暴食性障害における微生物叢-腸-脳軸： 微生物学に基づく治療に向けて

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オンラインで入手可能 2024年8月29日, 104088

インプレス、ジャーナル予稿集

暴食性障害における微生物叢-腸-脳軸： 微生物学に基づく治療に向けて

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772408524001534

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ハイライト

• -腸内細菌叢はBinge-Eating Disorder（むちゃ食い障害）を含む精神疾患に関与しているが、そのメカニズムは不明である。

• -BEDで観察される栄養内容や食事パターンは腸内細菌叢を破壊する。

• -腸内細菌叢は満腹感、報酬、衝動性、気分への影響を介してBEDに影響を及ぼす可能性がある。

• -腸内細菌叢は新規BED治療薬の新たな標的となる可能性がある。

要旨

むちゃ食い障害（BED）は最も一般的な摂食障害であるが、この障害の根底にあるメカニズムはまだほとんど解明されていない。腸-脳軸を介して脳に伝達する腸内細菌叢がBEDの病因に関与していることを示唆する暫定的な証拠はある。しかし、BEDの病態をより明確にし、優れた管理戦略の開発に役立てるためには、より多くのメカニズム研究が早急に必要である。本総説では、腸内細菌叢を組み込んだ新しい概念モデルを構築し、この領域における今後の研究に有益な指針を提供することを目指した。BEDでは、大量の高栄養でエネルギー密度の高い食品が急速に消費されるため、微生物の変動や炎症が促進されると同時に、微生物の多様性や関連代謝物が減少する。微生物叢に対するこのような食事誘発性の影響は、満腹感、報酬、衝動性、気分など、BEDに関与する経路を変化させる。心理学的効果を支える生物学的メカニズムには、視床下部-下垂体-副腎軸、ドーパミン作動性系およびセロトニン作動性系への影響に加え、微生物成分および代謝産物の作用が含まれる。重要なことは、遺伝や環境ストレス要因といった個人のベースライン特性が、食生活、腸内細菌叢、BEDの関係を緩和する可能性があるということである。微生物叢を標的とした介入、いわゆるサイコバイオティクスが、これらの経路に影響を及ぼし、脳と行動を調節する可能性を示唆するエビデンスが増えている。この仮説を検証するためにはさらなる研究が必要であるが、腸内細菌叢は将来のBED治療薬の新たな道筋を示すものである。

グラフィカル抄録

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キーワード

むちゃ食い障害

微生物叢-腸-脳軸

ダイエット

心理学

メカニズム

略語

α-MSH

α-メラノサイト刺激ホルモン

ACTH

副腎皮質刺激ホルモン

ADHD

注意欠陥／多動性障害

BED

むちゃ食い障害

ClpB

カゼイン分解プロテアーゼB

LPS

リポ多糖

FMT

糞便微生物移植

HPA

視床下部-下垂体-副腎

Ig

免疫グロブリン

LDX

ジメシル酸リスデキサムフェタミン

NAc

側坐核

RCT

ランダム化比較試験

SCFA

短鎖脂肪酸

UPF

超加工食品

1. はじめに

むちゃ食い障害（BED）は最も一般的な摂食障害であり、世界的な有病率は成人女性で約0.6～1.8％、成人男性で0.3～0.7％である[1] 。この障害は、羞恥心、嫌悪感、罪悪感などの感情とともに、食べることをコントロールできないと感じることを伴う、一定期間内に過剰な量の食物を摂取する再発性のエピソードによって特徴づけられる[2] 。BEDはしばしば他の精神疾患や肥満を含む身体的健康障害と併存しているが[3] 、BED患者の体重分類は低体重（1.3％）、除脂肪体重（31.7％）、過体重（30.7％）、肥満（36.2％）に及ぶ[4] 。

精神療法が主な治療法であり[5] 、併発する肥満に対処するために行動的減量戦略が治療に組み込まれることが多いが、治療完了者の半数しか寛解に至らないと推定されている[6],[7],[8] 。これは、本疾患の複雑な性質によるものと思われ、一般に食欲コントロールは、恒常性維持過程、報酬過程、認知過程の相互作用によって駆動されると考えられている[9],[10] 。重要なことは、薬物乱用やギャンブル依存症など、報酬行動の調節障害を伴う他の疾患とは異なり、BEDは断薬によって管理することはできないということである。現在までのところ、BEDの治療薬として承認されているのは、ジメシル酸リスデキサムフェタミン（LDX）のみであり、その承認は米国とオーストラリアに限られている。LDXは、むちゃ食いエピソード、精神病理、体重、衝動的症状を減少させることが示されているが、承認された使用が特定の管轄区域に限定されていることや、副作用（口渇、不眠、下痢、不安など）の報告があることから、より多くの治療選択肢が必要であることが示唆されている[11] 。

近年、腸内微生物と脳との双方向コミュニケーションである微生物叢-腸-脳軸が、食欲や心身の健康の重要な調節因子として認識されている。食欲制御とBEDの根底にある病態生理学的メカニズムへの情報提供に加え、微生物叢-腸-脳軸は、新規のむちゃ食い治療薬の新たなフロンティアを示す可能性がある。このような期待があり、摂食障害分野の専門家からは、今後のむちゃ食い研究に微生物叢-腸-脳軸の読み出しを含めるよう最近呼びかけられているにもかかわらず[1] 、腸内細菌叢とBEDの関係はほとんど研究されていないままである。

この叙述的レビューでは、BEDにおける微生物叢-腸-脳軸の役割について、前臨床および臨床研究から入手可能な証拠を抽出する。そして、腸内細菌叢の文脈の中でBEDの病因と維持を概念化するための新たな枠組みを紹介する。全体を通して、この分野を発展させ、われわれの新しい枠組みを評価するために、文献のギャップと今後の研究への示唆を明らかにする。最後に、BED治療のために微生物叢-腸-脳軸を標的とした新規治療薬の可能性について考察し、結論を述べる。

2. 微生物叢-腸-脳軸

腸内細菌叢とは、消化管内に存在する細菌、ウイルス、真菌、原生動物、古細菌などの多様な微生物の総称である。細菌は微生物の中で最大の集団を構成し、バクテロイデータ（Bacteroidota）とバチロータ（Bacillota）という系統型に大別されるほか、放線菌門（Actinomycetota）やシュードモナドータ（Pseudomonadota）などの系統型もある[12] 。腸内細菌叢は、エネルギーのホメオスタシス、大栄養素と微量栄養素の利用可能性と吸収、免疫調節[13],[14],[15] における役割により、ヒトの健康に影響を及ぼす。簡単に説明すると、微生物叢を特徴付ける方法には、糞便サンプルの16S rRNAシーケンスまたは全ゲノムショットガンシーケンスを用いて測定した、相対的および絶対的な細菌量、サンプル内およびサンプル間の微生物多様性（α多様性）および微生物多様性（β多様性）の評価が含まれる。微生物多様性の増加は、より良好な健康転帰と関連し、病的な健康状態とは逆である[16]。健康のもう1つの重要な指標である微生物叢の機能性は、全メタゲノムシーケンスによって決定され、糞便、血液、尿サンプルのメタトランスクリプトミクス、メタプロテオミクス、メタボロミクスなどの他のオミクスアプローチによって決定されるようになってきている。腸内細菌叢の組成や機能の変化は、様々な精神疾患、神経疾患、代謝疾患、免疫疾患と関連している[17],[18],[19] 。

現在では、腸内細菌叢が迷走神経を介して、また免疫系、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸、トリプトファン代謝、神経伝達物質の直接的・間接的合成の調節を介して、脳と双方向に情報伝達を行っている（すなわち、微生物叢-腸-脳軸）ことが十分に立証されている[12],[20],[21]．さらに、微生物の代謝産物は神経調節物質としても作用し、代謝と脳の健康に影響を及ぼす。メタボロームに対する微生物叢の主要な代謝作用には、短鎖脂肪酸（SCFA）、トリプトファン代謝産物、L-カルニチンおよびコリン誘導体、分岐鎖アミノ酸、胆汁酸などの生理活性分子の産生が含まれる[22] 。

