性がある(34)。これらの状態に長期間さらされると、脳内の神経化学的バランスが乱れ、気分を調節する神経伝達物質に影響を及ぼし、持続的な気分障害につながる可能性がある(35)。薬理学的刺激、心理的ストレス要因、神経生物学的変化、全身的変化の間の複雑な相互作用は、アルコール、5-フルオロウラシル（5-FU）、メタンフェタミン（METH）などの薬物がうつ病と密接に関連していることを明らかにしているうつ病の複雑な性質を浮き彫りにしている。
アルコールは一般にエタノールとして知られ、世界的に最も頻繁に乱用される物質のひとつと認識されている(36)。最近の研究では、アルコール摂取量とうつ病発症の可能性との間に正の相関関係があることが示されている(37)(38)。腸内細菌叢の重要性が認識されたことで、エタノール曝露に伴う神経毒性作用の媒介における腸内細菌叢の役割に関する研究に拍車がかかった。アルコール依存症と健常人の腸内細菌叢組成には顕著な違いがあり、アルコール依存症ではE. faecalisの存在量が有意に増加することが特徴であった(39)。Zhaoらは、ABXによって腸内細菌叢が著しく抑制されたマウスに、アルコール依存症患者の糞便微生物叢を移植し、移植を受けた患者では、mPFCのBDNF、α1GABAARのα1サブユニットが減少し、NAcのmGluR1、PKC ϵが減少することを示した(40)。従って、アルコール依存症患者からのFMTは、mGluR1/PKC ϵレベルを低下させ、マウスの不安と抑うつ行動を誘導する可能性がある。逆に、健常レシピエントマウスを慢性エタノール曝露（CEE）したマウスからFMTを行うと、抑うつ行動特性、神経炎症反応、NLRP3インフラマソームの活性化が出現した(41)。さらに、海馬におけるNLRP3発現のダウンレギュレーションは、CEEによって誘発されたうつ様行動発現と神経細胞損傷を緩和する効果を示した。その結果、FMTは、CEEによって誘導された海馬のNLRP3が介在する神経炎症とうつ様行動に対してポジティブな治療をもたらした。
5-FUはフッ素化ピリミジンアナログで、ウラシルのC-5位の水素原子をフッ素で置換することにより、代謝拮抗薬として作用する(42)。この置換により、DNAへのチミンの代わりに5-FUの取り込みが容易になり、アデニン-ウラシル/5-FUの塩基対形成異常が生じる(43)。臨床的には、5-FUは世界で最も多い悪性腫瘍の一つである大腸癌など、いくつかの消化器癌の治療に広く利用されている(44,45)。5-FUは、その広範な治療用途や化学療法薬の中では比較的安全であると考えられているにもかかわらず、特有の副作用や毒性のリスクがある(46,47)。腸内細菌叢のアンバランスは、5-FUによる消化管病変と関連していることが一般的に認められている(48)。Zhangらは、5-FU投与ラットにおけるうつ病様行動を評価するためにラットモデルを確立した(48)。その結果、5-FUによって誘発されたうつ病様行動は、細菌群集の多様性を減少させ、細菌群集の組成を変化させ、PFC代謝に変化を引き起こすことが示された。さらに、健康なドナーから5-FU投与ラットへのFMTは、5-FU誘発うつ様行動を逆転させ、PFC代謝を正常レベルに回復させ、末梢神経系と中枢神経系の両方におけるアミノ酸不均衡を緩和した。従って、5-Fuは微生物-腸-脳軸の調節不全を介してうつ病様行動を引き起こし、FMT法はこれを逆転させることができた。
一般にクリスタル・メスと呼ばれるMETHは、アンフェタミン系化合物に属する合成覚せい剤であり、中枢神経系に興奮作用をもたらし、心拍数の増加、血圧の上昇、覚醒度とエネルギーの増加、食欲抑制をもたらす(49,50)。METHの長期使用と突然の離脱は、不安、抑うつ、その他の症状を含む物質離脱症候群を引き起こす。同時に、METH依存症患者は腸内細菌叢の組成に大きな変化を経験し、α多様性の増大と異なる微生物の相対的な存在量によって特徴づけられる(51)。注目すべきは、リケネラ科の相対的な存在量が、METH離脱症候群を診断するバイオマーカーとなりうることである。METH中毒者およびMETH治療マウスの糞便サンプルを用いてレシピエントマウスにFMTを行ったところ、レシピエントマウスに不安やうつ様行動が誘発されたが、これはクレアチニンなどの微生物叢由来代謝産物の制御を介して、メトホルミンによって回復させることができた。
