粘膜免疫の制御における食物繊維とSCFAs

粘膜免疫の制御における食物繊維とSCFAs
著者リンク オーバーレイパネルを開くJian KaiTanPhDabCharles R.MackayPhDde
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.11.007
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短鎖脂肪酸（SCFAs）などの腸内細菌代謝産物は、免疫細胞や腸に重要な影響を与える。SCFAsは、腸内常在菌による食物繊維の発酵に由来する。したがって、食物繊維の摂取不足はSCFA産生を低下させ、その結果、宿主の生理機能（特に免疫機能）を低下させる。食物アレルギーや喘息などの粘膜反応の障害に関連する疾患を含む多くの西洋医学的疾患は、食物繊維の摂取不足と腸および血液中のSCFAレベルの低下により影響を受ける可能性があることを提案する。食物繊維の摂取不足は、欧米の生活習慣病の増加に対する「衛生仮説」に代わる1つの要因であり、この2つの考え方を調和させる必要がある。SCFAが免疫と腸のホメオスタシスに影響を与えるメカニズムは様々で、GPR43やGPR41などのGタンパク質共役型受容体（GPCR）の刺激、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害（それによる遺伝子転写変化）、細胞内代謝変化の誘導などが含まれる。SCFAは、腸管上皮の完全性の変化、制御性T細胞の数および機能の増加、多数の炎症性サイトカインの発現低下など、粘膜の恒常性を変化させるために多くの異なるレベルで調節している。SCFAレベルを変化させる食事を用いることで、疾病の予防や治療につながる可能性がある。

セクションの抜粋
SCFAは粘膜免疫系に大きな影響を及ぼす
SCFAは、腸内常在菌が最も密集している大腸で産生される。SCFAは、複雑な炭水化物や食物繊維の発酵に伴い、副産物として放出される。バクテロイデス門の種（特にバクテロイデス属、プレボテラ属、パラバクテロイデス属、アリスティペス属）は、食物繊維の主要な分解者であり5、食物繊維は、バクテロイデス属とバチロタ属によって促進されている。

SCFAが粘膜免疫系を刺激するメカニズム
脊椎動物は、細菌の代謝物を「感知」するメカニズムを進化させてきた。GPCRのファミリーは、食事やマイクロバイオームから得られる一般的な代謝物の多く、特に地中海食に関連する代謝物、例えばSCFA（GPR41、GPR43、GPR109）および長鎖（オメガ3）脂肪酸（GPR120）を認識する。47 さらに、酪酸および他のSCFAは、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害して細胞内の遺伝子転写を制御している。

SCFAs、インフラマソーム、そして粘膜バリアー
SCFAs（特に酢酸と酪酸）により上皮の健全性が高まることはよく知られている。腸管上皮の完全性が損なわれると、全身性のエンドトキシン血症を引き起こし、慢性的な低悪性度炎症を引き起こす可能性もある。循環するLPSによって引き起こされる慢性的な低グレードの炎症は、メタボリックシンドロームおよび末梢性炎症性疾患の病因の重要な要素であると仮定されている。

粘膜表面における代謝産物、CD103+ DC、およびTreg細胞のバイオロジー
SCFA（インドールなどのアリール炭化水素受容体リガンドも同様） について注目すべき点は、上皮の完全性や抗炎症作用（本総説で前述）、 Treg細胞の促進など、多くの異なるレベルで作用することである。これが、私たちが単一の経路を標的とする低分子化合物よりもSCFAのような代謝産物に熱中している1つの理由です。粘膜免疫系は、SCFAを利用して多くの機能を発揮している。SCFA濃度は

SCFAs：イムノメタボリズムとmTOR活性化のドライバー
免疫代謝学は、特定の細胞内代謝経路が免疫細胞の分化と機能にどのように関連するかを検証する新しい研究分野である61 。細胞内に入ると、主要なSCFA（酢酸、プロピオン酸、酪酸）はすべて、アセチル-CoAを生成するために使用されることができる。アセチル-CoAは