微生物叢-腸-脳軸は摂食障害、特に神経性食欲不振症[23],[24],[25] に関与しているが、BEDにおけるその役割についてはあまり研究されていない。肥満および体重調節における腸内細菌叢の関与を研究する文献はかなりあるが[22],[26],[27] 、これらの研究は恒常性維持および代謝メカニズムに重点を置いているため、心理学的因子との関連は無視されている。腸内細菌叢はすべての栄養素と水分を宿主に依存しており、腸内細菌叢が宿主の生理機能に影響を与える主な機能の1つは消化管腔内の未消化物質の代謝であることから、摂食障害、体重調節および腸内細菌叢の間に観察された関係は当然のことである。摂取された栄養素の一部は微生物によって直接利用されるが、腸内細菌叢のエネルギー要求量のほとんどは、細菌が食物残渣、細菌性タンパク質、多糖類、難消化性繊維を利用することによって満たされる[28],[29] 。腸内細菌叢は、消化管腔に流入する様々な物質を十分に利用するための広範な酵素レパートリーを示し[30] 、宿主の生理機能に影響を及ぼす可能性のある様々な代謝産物や化合物を産生することができる。安定した群集動態を確保するために、微生物叢は、クオラムセンシング[31] を介して伝達される栄養の利用可能性と個体数の密度の両方に応答して、その成長速度と個体数を制御する必要があります。細菌の増殖はさらに、食事[32]、[33]、消化酵素や宿主の分泌物[34]、蠕動運動や排泄物などの宿主因子によっても変化する。これらの因子が相互に作用して、腸内細菌叢の密度と多様性の周期的な日内シフトが生じ、摂食・絶食パターンと一致する[35],[36]。むちゃ食いが腸内細菌叢にどのような影響を及ぼすかについてはほとんどわかっていないが、摂食パターンの調節異常や異常な食物量が腸内細菌叢の生態学的安定性、組成、機能に影響を及ぼす可能性は高い。

次のセクションでは、腸内細菌叢の転帰を直接評価する研究に限定して、ヒトにおけるBEDと腸内細菌叢の調節異常に関する現在の証拠を概説する。神経性過食症は、むちゃ食いという共通の基準があるにもかかわらず、体重増加を防ぐための規則的な代償行動[2] を特徴とするBEDとは区別可能な摂食障害であるため、過食症ではなくBEDに焦点を当てる。さらに、過食症では、一般的および摂食関連の精神病理学がより重篤であり、過食症では、先行するむちゃ食いエピソードは自己に課したダイエットの失敗から生じる可能性が高いことが報告されているが、BEDの誘因はより異質であることが観察されている。したがって、これら2つの疾患の概念的および臨床的区別が支持されている[37] [38] [39] 。摂食嗜癖は、その定義基準にむちゃ食い(binge eating)が含まれていないため除外されている[40] 。

3. ヒトにおけるBEDと腸内細菌叢の変化との関連を示す証拠

私たちの知る限り、ヒトにおける腸内細菌叢とBEDの関係を直接調べた研究は3つしかない。BEDと腸内細菌叢との関連性を検討した最初の研究では、患者の血液中のカゼイン溶解性プロテアーゼB（ClpB）の存在を調べた。ClpBは常在性大腸菌が産生するタンパク質で、摂食調節に重要な食欲不振性神経ペプチドであるα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）を模倣する。マウスに大腸菌を投与すると、ClpBを欠失させた大腸菌と比較して体重と摂餌量が減少し、ClpBに暴露するとα-MSHと反応する自己抗体が誘導され、摂餌量が変化した[41]。神経性無食欲症（N = 24）、神経性過食症（N = 29）、またはBED（N = 13）と診断され、入院治療を受けている女性の血漿サンプル中のClpB濃度を、BMIは一致させないが性別を一致させた健康な対照と比較した[42] 。摂食障害の分類とは無関係に、ClpB濃度は対照と比較して摂食障害の参加者で上昇していた。ClpB濃度は、BED患者の罹病期間、摂食障害の精神病理（すなわち、成熟恐怖、非効率性、やせへの意欲）、およびα-MSH IgGと相関していた[42] 。これらの知見は、摂食障害の病態生理学の理論[43]に結実しており、微生物叢の組成の乱れおよび/または自己免疫が循環ClpBを増加させ、それが満腹感を直接増加させるだけでなく、抗ClpB自己抗体の産生を増加させると仮定している。これらの自己抗体はα-MSH/IgG免疫複合体を形成し、メラノコルチンシグナルを増強し、満腹感をさらに増大させ、不安を駆り立て、摂食行動の乱れにつながる。さらに、これらの自己抗体は、満腹感に対するClpBの直接的作用を周期的に中和し、過食エピソードを誘発する可能性がある。このモデルにより、腸内細菌科細菌が将来的な治療法の主要な標的となることが明らかになったが、ANやBNにおいてどの細菌群が最も有益であるかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。さらに、ClpBがBEDにどのように関与しているのかについては、まだ明らかではない。

2番目の研究では、肥満と代謝性肥満関連障害（すなわち、糖尿病前症／糖尿病、脂質異常症、高血圧、脂肪肝疾患）を合併する成人男女とBEDを合併しない成人男女との間で、腸内細菌叢の組成と機能性を比較した[44] 。栄養パターンを調整した血漿検体から腸内細菌叢（N = 53対照、N = 38 BED）および非標的メタボロミクス（N = 24対照、N = 15 BED）を解析したところ、BED患者ではAkkermansia、Desulfovibrio、Intestimonasが減少し、Anaerostipes、BADGE.2H(2)Oおよびイソバレリルカルニチンが増加していた。BADGE.2H(2)Oは食品包装に使用される化合物で、内分泌機能と脂質代謝を攪乱することが示されており、イソバレリルカルニチンは肥満と心血管疾患に関連している[44]。これらの結果は、BEDが腸内細菌叢の組成やメタボロームの変化と関連していることを示しているが、これらの観察結果が肥満やBEDと特異的に関連しているかどうかは不明である。今後の研究では、肥満の有無にかかわらずBED患者の腸内細菌叢組成と機能を比較すべきである。さらに、この研究に含まれたサンプルは肥満と代謝疾患を併発していたため、この結果は他のBED表現型には外挿できないかもしれない。痩せたサンプルにおけるBEDと微生物の関係をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。

最近発表されたBED患者の小規模サンプルに基づく研究では、腸内細菌叢の代謝産物が小児期の虐待と摂食障害の精神病理との関係を媒介することが示された[45] 。健常対照者（N=28）と比較して、BEDの参加者（N=9）は小児期のトラウマを有意に多く支持していた。16S rRNAシークエンシングを用いて評価した微生物の多様性は、対照と比較して摂食障害患者で減少しており、むちゃ食い関連（神経性大食症、神経性無食欲症-むちゃ食い、BED）と制限性摂食障害（神経性無食欲症-制限性）の間でクラスターが同定された。これらのクラスターは、摂食障害の精神病理学および特性不安のスコアにも対応していた。分類学的には、むちゃ食い関連のプロファイルは、植物門レベルではバクテロイデーテラ属（Bacteroidota）、属レベルではプレボテラ属（Prevotella）によって特徴づけられた。摂食障害患者では、ビフィドバクテリウム属とコリンセラ属、アナエロスティペス属、ブラウティア属、ドレア属、フシカテニバクター属、ロンブウツィア属、サブドリグラヌルム属、ユウバクテリウム・ハリイ属の相対存在量が低かった[45] 。

摂食障害と健常対照全体では、脂肪酸の濃度に統計的に有意な差はみられなかったが、これはサンプル数が比較的少なかったためかもしれない。すべての摂食障害の分類を組み合わせると、小児期の感情的ネグレクトはSCFAと負の相関があり、小児期のトラウマスコア全体はプロピオン酸および酪酸と負の相関があった。BMIで調整した系列媒介分析を用いると、乱れた摂食症状に対する幼児期のトラウマの影響は、より高い特性不安と相関する低レベルの酪酸によって媒介された。一般的な摂食障害精神病理学は、イソ吉草酸および2-メチル酪酸のレベルと負の相関を示した。興味深いことに、一般的な精神病理学、うつ病、食事、炎症はSCFAと関連していなかった。本研究は、小児期のトラウマとBEDの関係を検討した最初の研究であるが、特定の表現型の微生物シグネチャーを決定するために、小児期のトラウマを支持するBED患者と支持しないBED患者の微生物プロファイルをさらに検討すべきである。