2.2.4 腸内細菌叢の形成を介した抗生物質誘発性うつ病
ABXを投与すると、糞便中の細菌数が著しく減少し、微生物叢の構成に抑うつ的な影響を及ぼす(52)。Liらは、ABXカクテルを用いてマウスの腸内細菌叢を枯渇させた後、CUMS曝露マウスからのFMTを行うと、レシピエントマウスに不安様行動と抑うつ行動が誘発され、腸内細菌叢の変化、特に乳酸桿菌の減少とアッケマンシアの増加が関連することを示した(53)。さらなる研究では、慢性的な社会的敗北ストレスマウスとコントロールマウスの糞便をABX投与レシピエントマウスに移植し、FMT後にABX投与マウスで観察された無気力様表現型が、2つの特定の微生物、Lactobacillus intestinalisと Lactobacillus reuteriに関連している可能性を発見した（54）。そして、横隔膜迷走神経下切開術は、これらの行動および生化学的異常を有意に逆転させ、横隔膜迷走神経下を介したうつ病の発症における腸-脳-マイクロバイオーム軸の役割を明らかにした。
特異的なABXレジメンは、腸内細菌叢を変化させることによって抑うつ行動を誘発する。さらに、ABX誘発うつ病マウスは、腸内細菌叢の存在量、神経生物学的因子、機能的遺伝子の存在量に顕著な違いを示した(55)。ABX混合物はマウスにうつ病様行動を引き起こした。抗生物質で誘導されたうつ病マウスを正常マウスにFMTすると、海馬とPFC組織におけるノルエピネフリン、5-HT、BDNFのレベルが有意に低下するとともに、うつ病様行動が発現した(55)。ABX誘発性抑うつ行動を起こした患者では、腸内微生物の多様性が減少し、タウリン経路が活性化し、機能性遺伝子lipAの存在量が増加していた。驚くべきことに、ABXによって誘導されたドナー微生物叢の枯渇は、レシピエントマウスにおけるFMTによって誘導される行動的、生化学的、その他の抑うつ表現型の発現に重要な意味を持つ。
3 微生物-腸-脳軸を介したうつ病緩和におけるFMT
脳と腸内細菌叢の間の双方向コミュニケーションは、迷走神経、神経内分泌系、神経免疫系、自律神経系を含む複数の経路を介して達成される(56,57)。微生物叢とその代謝産物は腸-脳のシグナル伝達において重要な役割を果たしており、微生物-腸-脳（MGB）軸の概念的枠組みを形成している(58)。MGB軸は、うつ病、不安障害、自閉症スペクトラム障害など、様々な神経精神疾患の発症と進行に関連していると考えられている(59)。MGB軸には、神経シグナルネットワーク、免疫シグナルネットワーク、化学シグナルネットワークが含まれる(60,61)。第一に、自律神経系による腸の蠕動運動の調節を通じて、脳の外因性副交感神経と交感神経が腸内ニューロンネットワークの活動に影響を与え、それによって腸の蠕動運動と内容物の輸送速度が調節される（62）。第二に、脳の中枢性求心性神経は、直接または腸神経系を介して、腸管分泌細胞と接触し、管腔細胞の分泌物質を調節し、マイクロバイオームに直接作用し、微生物宿主のシグナル伝達を調節する。さらに、脳は宿主免疫を調節することによってマイクロバイオームにも影響を与え、腸粘膜表面の免疫防御システムのバランスを維持し、その結果マイクロバイオームの構成に影響を与える。まとめると、脳-腸-マイクロバイオーム軸は、気分、蠕動運動、免疫反応の制御に重要な役割を果たしており、関連するうつ症状の理解と治療に重要な示唆を与えている。
FMTは、健康なドナーの糞便から有益な微生物コンソーシアムを抽出、精製、分離し、それをレシピエントの消化管に移植することを中心とした革新的な治療法である(63)。この介入は、腸内細菌叢の生態系を再構築するように設計されており、それによって様々な疾患に対する潜在的な治療手段を提供する。微生物調節技術として、FMTはABX療法の失敗後に腸内細菌叢を回復させ、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症の再発を効果的に治療し、その再発を予防する効果が実証されている(64)。
腸内細菌叢は、双方向の腸-脳コミュニケーションの重要なメディエーターとして機能し、気分調節や認知行動に影響を及ぼす可能性がある(65)。腸内細菌叢のディスバイオーシスは、うつ病の病因と進行に密接に関連しており、治療介入の新規ターゲットとして位置づけられている(66)。FMTは、腸脳軸機能を改善することによって生態系の不均衡を逆転または回復させ、うつ病の症状を緩和する有効なアプローチとなる可能性がある(67)。研究によると、FMTは腸内細菌叢の組成を調節し、腸脳軸内の有益なシグナル伝達経路を活性化することにより、中枢神経系にプラスの効果を及ぼす可能性がある(68)。さらに、免疫反応を調節し、炎症レベルを低下させ、腸のバリア機能を高めるFMTの可能性は、うつ病の治療に新たな視点を提供する(69)。これらのメカニズムが相乗的に作用することで、腸内細菌叢異常症に伴う神経炎症と抑うつ症状が緩和される可能性がある。
迷走神経は脳と消化管をつなぐ主要な神経導管であり、腸の活動を調節し、内臓感覚信号を脳に伝える上で重要な役割を果たしている。迷走神経はまた、脳からの信号を伝達し、消化管の運動と分泌に影響を与える。レジリエンスに対するMGB軸の影響を調べるため、Wangらは、慢性的な社会的敗北ストレスに弱いマウスの糞便をABX処理したEphx2ノックアウト（KO）マウスに移植し、うつ様行動を誘発させた(70)。この効果にはFaecalibaculum rodentium（F.rodentium）が大きく関与していた。それに伴い、PFCではIL-6レベルが上昇し、シナプスタンパク質の発現が低下した。しかし、横隔膜下迷走神経切断術はこれらの行動異常を軽減した。このように、回復力のあるEphx2 KOマウスがF. rodentiumによって抑うつ表現型に変換されたことは、MGB軸の調節が関与していることを示唆している。横隔膜下の迷走神経系を制御することの重要性は、消化管微生物叢と脳とのコミュニケーションを促進するために実証されている。Puらは、Chrna7 KOマウスの糞便微生物叢がABX投与マウスにおいてうつ病様の表現型を誘導することを調べ、全身性の炎症とPFCシナプスタンパク質のダウンレギュレーションを特徴とした(71)。FMT後のマウスに行った脳下迷走神経切開術は、うつ様表現型の発現を有意に抑制した。Chrna7 KOマウスのFMTは、迷走神経を調節することによってABXマウスのうつ病を誘発し、迷走神経を介してうつ病発症に脳腸内マイクロバイオーム軸が関与している可能性を強調した。
うつ病患者における移植後の微生物群集の長期的な治療効果、安全性、安定性を探る上で、今後の研究努力は極めて重要である。さらに、うつ病治療の可能性を持つ特定の微生物株を正確に同定し、より的を絞った微生物調節戦略を開発することで、メンタルヘルス領域におけるFMTの応用が進むだろう（図2）。
図2
図2FMTの手順とうつ病対策における役割。(A）FMTは、健康なドナーから糞便を採取し、処理し、うつ病患者に投与する画期的な治療法である。(B）神経伝達物質、腸内細菌叢と代謝産物、腸内炎症を変化させることにより、FMTは腸内細菌叢のバランスを整え、微生物-腸-脳軸のコミュニケーションを強化し、神経伝達物質の恒常性を回復させ、神経炎症を軽減する。FMTによる免疫系の調節、特にIL-6レベルの変化は、抑うつ症状の緩和に極めて重要である。FMTは、腸内細菌叢の組成を変化させ、腸と脳の間の主要な神経リンクである迷走神経を介する経路を含む有益なシグナル伝達経路を活性化することによって、中枢神経系に影響を与えることができる。糞便微生物叢移植（FMT）；胃腸（GI）；グルタチオン（GSH）；酸化グルタチオン（GSSG）；過酸化水素（H2O2）；インターロイキン6（IL-6）；インターロイキン6受容体（IL-6R）；ヤヌスキナーゼ（JAK）；リポポリサッカライド（LPS）； Mitogen-activated protein kinase, MAPK; Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen, NADPH; Oxygen, O2; Quinolinic acid, QUIN; Stress-activated protein kinase, SAPK; Short-chain fatty acids, SCFAs; Signal transducer and activator of transcription, STAT.