BEDに関連した微生物叢の研究は初期段階にあるが、新たなデータは、BEDでは腸内微生物叢の組成と循環微生物産物の両方が変化していることを示している。腸内細菌叢は、食事と宿主の健康との関係を媒介および/または調節することが示唆されている[46] 。様々な植物性食品と超加工食品の摂取制限を組み合わせた食事摂取は、一貫して腸および精神的健康の改善と関連している[47],[48] 。逆に、飽和脂肪酸やトランス脂肪酸、砂糖、塩分、添加物を多く含む一方、微量栄養素が少ないむちゃ食いエピソードで一般的に摂取される食品は、有益な細菌の減少と病原性細菌の産生を介して腸と精神の健康を悪化させる[49] 。したがって、BEDは、食事および/または素因によってもたらされた調節不全の微生物叢の原因と結果の両方である可能性が高い。BEDの発症を支えるメカニズム的経路を理解するためには、さらなる研究が必要である。概念モデルの導入は、腸内細菌叢がBEDの発症にどのように関係しているのかについての理解を深めるための今後の研究の指針となるであろう。ここでは、BEDに特徴的な食事組成と習慣が微生物叢を撹乱するというBEDの概念モデルを提案する。具体的には、加工されたエネルギー密度の高い食品を急速に摂取する極端な摂食パターンと、摂食を抑制する期間との間で変化が生じ、細菌の多様性と安定性が枯渇し、腸内炎症が促進される。有益な細菌とその関連代謝産物の枯渇は、微生物叢-腸-脳軸のシグナル伝達を障害する遺伝やストレスなどの個人の素因となる危険因子によって調節されるむちゃ食い傾向を増大させる。腸内細菌叢の乱れがBEDの発症を促進する経路は、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性のシグナル伝達に対する微生物誘導作用と並んで、恒常性維持および報酬プロセスに影響を及ぼす腸内細菌によって産生される代謝産物を通じて、満腹感、報酬、衝動性、および負の情動を介する可能性が高い。これらの精神生物学的経路は腸内細菌叢と双方向的に連絡を取り合い、悪循環を通してむちゃ食い症状を永続させる可能性がある。以下では、BEDの新たなモデルとして、腸内細菌叢の調節不全に向かう個々の危険因子が、摂食パターンによって悪化し、腸内環境と精神的健康がさらに乱されるという、これらの潜在的経路の詳細を概説する（図1参照）。

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図1. むちゃ食い障害のモデル。高脂肪、高糖質、高エネルギーの食品を急速に摂取するなどのむちゃ食い障害（BED）で観察される食行動は、通常、より健康的な食事の期間によって相殺され、腸内細菌の多様性と安定性を乱し、ひいては有益な細菌と関連代謝産物を減少させる。このような腸内細菌叢の乱れは、炎症と、視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）、ドーパミン作動性（DA）、セロトニン作動性系（5-HT）に作用する微生物成分や副産物の作用に支えられて、BEDに関与する中枢神経系（CNS）の領域（満腹感、報酬、衝動性、否定的感情）を変化させる。遺伝やストレスといった個人の特性が、腸内細菌叢とBEDの関係を調整している。SCFA：短鎖脂肪酸、GLP-1：グルカゴン様ペプチド1、CCK：コレシストキニン、GABA： γアミノ酪酸。

4. BEDに関連する食行動と腸内細菌叢

臨床的摂食障害として、BEDは異常な摂食パターンや摂食行動と関連している。以下では、BEDの特徴的な摂食特性と腸内細菌叢との関係について概説する。

4.1. 食事パターンの振動

BEDの診断基準では、自己誘発性嘔吐などの体重増加を防ぐための代償行動が定期的にみられない状態で起こるむちゃ食いエピソードが、少なくとも週に1回以上、少なくとも3ヵ月間続くことが規定されている[2] 。BEDでは、むちゃ食いによる体重増加を相殺する手段として、中等度の食事制限も一般的である[50] 。重度の食事制限が腸内細菌叢に及ぼす影響に関する知見は、神経性食欲不振症と腸内細菌叢に関するより広範な文献から得ることができるため、以下の文献を参照されたい： [51],[52],[53]. 暴飲暴食や食事制限といった異常な食行動は、栄養の利用可能性とプロフィールの劇的な変化を誘発することにより、微生物叢の集団動態を乱す可能性が高い。最近の前臨床研究では、健康的な食事と高脂肪・高糖分のカフェテリア食との間で急激な変動が生じると、同じ劣悪な食事に自由にアクセスできる場合とは異なる、曝露量に依存した段階的な方法で微生物叢に有害な影響を及ぼすことが示されている[54] 。具体的には、カフェテリア食への暴露が65％を超えると、アルファ多様性が減少する一方で、どのようなカフェテリア食への暴露でも、微生物叢の組成が変化した[54]。同様に、断続的なカフェテリア食曝露の段階的な影響も雌性ラットで観察されている[55]。最近、健康的な食事と高脂肪食を短期間交互に摂取することで、マウスの粘膜と全身の免疫力が低下し、日和見病原体であるサルモネラ菌（Salmonella entericaserovar Typhimurium）とリステリア菌（Listeria monocytogenes）が腸組織に侵入する隙間ができることが示された。

健康な集団における大食い行動が微生物叢の構成に及ぼす急性影響を調べた研究は1件のみである[57] 。この研究では、健康な男女を対象に、「完全に満腹になるまで」2時間以内にファーストフードの食事を摂取するよう指示した。参加者は平均2831キロカロリーと1683キロカロリーを摂取したが、この摂取量が通常の食事パターンからの逸脱であるかどうかは不明である。予期せぬことに、微生物組成における過食前後の差は観察されなかったが、微生物叢の結果を評価するために16S配列決定を用いたために、機能的変化や種レベルの分解能での差が不明瞭になった可能性がある。しかし、Dialister spp、Bacteroides massiliensis、Sutterella wadsworthensisの各菌種の存在量におけるベースラインの差は、食事に対する胆汁酸応答を予測し、高負荷食品に対する耐容性の形質変異を実証した［57］。このことは、血糖値応答が個人の微生物叢組成に依存していることを明らかにした他の報告と一致している［58］。これらのデータは、腸内細菌叢は非常に個人差が大きく、食事で供給される食物を代謝する能力も様々であることを示している。

BEDで観察される不規則な食物摂取は、腸内細菌叢が利用できる栄養素の量、種類、暴露時間に影響し、その結果、微生物叢の安定性と変動性に影響を及ぼす。学力試験を受けている健康な成人では、微生物の揮発性が高いことがストレスの増加と関連していることが示されており、これは微生物組成のベースライン差とそれに関連するストレス要因への対処能力の違いを示唆している[59] 。ヒトでは、17日間にわたる毎日の糞便サンプリングで、同じドナーのサンプル間で高い変動性が示され、食事が平均微生物叢組成の変動全体の44％を占めた[60]。しかし、均一な食事を習慣的に摂取していた2人の参加者の分析では、高い変動性が明らかになった［60］。これらの結果は、微生物の安定性は人に依存するが、食物摂取が効果の大きさを有意に緩和することを示している。

4.2. 超加工食品の急激な摂取

脂肪と糖分の多い、高食味でエネルギー密度の高い超加工食品（UPF）を大量に急速に摂取することは、BEDに共通する特徴である[61],[62],[63]。NOVAの分類体系によれば、UPFsは、香料、着色料、乳化剤を使用した、家庭での調理では通常使用されない食品、添加物、または原材料に由来する工業的に製造された製品であることが多い[49],[64],[65]。UPFsの例には、むちゃ食いエピソードで典型的に報告される食品が含まれる：甘い、塩辛い、脂肪分の多いスナック製品（例えば、ポテトチップス、チョコレート、キャンディー）；アイスクリーム；ピザ；砂糖入り飲料；焼き菓子（例えば、包装されたケーキ、ペストリー、ビスケット/クッキー）[62],[66],[67]。UPFsの摂取量が多いほど、うつ病や不安症のリスクが高くなることと関連しており、これらの症状は、部分的には微生物叢への影響によって媒介されると推測されている[68] 。UPFsの定期的な摂取は、成人男女[69]、[70]および過体重/肥満とメタボリックシンドロームの高齢者[71]における特定の分類学的細菌シグネチャーと関連している。揚げ物、砂糖入り飲料、デザートなどのBEDで通常消費されるUPFsの摂取は、αおよびβ多様性と負の関連がある[72]。女性では、加工乳製品やピザの摂取は、ビフィズス菌、ビフィズス菌属、およびアクチノバクテリア属と用量依存的に正の相関を示した[69] 。キサンタムガム、マルトデキストリン、食事性乳化剤など、UPFによく含まれるその他の食品添加物は、げっ歯類の宿主生理に有害な影響を及ぼす腸内細菌叢の組成を変化させることが示されている[73],[74],[75]。UPFsの摂取は、ヒトではリポ多糖（LPS）と関連しており、これはグラム陰性菌が産生する炎症性内毒素で、腸管バリアの完全性を低下させる[76]。ラットでは、LPSに慢性的に暴露されると、満腹シグナルに対する反応性が鈍くなる[77],[78]。これらの結果は、むちゃ食いエピソード中に一般的に摂取される食品が、腸内細菌叢の組成と関連するシグナル伝達を乱す可能性を示唆している。現在のところ、摂食速度と腸内細菌叢を関連付けるデータはないが、咀嚼の減少が胃排出に影響し、その結果、細菌叢が変化する可能性が高い[79] 。さらに、UPFは摂食速度の速さ[80]-BEDを示す行動[2]- と関連しており、微生物叢に相加的な悪影響を及ぼしている可能性が高い。