4 うつ病治療におけるFMTの前臨床エビデンス
4.1 うつ病治療におけるFMTの主要ターゲット
4.1.1 シグマ-1
シグマ受容体はシグマ-1とシグマ-2の2つのサブタイプに分類される(72)。シグマ-1受容体（シグマ-1R）は28kDの分子シャペロンタンパク質であり、細胞内カルシウムのホメオスタシス、アポトーシス、細胞膜透過性など様々な細胞内プロセスの制御に極めて重要である(73)。神経細胞の生存と機能に影響を及ぼすその役割は、中枢神経系疾患の潜在的治療標的として大きな注目を集めている(74)。Liらは、Sig-1R KOマウスが抑うつ様行動と腸内細菌叢障害を示す一方、ABX治療により腸内細菌叢を除去すると抑うつ様行動が改善することを発見した(75)。Sig-1R KO群をレシピエントマウスにFMTしたところ、マウスはうつ様行動を示し、腸内細菌叢、特にアリスティペス、アロプレボテラ、ライバクテリウムの多様性と存在量が有意に減少した。さらに、cAMP/CREB/BDNFシグナル伝達経路が阻害され、CTNF、TGF-α、NGFの発現が減少した。この結果は、Sig-1R KOマウスの腸内細菌叢が、cAMP/CREB/BDNFシグナル伝達経路を調節することによってうつ様行動を誘導することを明らかにし、その後の脳腸軸に関する研究の有力な証拠となった。
4.1.2 NLRP3
インフラマソームは、脳の腸軸における免疫反応と炎症反応を制御し、神経伝達物質の合成と放出に影響を及ぼし、その結果、脳の神経活動と情動状態に影響を及ぼす(76-78)。NLRP3インフラマソームは、ヌクレオチド結合およびオリゴマー化ドメイン、ロイシンリッチリピート、ピリンからなる複合体で、複数の疾患に関与している(79-81)。NLRP3は神経細胞、アストロサイト、ミクログリアの細胞内に存在する(82)。活性化されると、恒常性の回復を目的とした細胞内シグナル伝達カスケードを開始する(83)。腸-免疫-脳のコミュニケーションにおけるNLRP3の重要な役割を考えると、NLRP3の役割と機能障害を解読することは、うつ病にとって極めて重要である(83)。Zhangらは、NLRP3 KOマウスの糞便微生物叢を慢性予測不能ストレス（CUS）マウスに移植した(84)。FMT後、マウスのうつ様行動は有意に改善され、アストロサイトの機能不全が緩和された。さらに、FMTはCUSマウスのcircHIPK2レベルの上昇を抑制した。NLRP3 KOマウスの腸内細菌叢は、circHIPK2を介してアストロサイトの機能不全を制御し、うつ様行動を減弱させ、うつ病治療の新規戦略を提供した。
CUMSのFMTを受けたABX投与ラットにおいて、Huangらは、インフラマソームと炎症性サイトカインIL-1βとIL-18が増加し、タイトジャンクションタンパク質OccludinとZO-1が減少していることを発見した(85)。さらに、レシピエントラットでは、アクチノバクテリア、プロテオバクテリア、パテシバクテリア、乳酸桿菌科、エリシペロトリキア科の相対的存在量が非常に増加し、一方、ラクノスピラ科の相対的存在量は有意に減少していた。腸内細菌叢の組成はドナーラットのものと一部重複していた。以上より、腸内細菌叢組成の調節は、細菌叢を再構築し、NLRP3インフラムソームの活性化を抑制することにより、炎症と抑うつ症状を緩和した。
4.2 有益なハーブを介したうつ病緩和におけるFMT
現在、多くの漢方薬がうつ症状の緩和に重要な役割を果たしており、その有効成分は神経伝達物質レベルに影響を与え、神経内分泌系を調節し、心理状態を改善することができる(86)。植物性多糖類、小柴胡湯、発酵紅参、沢瀉煎じ薬のような注目すべき薬草は、抗うつ薬理作用が認められている。
4.2.1 植物性多糖類
植物多糖体（OP）は、植物、特に漢方薬から抽出されるOPの一種である。一般的な植物OPには、イチョウ葉OP、オクラOP、黄柏OP、高麗人参OP、ブプレウルムOPなどがある(87)。OPには、免疫機能の向上、抗酸化、抗ウイルス、腸内微小生態系の調整など、さまざまな生物学的機能がある(88)。近年、さまざまな供給源からのOPが腸内細菌叢の調節に重要な役割を果たしており、腸内細菌叢と関連経路を調節することで、うつ様行動の発生に大きく影響することが研究で示されている。
イチョウの葉（GPS）による治療は、予測不可能な慢性軽度ストレスマウスによって誘導されたセロトニン陽性およびドーパミン陽性細胞密度の減少を逆転させ、それによってうつ様行動を改善することが示された(89)。GPS OPの抗うつ作用は、うつ病に関連する腸内細菌叢の不均衡を調節し、乳酸菌、特にラクトバチルス・ロイテリ（Lactobacillus reuteri）の生息数を増加させることによって媒介された可能性が高い。オクラ（Abelmoschus esculentus (L) Moench）から単離されたOPは、結腸、血清、海馬、BV2細胞における炎症反応の活性化を阻害する能力を持っている(90)。さらに、OPは、腸内細菌叢のディスバイオシス、短鎖脂肪酸の変化、TLR4/NF-κB経路のダウンレギュレーション、MAPKシグナル伝達の亢進を制御する可能性がある。CUMS受容体マウスにOPで調整された微生物叢を移植すると、抑うつと不安が緩和され、サイトカインレベル（TNF-α、IL-1β、IL-6など）の上昇が抑制され、大腸の病理組織学的損傷が回復した。OPは、その抗炎症作用と腸内細菌叢の調節を介して抗うつ作用を示した。OPの抗うつ様作用の基礎となるメカニズムは、炎症反応の制御を介した微生物叢-腸-脳軸内の双方向コミュニケーションと密接に関連していた。さらに、新規寒天オリゴ糖（NAOs）投与は、慢性拘束ストレス（CRS）マウスの抑うつ症状を有意に改善し、血清中のIL-18レベルを低下させ、血清および脳内の5-HTレベルを上昇させ、BDNFレベルを上昇させた(91)。このように、NAOは、マウスの脳内のセロトニンとBDNFのレベルを上昇させ、腸内細菌叢を再編成することによって、抗うつ効果を発揮した。多糖ペプチド（PSP）処理マウスからCUMS被験者へのFMTは、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の調節を介して抑うつ行動を改善した（92）。FMT後、5-HT、ノルエピネフリン、ZO-1、オクルジンの増加、海馬の炎症性サイトカイン、コルチコステロン、LPS、インターフェロン-γの減少が観察された。まとめると、PSP投与は、PI3K/ACT/TLR4/NF-κBおよびERK/CREB/BDNF経路を調節することにより、MGB軸を介して抗うつ効果を発揮した。
4.2.2 小柴胡湯（XCHT）
XCHTは、うつ病の効果的な治療薬として、ブプレウラム、スピネリ、オウゴン、ナツメ、朝鮮人参、ショウガ、甘草の7種類の生薬から構成されている(93)。初期の研究では、XCHTは免疫反応を調節し、血管新生を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することにより、抗うつ作用を示す可能性が示唆されている(94)。うつ病に関連した腫瘍に対するXCHTの影響を調べるために、ShaoらはCRSに暴露した異種移植結腸直腸癌マウスモデルを用いた(95)。CRSに関連した異種移植マウスにXCHTで制御された微生物叢を移植したところ、XCHT投与により腸内細菌叢が制御され、TLR4/MyD88/NF-κBシグナル伝達経路の活性化が抑制され、炎症性サイトカインレベルが調節され、in vivoで有意な抗腫瘍効果が得られた。さらに、XCHTは、パラバクテロイデス（Parabacteroides）、ブラウチア（Blautia）、ルミノコックス（Ruminococcaceae）細菌科の細菌の存在量を減少させることにより、がん患者における腸内細菌叢の乱れと抑うつ症状を部分的に改善した。その結果、XCHTは腸内細菌叢の制御を介してTLR4/MyD88/NF-κBシグナル伝達経路を阻害することにより、抗腫瘍活性を発揮した。腸内細菌叢は、抗がん剤治療において併存するうつ病の治療において、XCHTの新規ターゲットとなる可能性がある。
4.2.3 発酵紅参