現在までのところ、腸内細菌叢研究の大部分は、摂取されたものが微生物叢-腸-脳軸に及ぼす影響を理解することに向けられている。しかしながら、食物がどのように摂取されるかは、食欲の制御に重要な意味を持つことが認識されるようになって久しいが[81] [82] 、腸内細菌叢が食物の摂取方法にどのように反応するかについては、依然としてほとんど分かっていない。実際、摂食速度や食事パターンの変動など、BEDで観察される摂食パターンが微生物叢-腸-脳軸をどのように変化させるかを理解するためには、さらなる研究が必要である。

5. 危険因子の緩和：遺伝とストレス

BEDの病因と進行については十分に理解されていないが、遺伝や個人に対するストレス因子（例えば、社会経済的地位の低さ、否定的な身体イメージ、ダイエット、小児期の虐待、食糧不安）などの素因となる特徴が、BED発症リスクの上昇に関与している[83] [84] 。ここでは、微生物叢がBEDの根底にあるこれらの重要な機序にどのように関与しているかに焦点を当てる。

5.1. 遺伝

遺伝はBEDの重要な要素であり、家族研究および双生児研究では41～57％の遺伝率が示されている[85],[86] 。特筆すべきことに、ヨーロッパ人とアフリカ人の血を引く362,712人を対象としたBEDの表現型に関する最近のゲノムワイド関連研究では、HFE、MCHR2、LRP11の近傍に3つの遺伝子座が同定され、APOEがBMIとは独立したBEDのリスク遺伝子であることが報告された[87] 。さらに、鉄代謝がBED発症の危険因子であることが判明した。興味深いことに、腸内細菌叢は宿主の鉄吸収に影響し、鉄欠乏／過剰は腸内細菌の多様性に影響する[88] 。BEDと、うつ病や注意欠陥・多動性障害（ADHD）などの神経精神疾患との間には、共有遺伝性が認められた[87] 。

ゲノムワイド関連研究では、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、オピオイド作動性のシグナル伝達系、ストレス、食欲に関与する遺伝子など、BEDに関与すると考えられる主要な生物学的システムが同定されている[89] 。セロトニン作動性シグナル伝達に関しては、BEDはセロトニントランスポーター[90] 、ドーパミン2受容体[91] 、mu-オピオイド受容体遺伝子[92] の多型と関連している。さらに、BEDはドーパミン2受容体遺伝子のプロモーター領域であるANKK1[93] の多型とも関連している。カテコール-o-メチルトランスフェラーゼ（COMT）の多型も報告されている。COMTは、ドーパミンやエピネフリンを含む様々なカテコールアミン作動性神経伝達物質を代謝する律速酵素の遺伝子である。COMTの多型は、BED患者におけるより高い行動衝動性[94]および摂食障害におけるより広範な精神病理学的症状の増加と特に関連している[95] 。基礎となるメカニズムは不明であるが、腸内細菌叢はドーパミン作動性シグナル伝達に関与している。無菌のげっ歯類はドーパミン作動性ホメオスタシスに障害を示し[96],[97],[98]、抗生物質の枯渇はパーキンソン病のげっ歯類モデルにおいてドーパミン作動性ニューロンを保護する[99],[100] 。

BED患者では、食欲と満腹感を調節する遺伝子の多型が複数報告されている。脂肪量および肥満関連（FTO）遺伝子の多型は、肥満の重要な遺伝的因子として最初に同定され[101] 、肥満症患者の食事量[102]および食欲[103] [ 104 ] を調節している。BEDとの関連では、FTOの多型は、不安定な愛着を是認する女性において、暴飲暴食の頻度が高いことと関連している[105] 。そのメカニズムは不明であるが、マウスにおけるFTOの遺伝子欠失は、炎症性シグナルの減少と関連している可能性のある微生物叢組成の変化と関連している[106] 。グレリン遺伝子の多型はBEDに特異的であり[107]、他の摂食障害ではみられない[108] 。腸内細菌叢は、腸内分泌細胞からの分泌を調節することにより、グレリンの循環レベルを調節していると考えられている[109] 。さらに、ストレス誘発性障害に関与するグルココルチコイド受容体の特異的多型（rs6198）は、摂食障害の有無にかかわらず、イタリアの患者コホートにおいてむちゃ食い症状と関連していた[110] 。中枢性の食欲抑制[110] に関与する脳由来神経栄養因子を転写する遺伝子の多型は、摂食障害患者におけるむちゃ食い頻度および重症度と関連している[111] 。脳由来神経栄養因子は、無菌状態[112],[113]や消化管感染[114],[115] などの前臨床モデルにおいて、腸内細菌叢を標的とした介入によって変化する。

さらに、腸内細菌叢組成のばらつきの一部は、宿主の遺伝と関連している。いくつかのゲノムワイド関連研究では、摂食関連遺伝子の一塩基多型（SNPS）が腸内細菌叢組成に関与している。例えば、Wangらは、プロオピオメラノコルチン（POMC、食欲不振神経ペプチドα-メラノサイト刺激ホルモンの前駆体）の上流領域におけるSNPSが腸内細菌叢β多様性と高度に関連していることを見出した[116]。また、日本人参加者を対象とした最近のゲノムワイド研究では、ヘパリン硫酸-グルコサミン3-硫酸転移酵素4のプロモーター領域におけるSNPSが同定された[117]： ヘパリン硫酸グルコサミン3-硫酸転移酵素4は中枢神経系に多く存在する酵素で、前臨床モデルにおいて摂食に関与していることが示唆されている[118]。その結果生じる腸内細菌叢の変化が摂食行動や摂食障害に関与しているかどうかは不明である。重要なことに、多くのゲノムワイド関連研究では、腸内細菌叢と摂食関連遺伝子との関連は見つかっておらず[119],[120],[121],[122] 、これらの関連は普遍的なものではない可能性を示している。今後の研究では、摂食障害との関連において、腸内細菌叢組成が宿主遺伝と関連しているかどうかを調査すべきである。

要約すると、BEDの病因、むちゃ食い頻度および重症度と関連している遺伝子多型には、腸内細菌叢の影響を受ける中枢神経系回路の変化が関与している。これらの多型は、これらのシステムにおける腸内細菌叢のシグナル伝達の相対的な寄与を変化させる可能性があり、これらの遺伝的変化が微生物叢-腸-脳軸機能にどのような影響を与えるかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

5.2. ストレス

BED発症の主要な危険因子は、特に幼少期における慢性的または外傷性のストレス曝露である[123] [124] [125] [126] 。このことは、げっ歯類においてむちゃ食い様行動を誘発する主要な方法がストレス要因への暴露[127],[128] であり、しばしば食物制限[129],[130] と組み合わされている前臨床の文献と一致している。さらに、BEDが急性ストレス因子に対するストレス反応の亢進と関連していることを示す新たな証拠[131],[132] もある。適応的ストレス反応における腸内細菌叢の役割については、強力な証拠がある[133] ；細菌叢は、視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）シグナル[112],[113]および交感神経-副腎髄質軸シグナル[134],[135] の発達と維持に決定的に関与している。プロバイオティクス[136]、ポストバイオティクス[137]、または食事療法[138]によって腸内細菌叢の健康をターゲットにすると、健康なヒト被験者のストレスの生理学的および主観的測定値が改善されることを示す新たな証拠がある。しかし、現在では実現可能になってきているリアルタイムの微生物叢サンプルの入手に限界があるため、急性ストレスが健康な腸内細菌叢の組成と機能に及ぼす直接的な影響を調べた研究はほとんどない[139],[140] 。