発酵紅参（fRG）は、化学組成を変化させる加工を受けることで、活性化合物の濃度を高め、新規の生物活性代謝産物を生成する可能性がある(96) (97)。従来の紅参（RG）とは対照的に、fRGは強化された薬理学的特性を示し、免疫機能の増強、エネルギーレベルの向上、認知機能の改善、全体的な健康と幸福の増進に有望な見通しを提供する。FRGは、マウスの海馬神経細胞損傷を緩和し、HPA軸の機能を調節して抗うつ効果を発揮することが示されている。Shinらは、潰瘍性大腸炎およびうつ病の個体から、慢性不動ストレスまたはFMTを与えることにより、不安・うつ病（AD）および大腸炎のモデルマウスを作成した(98)。fRGまたはRGの経口投与は、予測不可能な慢性軽度ストレスによって誘発される海馬および視床下部の発現、および血清コルチコステロン濃度を減弱させた。同様に、fRG、RG、ジンセノサイドRd、または化合物Kの経口摂取は、ストレスによって誘発されるAD様行動、循環IL-6およびコルチコステロン、大腸IL-6およびTNF-αレベル、腸内細菌叢の異常症を緩和した。
4.2.4 滋養強壮煎じ薬（ZZCD）
さらに、Gardenia jasminoides J. Ellisと Glycine max (L.) MerrからなるZZCDも、不安やうつ病の治療に広く利用されている(99)。Tianらは、コルチコステロンと慢性拘束ストレスを組み合わせて不安と抑うつのモデルを確立し、ZZCD群の糞便腸内細菌叢を不安と抑うつのマウスに移植した(100)。ZZCDは、神経活性リガンドと受容体の相互作用過程に影響を及ぼし関与し、HPA軸を制御し、プロラクチンとエストロゲンの分泌に影響を及ぼし、MAPKとTNFのシグナル伝達経路を阻害し、炎症レベルを低下させ、その結果、不安とうつ病の抑制に寄与した。
5 うつ病治療におけるFMTの臨床的エビデンス
5.1 IBS患者の抑うつ行動改善におけるFMT
過敏性腸症候群（IBS）患者では、内臓知覚過敏、腸管膜透過性の変化、消化管運動機能障害などの消化管生理の悪化など、さまざまな精神神経症状を示すことが多くなっている(101)。臨床試験では、軽度から中等度の不安と抑うつを有する18人のIBS患者が集められ、FMT治療群と対照群に分けられた(102)。FMTは、不安、抑うつ、IBS症状を効果的に緩和し、QOLを有意に改善した。FMT群では、イソ吉草酸および吉草酸レベルの低下が観察され、特定の細菌の量も減少した。FMTによって影響を受ける主要な経路が同定され、ビフィズス菌と エシェリヒア菌がIBS-Dの病因と回復において極めて重要であることが強調された。この研究は、不安や抑うつを伴うIBS患者に対するFMTの治療の可能性を強調した。Guoらは、下痢と不安・抑うつ症状を有するIBS-D患者を対象に、FMTを検討するランダム化比較試験を行った(103)。治療後、これらの患者はIBS症状、便の硬さ、不安と抑うつのスコアの減少において有意な改善を示した。FMT療法は腸内細菌叢の多様性を高め、特にバクテロイデス属と ファーミキューテス属の存在量を増加させ、微生物バランスの回復を助けた。このことは、精神症状を併発するIBS-Dの治療におけるFMTの可能性を示唆している。
5.2 一次性うつ病の改善におけるFMT
FMTは動物モデルで有望な治療法として登場したため、研究者たちはヒト患者のうつ病管理への応用の可能性を探っている。Greenらは、対象となる成人のMDD患者を選び、浣腸FMTとプラセボで治療するランダム化比較試験を行った(104)。その結果、いずれの治療群においても重篤な有害事象や重篤な有害事象は認められず、軽度から中等度の有害事象についても実験群と対照群で有意な差は認められなかった。さらに、積極的FMT群では、プラセボ群と比較して、胃腸症状評価尺度（Gastrointestinal Symptom Rating Scale）で評価した胃腸症状の平均スコアが顕著に改善した。積極的なFMT群は、QOL指標において優れた改善を示した。これらの結果から、浣腸投与によるFMTは成人MDD患者に対する補助的治療として安全かつ受け入れ可能であり、胃腸症状とQOLをある程度改善することが示され、IBSとMDDの併存率の高さとの関連が支持された。
6 考察
FMTは、広範な疾患に対する汎用性の高い介入として登場した(105)。FMTは、慢性便秘、下痢、IBS、炎症性腸疾患、その他の機能性腸疾患などの消化器疾患に対する有効性に加えて、自閉症スペクトラム障害、不安障害、パーキンソン病などの精神神経疾患に対する可能性がますます認識されるようになっている(106,107)。重要なことは、FMTがうつ病の治療法として特別な可能性を示していることである。神経、内分泌、免疫の相互作用を包含する腸脳軸に影響を与えることによって、FMTは気分と行動を調節することができる(68)。これは腸内細菌叢の組成を変化させることによって達成され、健常者とうつ病患者との間で微生物プロファイルに明確な違いがあることが証明されている（表1）。
表1
表1うつ病と関連疾患の治療におけるFMTのエビデンス
神経系は多くの疾患の発生、発症、制御に関与している(108,109,61)。マイクロバイオームと中枢神経系との相互作用は、主に迷走神経を介して起こり、求心性線維がマイクロバイオームの代謝産物の影響を受けた情報を中枢神経系に伝達する(110)。このような相互作用は、中枢系と末梢系の両方に変化を引き起こし、うつ症状を緩和する可能性があると提唱されている。その上、うつ病患者は微生物組成と神経伝達物質レベルの両方に変化を示し、腸内微小環境の均衡を崩している(111)。この混乱は腸管上皮の機能に悪影響を及ぼし、その結果、腸管バリアの調節不全と炎症反応の発症を引き起こす。その結果、腸管バリアが損なわれると、腸内の代謝産物、微生物成分、さらには微生物集団が通過しやすくなり、Th17/Treg細胞集団の不均衡、IL-6、IL-1β、TNF-αレベルの上昇など、全身の炎症反応が悪化する(112)。FMTは、腸内細菌叢を調節し、セロトニン、ドーパミン、GABAなどの神経伝達物質またはその前駆体の合成を刺激することによって、うつ病に関連する症状を改善する可能性があり、治療的介入として有望である。このような特性から、FMTは前臨床および臨床のうつ病治療において有利に位置づけられ、従来の治療法よりも適応性が高まるため、治療の安全性と有効性が著しく向上する(113)。うつ病治療の基本的なアプローチとして腸内細菌叢に基づく療法を利用する可能性は有望であり、日常的で実行可能な選択肢として登場することが期待される。しかしながら、FMTの実用化には、治療過程におけるさまざまな交絡因子の影響により、多くの困難が伴う。
まず、うつ病治療のためのFMTの分野では、いくつかの重要な点が未解明のままである。腸脳軸における微生物代謝産物の具体的な役割や、それらが脳機能や気分に及ぼす影響については完全には解明されておらず、どの代謝産物がどのように関与し、どのように効果を発揮するのかについて、より的を絞った研究が必要であることを示している(114)。さらに、うつ病における腸関門の機能と、FMTがその回復やうつ症状との関係にどのような影響を及ぼす可能性があるかについても、さらなる研究が必要である。さらに、宿主の遺伝的背景とマイクロバイオームとの相互作用、特に遺伝的要因がうつ病に関するFMTの効果や特定の微生物群集への影響にどのような影響を及ぼすかについては、まだ十分に掘り下げられていない比較的新しく有望な研究分野である。
第二に、うつ病の治療において、FMTは技術革新と進歩を遂げた新しい治療法であるが、標準化された評価プロトコールがないことが現在の課題である(115)。この欠如により、レシピエントの糞便サンプルから検出される細菌種の数は、シーケンス技術の深さに大きく左右され、研究手法の矛盾とさらなる分析技術の必要性が浮き彫りになっている(116)。現在の研究の大半は、FMT前後の糞便微生物組成の変化を分析することに重点を置いているが、うつ病に関連する病原体や有益菌の詳細な説明や、それらが相互作用するメカニズムに関する研究は明らかに不足している。さらに、臨床試験から臨床応用への移行段階において、FMT技術の安全性と潜在的な倫理的問題を無視することはできない(117)。安全性評価には、ドナーとレシピエント間の遺伝的差異や糞便移植に伴う潜在的な生物学的リスクを考慮する必要があり、そのためには患者の食習慣、遺伝的特徴、ドナーとレシピエントの微生物組成の適合性を評価する必要がある(118)。より洗練された分類と代謝分析により、臨床的意思決定を支援するためのより良い情報が提供されるであろう。さらに、FMTの手順にはヒトのサンプルが含まれるため、インフォームド・コンセント、プライバシー権、厳格な道徳的・医学的倫理基準を含む、準拠した医療用抽出手順に従う必要がある(119-121)。したがって、うつ病治療へのFMT技術の応用における技術的欠陥は、主に、標準化された評価プロセスの欠如、病原体と有益細菌の相互作用のメカニズムに関する深い理解が不十分であること、安全性と倫理的問題をより考慮する必要があることに起因する。これらの欠点は、うつ病治療におけるFMTの適用に関する技術的・方法論的研究を強化することの重要性を強調している。