In vitro研究では、腸内細菌が哺乳類のストレスホルモンと相互作用し、多種多様な神経活性化合物を産生することが実証されている。QseCおよびQseSセンサーキナーゼという2つの細菌受容体は、アドレナリンおよびノルアドレナリンによって活性化され、細菌の運動性および走化性を変化させ、病原性[141] およびエネルギー産生[142] を増加させる。さらに、ノルアドレナリンとアドレナリンは、一部の病原性細菌株のバイオフィルム形成と接着を促進し[143]、ノルアドレナリンと微生物由来の代謝産物である3,4-ジヒドロキシマンデル酸は、広範な常在細菌と病原性細菌の化学誘引物質である[144],[145]。さらに、一部の腸内細菌はグルココルチコイドを代謝することができる[146] 。グルココルチコイド代謝による細菌の産物は、門脈肝系を介して再吸収され、宿主の生理機能に影響を及ぼす可能性がある[147],[148] 。これらの知見は興味深いが、腸内細菌叢の組成および機能におけるこうしたストレス誘発性の変化が、ストレス誘発性の大食症様摂食の変化、あるいは宿主生理の他の側面に関与しているかどうかは不明である。

6. 微生物叢とむちゃ食いとの関連を示す精神生物学的経路

このセクションでは、腸内細菌叢がBEDの発症に影響を及ぼす恒常性維持経路および心理学的経路の提案に関する証拠を提示する。全体を通して、BEDの精神病理に対するこれらの微生物が誘発する効果を促進する潜在的な生物学的機序を明らかにする。

6.1. 満腹感

BEDの特徴は、満腹を通り越して食べてしまうことであり[2]、これは満腹信号の欠損を示す症状である。満腹感は伝統的に恒常性維持過程と考えられてきたが、現在では、恒常性維持過程が食物報酬過程と相互作用して食欲を促進することが認識されている[149] 。健常者では、食物の合図に対する反応性は絶食状態の方が高く[150] 、一方、食物の合図は飽食状態では魅力的でなくなる[151] 。BED患者と体重をマッチさせた対照者を比較すると、BED患者は体重をマッチさせた対照者よりも、通常の食事でより多くの量を消費し、むちゃ食いによる満腹感が大きいと報告している[152] 。これらの結果から、むちゃ食いは、少なくとも部分的には、他の方法では得にくい満腹感を得るために起こることが示唆される。この理論に対する証拠は、BED患者にタンパク質を補給したところ、自己申告による満腹感が増加し、試験食摂取量が減少し、1週間当たりのむちゃ食いエピソードが減少したことから示された[153] 。したがって、満腹感を増大させる治療薬がむちゃ食いの頻度と食事量を減少させると仮定するのは論理的である。実際、BEDを治療するLDXの有効性の根底にあると考えられる作用機序の1つは、セロトニン作動性神経伝達の増加と満腹感の増加である[11] 。

新たな前臨床データは、腸内細菌叢が食欲と満腹感を修飾し、腸内の局所的なシグナル伝達だけでなく、中枢で制御される食欲と摂食行動のさまざまな側面にも影響を及ぼす可能性を示している[154],[155] 。ここでは、食欲と満腹感の制御に関与する腸脳軸の構成要素に対する細菌産物の影響に焦点を当てる。

腸内細菌叢は栄養を完全に宿主に依存しているため、1つまたはいくつかの微生物由来分子の濃度勾配によって、変化した細菌の増殖が宿主に伝達される可能性が高い[155]。ラットを用いた研究では、指数関数的成長期と定常成長期の両方において、常在性大腸菌から採取された細菌タンパク質が、満腹ホルモンであるグルカゴン様タンパク質1とペプチドYYの血漿中濃度を上昇させ、急性および慢性的に摂食量を減少させることが示されている[156]。この作用には、クオラムセンシングペプチド、ClpB、細菌細胞成分など、いくつかのタンパク質が関与している可能性がある。上述したように、摂食障害では循環ClpBが変化し、前臨床モデルでは食物摂取量の変化と関連している。ClpBは、腸の腸内分泌L細胞上のメラノコルチン-4受容体に作用して、腸粘膜細胞によるペプチドYY産生を増加させるという仮説がある[157],[158] 。

細菌細胞壁成分、特にリポ多糖（LPS）は、細菌感染や敗血症の際に宿主免疫系を活性化することにより、食物摂取量を減少させる役割が確立されている[159] 。健康な動物では、これらの成分によって誘導されるシグナル伝達が腸管上皮の恒常性に必要であり、宿主の食欲と満腹感のシグナル伝達を調節している。総エネルギー摂取量は、ヒト[160]とマウスの両方で循環LPSと正の相関があり、測定可能な炎症性反応の前に血漿グルカゴン様タンパク質1レベルを急速に上昇させる[161] ことから、LPSはサイトカイン放出によって誘導される発病行動とは無関係に宿主の食欲に作用する可能性が示唆される。LPSはまた、最近同定された食欲不振性タンパク質であり、代謝や毒素関連のストレス因子に反応して摂食量を減少させる［163］ ［164］、循環成長分化因子15［162］を一過性に増加させるが、LPSはこのタンパク質の活性化によってのみ摂食量に影響を与えるわけではなさそうである［162］。マイコバクテリアの細胞壁成分であるムラミルジペプチドもまた、LPSと同様に摂食行動を低下させ、胃排出を阻害する［165］。

以上のことから、微生物叢とその微生物成分がBEDの病態生理に影響を及ぼす経路として、満腹感の調節が考えられる。今後、指数関数的成長期や定常成長期における他の細菌タンパク質の機能を調べる研究が進めば、腸内細菌叢が空腹感や満腹感に影響を与えるシグナル伝達分子がさらに見つかるかもしれない。重要なことは、これらの細菌成分が通常の食事時と過食時でどのように異なるのか、またBED患者で発現が異なるのかどうかを詳細に調べることで、過食エピソードおよびBED病態生理学における腸内細菌叢の役割がさらに解明されるであろう。

6.2. 報酬

BEDにおいて食物の手がかりに対する反応が亢進するという証拠は十分に確立されている。口当たりのよい食物の手がかりにさらされると、島皮質、線条体、前頭前皮質、眼窩前頭皮質の活動が亢進し[166] [167] [168] [169] [170] 、BED患者は体重をマッチさせた対照群よりも食物のイメージに長く関与し[171] 、否定的な情動誘導は食物の手がかりに対する注意の偏りを増加させる[172] 。食物の報酬過程におけるさらなる区別は、食物の報酬を予期する段階と食物の報酬を消費する段階に対する反応を分析することによって行うことができる。予期期には、以前に学習された食物の手がかりの経験を組み込 むことで、報酬に関する予測とそれに続く報酬を追求する動機づけ が可能になる-これは報酬の「欲しい」下位要素をモデル化する過程である[173],[174]．あるいは、食物報酬の受領は、報酬の「好き」システムに関与する。対照群と比較して、BED患者は期待報酬および食物報酬に対する反応に対する過敏性を示し[175]、これは食物報酬に対する嗜好および欲求報酬反応が亢進していることを示している。

前臨床研究から得られた新たなデータは、食物報酬の調節における腸内細菌叢の役割を示唆している。食餌報酬の制御における腸内細菌叢の因果的役割は、除脂肪マウスおよび食事誘発性肥満マウスから未経産マウスへの糞便微生物叢移植（FMT）を用いて示されている。肥満ドナーからのFMTを受けたマウスは、ドナーで観察されたものと同様の快楽反応を示し、線条体ドーパミンD1およびD2受容体の発現が減少し、ドーパミントランスポーターの発現が増加する傾向がみられた［176］。ドナーとレシピエント間の細菌組成は収束し、腸内細菌叢の原因的役割がさらに示された。食欲亢進の他のモデルにおいて、エネルギー密度の高い過食性食品の過剰摂取が慢性的な刺激によってドーパミンD2受容体の発現を低下させることが示されていることから、D2受容体の発現に対するFMTの調節は特に興味深いものである［177］。肥満マウスのFMTがD2受容体および食物報酬を調節するメカニズムの理解を深める追加研究が必要であり、新規治療法の開発に不可欠な情報を提供する可能性がある。

抗生物質による微生物の枯渇は、げっ歯類において嗜好性の高い食物の消費を増加させることが示されている[176],[178]．このような食欲増進効果を媒介する微生物の候補としては、S24-7ファミリーの微生物やL. johnsoniiなどが挙げられる。行動学的知見と一致して、抗生物質を投与したマウスでは、腹側被蓋野、側坐核（NAc）、NAc殻を含む主要な報酬領域で脳活動の増加が観察されたが、背側線条体、外側視床下部、基底外側扁桃体では影響は観察されなかった[178]。さらに、ある研究では、Bacteroides uniformisCECT 7771を毎日投与することで、12時間の摂食制限と、健康な餌と並行して10％のショ糖に12時間アクセスすることで、暴食様摂食を誘発したウィスター系雄性ラットにおいて、健康な餌と10％のショ糖の両方に対する暴食様摂食が減少し、NAc（重要な報酬領域）のドーパミンとセロトニンレベルが低下したことが示されている[179]。最後に、細菌の細胞壁成分であるLPSは、舌の甘味受容体の発現を低下させることにより、マウスの宿主の甘味嗜好に直接影響を与えることが示されている[180]。さらに最近の研究では、この欠損が非栄養性の甘味や塩味に対する味覚反応にも及ぶことが示されており[181]、LPSが味覚的な食品の快楽知覚に影響を及ぼす可能性が示されている。これらを総合すると、前臨床データから得られた証拠は、微生物叢が食物報酬の好き嫌いの両過程に影響を及ぼし、一部のプロバイオティクス株がむちゃ食い様の重症度を軽減する可能性を示唆している。これらの細菌が食物報酬とむちゃ食いに影響を及ぼす具体的なメカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