最後に、FMTはうつ病治療における有望な、しかしまだ始まったばかりの介入であり、腸内細菌叢の固有の複雑性と可塑性のために、その長期的な有効性と安全性を厳密に検討する必要がある(122)。決定的な臨床試験が少ないことは、FMTが腸の健康を調節することによって間接的にうつ症状を改善する能力について、われわれの理解に大きな隔たりがあることを補強しており、詳細なメカニズム研究が必要であることを強調している(123)。さらに、現存する文献では動物モデルに頼ることが多く、臨床試験で得られた知見の検証が不十分であることと相まって、前臨床での知見と臨床応用との間のトランスレーショナル・ディバイドを埋めることの重要性が強調されている。このような努力は、微生物による腸-脳軸とFMTの治療可能性を支える作用機序の理解を深めることを目的とした、ディスバイオシスとうつ病との間の微妙な相互作用を解明するための前向きな研究を必要とする。これらの欠落に対処することは、確固とした臨床プロトコールの確立への道を開くだけでなく、精密医療アプローチの統合を促進し、最終的には個別化されたマイクロバイオーム標的療法の開発を可能にする(124)。
7 結論
FMTは、メンタルヘルスにおける重要な決定因子であるMGB軸を調節することで、うつ病に対する最先端のアプローチを提供する。腸内細菌叢の微小環境異常を是正することにより、FMTはバランスのとれた微生物生態系を復活させ、うつ病性障害に関連する神経炎症および神経化学的経路に関与するSig-1RやNLRP3インフラマソームなどの重要なターゲットに影響を与える。さらに、FMTは有益なハーブの治療特性を利用し、抗うつ薬の可能性をさらに高めることができる。これらの有望な知見にもかかわらず、腸内細菌叢と脳との相互作用の複雑さや、治療効果に寄与する微生物の正確な同定には、臨床応用のための高度な研究が必要である。うつ病の臨床管理における安全性と有効性を確保するためには、FMTプロトコールの標準化とその基礎となるメカニズムの深い理解が不可欠である。
著者貢献
QZ：概念化、データキュレーション、形式的解析、方法論、視覚化、執筆-原案、資金獲得、執筆-査読・編集。YB：概念化、視覚化、執筆-レビュー＆編集、執筆-原案。BZ：執筆-校閲・編集、執筆-原案。QJ: 概念化、執筆-校閲・編集。CM: 執筆-校閲・編集。LL: 執筆-校閲・編集。YD: 執筆-校閲・編集。YL: 執筆-校閲・編集。JY: 構想、プロジェクト管理、監督、執筆-原案、執筆-校閲・編集。WL: 構想立案、プロジェクト管理、監督、執筆-原案、執筆-校閲・編集。JZ：構想立案、プロジェクト管理、監督、執筆-原案、執筆-校閲・編集。
資金援助
著者は、本論文の研究、執筆、および／または発表のために財政的支援を受けたことを表明する。本研究は同済病院基金会（2021A09）の支援を受けた。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
用語解説
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受理された： 13 April 2024;Accepted： 受理：2024年4月13日；
発行：2024年6月25日
編集者
パトリシア・マリア・ロウレンソ・ドゥトラ、リオデジャネイロ大学、ブラジル
査読者
Elias Barbosa Da Silva Junior, リオデジャネイロ連邦大学, ブラジル
Laura Noelia Cariddi（アルゼンチン、リオ・クアルト国立大学
Copyright© 2024 Zhang, Bi, Zhang, Jiang, Mou, Lei, Deng, Li, Yu, Liu and Zhao. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
*通信： Jing Yu,daisy_yujing@sina.com; Wei Liu,tjlw0421@163.com; Jinzhu Zhao,zhaojinzhu_jiao@163.com.
これらの著者は筆頭著者である。
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