ヒトにおける食物報酬と微生物叢を検討した研究はほとんどないが、摂食行動と相関する腸内細菌叢のユニークな組成クラスターを発見した最近の研究から潜在的な洞察を得ることができる[182] 。具体的には、制御不能な摂食行動を報告した肥満女性は、微生物多様性の変動が大きく、細菌量が少なく、二次胆汁酸生合成、異種物質代謝、神経内分泌シグナル伝達（GABA合成）の転写活性が低いという特徴が明らかになった。注目すべきは、制御不能な食行動をとる女性は、微生物叢組成データの教師なしクラスタリングによって同定できたことである。この予備的研究は、制御不能な摂食が、明確な微生物叢シグネチャーと関連していることを示している。最後に、微生物由来のインドール代謝物は、BMIおよび自己報告による食物中毒および不安のスコアとともに、扁桃体、NAcおよび前部島皮質の結合性の測定値と相関していた［183］。脳の主要な報酬領域との関係を考慮すると、インドールは報酬機能不全の障害に対して治療効果がある可能性がある。

腸内細菌叢と食物報酬との関係を直接探る研究は限られているが、腸内微生物は、むちゃ食いを促進する食物報酬の調節に積極的な役割を果たしているようである。高栄養価の食品を宿主食として摂取すると、微生物の多様性が低下し、その結果、有益な細菌およびその関連副産物の存在量が減少し、報酬に関連した消費に影響を及ぼすドーパミン作動性シグナル伝達が阻害される可能性が高い。中枢側では、高報酬で高嗜好性の食品に対するこのような嗜好性が、宿主に腸内細菌叢にとって栄養価の低い食品を選択するよう誘導し、その結果、微生物叢の多様性が低下し、高脂肪・高糖分の食品を代謝する方向に微生物叢がリモデリングされ、過度の食物報酬のトップダウンとボトムアップのサイクルが形成される可能性がある。腸内細菌叢がBEDの症状プロファイルや重症度に寄与するかどうか、あるいは腸内細菌叢の主要成分がBED重症度のバイオマーカーとして機能するかどうかについては、さらなる研究が必要である。しかしながら、背外側傍顎神経経路における腸-迷走神経シグナル伝達が、腸-報酬関係の根底にある潜在的なメカニズムであることを示唆する証拠がある[184] 。

6.3. 衝動性

衝動制御の低下はBEDの特徴であり、BEDとADHD[185]や薬物乱用障害[186] [187] [188] との併存率の高さを部分的に説明しているかもしれない。BEDの患者は、負の情動状態に対する衝動的反応である情動的摂食を報告しやすい[44] 。肥満の参加者と比較すると、BEDの患者は、前駆的な反応を抑制する必要のある課題での成績が悪い[189],[190] 。このような衝動性は、BED患者が一旦始まったむちゃ食いを止めようとするときに経験する困難を模倣している。神経画像においても違いが観察されており、BED患者では、抑制課題中に、脳室内側前頭前皮質、前頭回内側部、島皮質など、衝動制御に関連する脳の領域の活動が低下している[191] 。BED患者は、食物に対する衝動制御が乏しいことが判明しているが、これは食物刺激に対する注意の偏りが増大するためである可能性がある[192],[193],[194] 。さらに、認知制御の改善は、部分的にLDXの治療効果の根底にある可能性がある。むちゃ食い症状を有する女性にLDXを急性投与したところ、自由行動時の間食摂取、衝動的反応、および食べ物の写真を見ているときの視床の活動が減少した[195] 。

ADHDのような病的衝動性の病態においても、細菌シグニチャーが同定されている。最近発表された系統的レビューでは、ADHD患者ではアルファ多様性や細菌量に差はみられなかったが[196] 、これらの研究のほとんどは小児サンプルで実施されたものである。しかし、ADHDでは、ドーパミン代謝に関連するEggerthella属の存在量の増加が、2つの別々の研究で確認された[197]。さらに、炎症に関連するFaecalibacterium属の存在量は、3つの研究にわたってADHDで減少していた［197］。薬物療法を受けていない成人のADHD患者のサンプルでは、セレノモナド科（Selenomonadaceae）およびヴェイヨネラ科（Veillonellaceae）、ダイアリスター属（Dialister）およびメガモナス属（Megamonas）の存在量が増加し、グラシリバクター科（Gracilibacteraceae）およびアネロタエニア属（Anaerotaenia）およびグラシリバクター属（Gracilibacter）の存在量が減少していた。個々の分類群はADHD症状と関連していなかったが、統計モデルは微生物シグネチャーを用いて患者と対照を高い精度で識別することができた[198] 。併存率が高いことから、今後の研究ではADHDとBEDのコホートにおける腸内細菌叢の違いを調べる必要がある。腸内細菌叢と衝動性の関係を説明するメカニズムはほとんど不明であるが、神経伝達物質産生、ドーパミン代謝、炎症の微生物による調節が媒介因子である可能性が理論化されている[197] 。衝動的過程と快楽的過程が相互作用して個人をむちゃ食いに駆り立てる可能性が高く、この相互作用はドパミン作動性シグナル伝達に対する微生物誘導作用によって支えられている。

6.4. 陰性感情

陰性感情はBEDの患者によって報告されており[199] [200] 、うつ病と不安症はBEDによくみられる併存疾患である[201] 。負の情動は、生態学的瞬間的研究および実験室において、実験的に負の気分を誘発した後に食物を摂取するよう被験者に求めた場合[202],[203],[204],[205]、むちゃ食いエピソードに先行することが示されている。このようなむちゃ食いへの関与は、感情調節の不適応モデル[201],[207],[208]を反映して、不快気分の発症前に先行する陰性感情を一時的に緩和する[206] 。さらに、咀嚼はHPA軸と自律神経系のダウンレギュレーションを通じて抗不安作用を発揮する可能性がある[209]。実際、健常対照群および神経性食欲不振症患 者の両方において、ストレスがかかると咀嚼回数が増加する[210] [211] ことから、消化管の関与に加え、むちゃ食い行動を介したネガテ ィブな感情の緩和の可能性がさらに示唆される。BED患者では自尊心が低いことが多く[212]、身体に対する不満や体型の過大評価をより多く報告する[213] [214] 。このように、むちゃ食いは、形質的および状態的な陰性感情によって誘発され、自己や体型に対する罪悪感や羞恥心を誘発する前に、むちゃ食いによって一時的に解消され、結果的に陰性感情を悪化させる循環モデルを永続させる。

現在、前臨床および臨床研究から、腸内細菌叢が気分と双方向に相互作用するという説得力のある証拠が得られている[215] 。特定の微生物シグネチャーは、ヒトのうつ病や不安症と関連しており、うつ病患者からナイーブなげっ歯類へのFMTは、うつ病に特徴的な行動的・生理的欠損をもたらす[216],[217],[218] 。さらに、ベースライン時の微生物組成が健常対照と異なる社会不安障害患者からのFMTが、社会不安障害の指標としてマウスの社会的恐怖を増大させることが示された[219]。その根底にあるメカニズムには、セロトニン作動性システムの調節、HPA軸の刺激、免疫応答性などが含まれる可能性が高い［10］。

セロトニンは情動に関与する重要な神経伝達物質である。腸はセロトニンの大部分を産生するが[220]、これが血液脳関門を通過して情動に影響を及ぼすことは考えにくい。しかし、セロトニンの前駆体であるトリプトファンは、食物摂取によって腸に供給され、そこで吸収された後、代謝物であるキヌレニンとともに血液脳関門を通過して中枢神経系に影響を及ぼすことができる[221] 。キヌレニンおよびキヌレニンとトリプトファンの比の相対的増加は、炎症性および神経精神状態と関連している[222]。ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）という細菌は、血漿中のトリプトファン濃度を上昇させ、中枢性セロトニンの伝達を増加させることが示されている[223] 。抑うつ気分によって特徴づけられることの多い精神疾患である双極性障害の患者では、炭水化物を多く含む食品への渇望がキヌレニンおよびキヌレニン対トリプトファン比と正の相関を示し[224] 、トリプトファン、抑うつ、摂食行動の相互作用が示唆された。最近、キヌレニン値とキヌレニン-トリプトファン比が対照群と比較してBEDで上昇し、その上昇が摂食障害の精神病理と相関することが示された[225] 。

HPA軸は急性および慢性のストレスに反応して活性化される。HPA軸の活性化は、うつ病患者[226]および摂食障害患者[227] において一貫して観察されている。腸内細菌叢がストレスに対する生理的反応に関与していることはよく知られている。腸内細菌叢とHPA軸との間に双方向の関係があることの証拠は、微生物を除去した（すなわち無菌）前臨床モデルで示されている[98] [112] [113] [228]。ストレス因子に暴露された無菌げっ歯類は、コロニー形成された対照と比較して、より多くのストレスホルモン（すなわち、コルチコステロンおよび副腎皮質刺激ホルモン（ACTH））を放出する[229]。このHPA軸の機能障害は、乳酸菌と ビフィズス菌の投与によって回復し、不安や抑うつ様行動の改善につながる[223],[230]。さらに、長期にわたる慢性的なストレス暴露は、腸内細菌叢の組成と機能に変化をもたらす。

いくつかの常在微生物（ラクトバチルス・ラムノサス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ラクトバチルス・ロイテリなど）は、病原性細菌のコロニー形成を防ぐことにより、腸管バリアの完全性を強化する[231],[232] 。リーキーガット（Leaky gut）症候群は、腸管バリアの完全性が損なわれ、腸管透過性が亢進し、病原性毒素や抗原が血流に移行することで発症する。この移行は、血流中への炎症性サイトカインの放出を誘発し、その結果、全身性炎症[232]やセロトニンに対する自己免疫反応を引き起こす[233] 。腸管透過性とBEDの関係はまだ調査されていないが、加工食品が腸管バリアの完全性を損なうという事実[234]は、関連性の可能性を示唆している。このことは、肥満、BED、うつ病[235],[236] において全身性の炎症が観察され、腸の炎症と抑うつ症状の調節的役割が示唆されている[237] ことを考えると重要である。プロバイオティクスの補充による生菌の投与は、うつ病で炎症レベルが高い人の抑うつ症状の改善に有効であることが示されている[238] が、BEDに対する有効性はまだ調査されていない。

陰性感情は腸内細菌叢と強固な関係があり、腸内細菌叢がBEDに影響を及ぼすもう1つの可能な経路として位置づけられている。ネガティブな気分はむちゃ食いに先行し、むちゃ食いエピソードの後には一時的に減弱するが、これはネガティブな気分を悪化させるだけである。高脂肪食品の摂取は腸管バリアの完全性を弱め、炎症を促進し、ネガティブな気分をさらに強める可能性がある。さらに、栄養含有量の少ない食品を摂取すると、中枢に作用するトリプトファンの利用可能性が低下するため、気分が悪化する。BEDにおけるHPA軸経路は、あまり理解されていない。興味深いことに、慰安摂食のモデルとして、雌性ラットのショ糖制限摂取が、ストレス負荷後の血漿ACTHを減少させることが示された[239] 。これらの結果は、HPA軸を介したむちゃ食いによる一時的な気分の改善を生物学的に支持するものであるが、むちゃ食いエピソードの間のHPAの関与はまだほとんどわかっていない。したがって、負の情動はBEDのもう1つの微生物制御経路であり、高脂肪・高糖質食品の摂取が一時的に負の気分を和らげ、その後、炎症、セロトニン、HPA軸に対するそのような食品の影響により負の気分が後退する可能性が高い。

7. 今後の方向性

前臨床研究および臨床研究から得られた新たな証拠は、われわれが提案するモデルの全体的な枠組みを支持しているが、上述のように、特定の構成要素を検証するにはBEDを対象とした機序研究が必要である。また、このモデルが神経性過食症および/または他の強迫行動（例えば、ギャンブル、暴飲暴食）に一般化可能かどうかを決定するために、さらなる研究が必要である。摂食障害の診断基準では症状が重複しているため、BEDに特異的な微生物シグネチャーが存在するのか、あるいはシグネチャーが診断基準を超えた症状を反映しているのかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

このモデルを適用する際の知識の大きなギャップは、原因または結果の理解である。摂食障害に特徴的な異常な食事パターンが、本質的に消化管障害と腸内細菌叢の組成/機能の破壊を引き起こし、その結果、原因と結果の切り離しを妨げるむちゃ食いの悪循環を促進する可能性がある。例えば、食物の報酬に対するベースラインの感受性が、高脂肪・高糖分食品をより多く摂取しようとする原動力となり、その結果、微生物叢をマイナスに変化させるUPFを選択するように個人を駆り立てる可能性がある。縦断的研究デザインは、むちゃ食い行動の発症前の危険因子と、むちゃ食い行動の結果として確立された行動とを分離するための有用な方法論的ツールとなりうる。さらに、微生物叢を標的とした食事介入は、微生物叢が介在するBEDへの影響における食物摂取の役割に関して有用な情報を提供することができる。さらに、摂食速度および大量の食物が急性および慢性的に微生物叢および関連シグナル伝達をどのように変化させるかについては、ほとんどわかっていない。つまり、どのよう な食物を摂取するかが微生物叢に及ぼす影響と同時に、どのように食物を摂取するかが微生物叢に及ぼす影響も調査されるべきである。

また、経路とBEDの表現型を関連付けるために、さらなる研究が必要である。例えば、衝動性に対する腸-脳の影響は、ADHDとBEDを併存する人により関連性が高い可能性があり、負の情動に対する影響は、情動的摂食とBEDの関係を媒介する可能性がある。大食症様摂食は前臨床試験で容易にモデル化でき、げっ歯類や他のモデルでさらに研究を進めれば、各経路の活性化に関与する候補菌株を同定できるであろう。さらに、このような前臨床研究により、腸内細菌叢がBEDの神経回路をどのように変化させるかについて、重要な洞察が得られる可能性がある[240] 。さらに、除脂肪体重と過体重/肥満、BEDと体重を一致させた対照群との間の微生物プロファイルを識別する臨床研究をさらに行い、体重に関連した影響に妨げられないBED特異的シグネチャーを同定する必要がある。全ゲノムショットガンシーケンシングや他の次世代シーケンシングが望ましいアプローチであるのとは対照的に、16S rRNAシーケンシングが使用されているため、利用可能な文献における微生物の影響が検出されていない可能性がある。16S rRNAはエラーを起こしやすく、機能性に関する情報を得ることなく属レベルでしか細菌を分析できない。今後の研究では、微生物叢-腸-脳軸における微生物副産物の重要性を考慮し、メタボロームの解析も行うべきである。

注目すべきは、神経性大食症およびBEDの病態と治療反応を決定する遺伝学、腸内細菌叢、行動の相互作用を調べることを目的とした研究プロトコール（BEGIN、臨床試験識別子：NCT04162574）が、2020年にBulikらによって発表されたことである[241] 。BNおよびBEDの診断基準を満たす参加者の大規模コホート（N=1000人の男女）が、30日間、ウェアラブルスマートウォッチを介して、食物摂取量、気分、乱れた食行動への衝動/関与、身体活動、心拍数、身体症状（すなわち、空腹感、睡眠障害、胃腸障害）の生態学的瞬間評価サンプリングを毎日繰り返し受ける。ジェノタイピングのための唾液サンプルと、微生物叢の組成と機能性（16s rRNAとショットガンメタゲノミクス）のための糞便サンプルが採取される。さらに、BEGINからのサンプルは、より広範なデータベースからのサンプルと照合され、特定の摂食障害や他の精神医学的・代謝的表現型に関連する明確な遺伝子座が同定される。大規模かつ多様なサンプルサイズにおける心理学的、遺伝学的、および腸内微生物データを、高度な微生物叢配列決定技術と統合することにより、暴飲暴食行動のリスク、維持、および治療転帰の予測因子としての腸内微生物叢の役割に関する質の高い情報が得られ、精密医療に役立つことが期待される。このデータはまだ公表されていないが、最近、BEGIN研究に登録された参加者において、下剤乱用が微生物多様性の低下と関連していることが示され、乱れた食行動が実際に微生物叢組成を変化させるという予備的な証拠が示された[242] 。

8. 意義 精神生物学的療法に向けて

BEDに対する将来の効果的な薬物療法は、複数の治療作用を発揮すべきであることが示唆されている[11] 。さらに、理想的なBED治療薬は、暴飲暴食行動を減らし、過体重や肥満の人の体重を減らし、乱用の可能性がなく認知コントロールを高めるものであると推測されている[243] 。微生物叢-腸-脳軸が食欲と体重、報酬、および認知過程を制御しているという証拠が積み重なっていることから、将来の治療薬はその治療可能性を利用すべきである。さらに、腸内細菌叢を標的とした介入は、介入前後のデータを調べることによって因果関係についての重要な洞察を得ることができる有用な方法論的ツールでもある。現在、脳の健康に影響を及ぼす細菌を介した精神生物学的治療法としては、発酵食品の摂取に加えて、プレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクスのサプリメントがある[244] [245] 。

新たな証拠は、プロバイオティクスの補充がBEDに対する実行可能な治療選択肢であることを示唆している。最近発表されたランダム化比較試験（RCT）では、ラクトバチルス・アシドフィルス・NCFMおよびビフィドバクテリウム・ラクティス・Bi-07からなるプロバイオティクスサプリメントを、肥満手術後90日間投与したところ、術後3ヵ月および1年の自己報告によるむちゃ食い症状が軽減した[246] 。しかしながら、この研究には微生物叢の組成または機能の測定が含まれておらず、ベースライン時のむちゃ食い症状の差は説明されていないため、結論は限定的である。別の最近のRCTでは、ラクタセイバシラス・ラムノサスHA-114の12週間の補充により、過体重の成人において、体重には影響を与えずに、欲求、抑制されない摂食、否定的な気分の減少とともにむちゃ食い症状が減少した。重要なことは、プロバイオティクスを投与されたグループの便サンプルにおいて、終点でLacticaseibacillus rhamnosusHA-114のみが回収されたが、これらの微生物レベルはむちゃ食い症状の変化とは相関しなかったことである［247］。これらの結果は、BEDを治療する新規治療薬として有望であるが、微生物叢の変化が有効性の根底にあるかどうかを判断するためには、微生物データをむちゃ食い症状の変化と関連付けるより多くのRCTが必要である。

プレバイオティクスの補充または発酵食品の摂取が、BEDのサンプルにおけるむちゃ食い症状に及ぼす影響については、まだ直接調査されていないが、代謝機能障害を調査した前臨床試験からの証拠は、潜在的な有効性を示唆している[22] 。しかしながら、イヌリンまたはマルトデキストリンのいずれかのプレバイオティクスを肥満のある参加者に3ヵ月間補充しても、外食、情動食、むちゃ食いを確実に減少させることはできなかった[248] 。なお、むちゃ食い症状を認めたのは3人だけであり、フロア効果を示唆している。プレバイオティクスは、有益な細菌および短鎖脂肪酸の濃度を増加させることが示されており[249] 、BED患者の炎症、抑制、および気分を改善する可能性がある[250] 。同様に、発酵食品は炎症を抑制し、認知能力を向上させ、否定的な感情を軽減することが示されている[251] [252] [253] 。BED患者は食物摂取のコントロールに苦労しているため、BEDを治療するために特定の食事療法を行うことは、個人によっては直感に反するかもしれない。そのため、最終的にエビデンスが裏付けられれば、プロバイオティクスの補充が最良の治療法となりうる。また、BED症状の改善が観察されれば、BEDの微生物叢-腸-脳軸制御に対する食事の調節効果を理論化した我々の提案モデルの裏付けとなるだろう。

治療のもう一つのアプローチは、障害の根底にある症状を標的とすることである[254] 。プロバイオティクスと発酵食品は、陰性感情の改善に有効であることがすでに実証されている[138] [255] [256] が、プレバイオティクスの補充効果に関するエビデンスは一貫していない[255] [257] 。我々の知る限りでは、食物報酬に対する腸内標的治療の効果を直接調べた研究はない。しかしながら、食物の報酬および満腹感に対する暫定的な有効性は、肥満の男女において体重および抑制されない摂食と欲求の自己報告スコアを減少させたラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）のプロバイオティクス投与後に示された[258] 。α-MSHを模倣するClpBペプチドを産生するプロバイオティクス株Hafnia alveiHA4597®は、成人の過体重において満腹感を増加させ、体脂肪を減少させた[259]。BED[260]やその他の精神疾患[261] の中核的な病態生理学的特徴である衝動性に関しては、シンバイオティクス（Pediococcus pentosaceus5-33:3、Lactobacillus paracasei subsp. paracasei19、Lactobacillus plantarum2362、Leuconostoc mesenteroides77:1と4種の生理活性発酵性繊維の組み合わせ）の衝動性に対する有効性を、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照デザインで検討した。微生物叢分析のための糞便サンプルが採取される。組み入れ基準には、質問票の衝動性スコアが高いこと、ADHDおよび/または境界性パーソナリティ障害と診断されていることが含まれるが、両診断の根底にある共通の衝動性症状に焦点を当てることで、精神医学研究における症状に基づくアプローチを支持している[262] 。

9. 結論

現在では、腸内細菌叢が脳と連絡を取り合い、宿主の身体的・精神的健康に影響を及ぼすことがよく知られている。腸内細菌叢は、栄養上の必要性を満たすために宿主の食物摂取に依存しており、そのため、食物摂取によって容易に調節される。BEDは、嗜好性が高くエネルギー密度の高い食物を大量に摂取することで定義される摂食障害であり、腸内細菌叢との関連性が示唆されている。BEDの発症と維持における腸内細菌叢の役割を示唆する暫定的な証拠はあるが、この関係の根底にある機序をよりよく理解するためにはさらなる研究が必要である。BEDの病因に腸内細菌叢を位置づける理論的枠組みは、今後の研究の雛形となりうる。ここでは、BEDで観察される栄養組成と食事パターンが、微生物叢の細菌多様性を低下させる一方で、微生物の揮発性と炎症をもたらすことを提案する。腸内細菌叢に対するこのような影響は、満腹感、報酬、衝動性、陰性感情への影響を介して、BEDにおけるさらなるむちゃ食いを促進する可能性がある。生物学的には、これらの心理学的経路は、微生物成分や副産物の作用、ドーパミン作動性シグナルやセロトニン作動性シグナル、HPA軸への影響を介して媒介される。BEDの維持における役割に加えて、ベースラインの腸内細菌叢の特性は、BEDの発症を促す可能性がある。遺伝や環境ストレス因子などのBEDの危険因子は、食事、腸内細菌叢、むちゃ食いとの関連を緩和することが提唱されている。提案されたモデルを検証することを目的とした今後の研究により、BEDおよび潜在的に他の強迫性障害における腸内細菌叢の役割について新たな知見が得られ、新たな治療法の開発に役立つであろう。

資金提供

APCマイクロバイオーム・アイルランドは、アイルランド政府の国家開発計画（助成金番号12/RC/2273_P2）を通じてアイルランド科学財団（SFI）から資金援助を受けている研究センターである。この研究は、ドイツ行動医学・行動修正学会（DGVM）より、ESに授与された健康・行動国際共同研究賞の支援を受けており、ESはJFCに授与された民間慈善寄付金からも資金を得ている。SJLはアイルランド研究評議会の博士研究員奨学金[GOPID/2021/298]を受けている。本原稿の出版決定に関して、資金提供者は一切関与していない。

利益相反宣言

著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われるような、競合する金銭的利益や個人的関 係を有していないことを宣言する。

☒ 著者らは、潜在的な競合利益と考えられる以下の金銭的利益／個人的関係を宣言する：

Cryan教授は、4D Pharma社、Cremo社、Dupont社、Mead Johnson社、Nutricia社、Pharmavite社から研究資金を受領しており、Alimentary Health社、Alkermes社、Ordesa社、Yakult社が主催する会合で招待講演者を務め、Alkermes社およびNestle社のコンサルタントを務めている。G.C.は、招待講演者としてヤンセン、プロビ、アプセンから謝礼を受け取り、ファーマバイト、レキット、テート・アンド・ライル、ネスレ、フォンテラから研究資金を受領し、ヤクルト、ゼンティバ、ヒール・ファーマシューティカルズからコンサルタントとして支払いを受けた。この支援は本論文の内容に影響も制約も与えていない。

著者ES、SJL、CMKL、AH、SHは利益相反がないことを宣言している。

謝辞

本原稿の構想は、スペインのジローナで開催されたEuropean College of Neuropsychopharmacology主催のNutrition Network meetingで生まれた。