低繊維食は健康に悪い影響を与える
我々は、GPR43などのSCFA受容体を欠損したマウスが、炎症モデル、特にデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎18やアレルギー性気道疾患（喘息モデル）18において増悪した反応を示すことを最初に観察した。このことは現在、食物アレルギー、66 高血圧および心血管疾患、67 糖尿病性腎症、68 アルツハイマー病、さらに脂肪肝疾患にも拡大している（我々の未発表の結果である）。この延長線上には、リガンドを限定する（というより、むしろ

喘息：代謝感知型 GPCR と HDAC の役割
喘息は、過去 40 年間に発生率が増加しています81 。従来は発生率が低かった国々でも、欧米の生活様式を取り入れると、発生率が高くなることが分かっています。したがって、喘息の病因は、食物繊維の摂取量の減少が炎症性白血球、Treg 細胞、および腸上皮に影響を及ぼし、それが疾患を引き起こすという我々のモデルに合致しています。

18 Trompette らは、プロピオン酸および受容体 GPR41 が喘息モデルにおいて果たす役割を明らかにしました。

メタボリックシンドローム感知受容体と食物アレルギー
食物アレルギーは、欧米のライフスタイルに関連する症状の最たる例です。過去40年間における欧米諸国での食物アレルギーの劇的な増加を、衛生状態や出生順位が説明できるとは考えにくい。Clostridium属（酪酸を大量に生産する）のような特定の腸内細菌は、食物アレルギーから身を守る88。我々は、SCFAである酢酸および酪酸を介した食物繊維が、重度の食物アレルギーの発症からマウスを保護することを明らかにした66。

粘膜表面における代謝産物とがん
最近のいくつかの研究では、腸内細菌叢と代謝産物が、特に大腸のがん細胞の発生と治療に影響を与える可能性がかなり高いことが強調されている。90,91 上皮細胞への影響（がん細胞への転換を抑制する）と免疫細胞への影響（抗がん反応を高める）という2つのメカニズムが存在する。最近の研究では、92 酪酸はCD8+ T-cellを調節することによりオキサリプラチン（大腸癌の治療に使用）の有効性を促進した。

食物繊維とSCFAsの有益な効果は、胎内および幼少期に刷り込まれる可能性があります。
母親は一般的に、赤ちゃんの健康のために最善を尽くしますが、妊娠中や授乳中の食物繊維の不十分な摂取は、ほとんどの母親になる人には思いもよらなかったかもしれません。健康と疾病の発生起源（developmental origins of health and disease）」という概念では、人間の胎児の発育と初期生活（つまり母乳育児）の環境が、その後の慢性疾患の発生リスクに寄与する可能性があると考えられています94。

薬膳による炎症性疾患の予防・介入への期待
すでに述べたように、酢酸エステル化HAMS、酪酸エステル化HAMS、プロピオン酸エステル化HAMSなどの食餌はマウスモデルで有効であった。弱点は、これらの食餌が主に予防モデルで使用されてきたことである。必要なのは、確立された疾病を薬用食で回復させるヒト試験である。もし、薬膳がマウスと同じように人間にも有効であれば、医療のあり方も変わってくるかもしれません。いくつかの有望な

食事と衛生
かつて広く受け入れられていた衛生仮説は、アレルギーや自己免疫疾患の発生率の上昇を説明するものと考えられていた。このモデルは、家族の人数や出生順位が喘息やアレルギーの発症に関係するという観察から生まれた。最近、他のモデル、例えば、食事や食物繊維の摂取不足が提案されている18,78 。我々は、欧米の食習慣が粘膜免疫系に多大な影響を及ぼすと考えている。食物繊維の摂取量の減少により

結論
アレルギー疾患、喘息、その他の西洋医学的疾患の病因にSCFAsやインドールなどの代謝物が関与していると考えられることは、これらの疾患を予防または治療するための新しい機会を提供するものである。それは、生涯を通じて（胎児の発育期も含めて）食物繊維を多く摂取することと同じくらい単純なことかもしれない。ただし、食物繊維の大量摂取には、食物繊維を消化してSCFAに変換できる腸内細菌の存在が必要である、という但し書きがつくかもしれません。答えなければならない問題がいくつかあります。は何なのでしょうか。

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参考文献をもっと見る
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このプロジェクトは、オーストラリア研究評議会の助成金APP160100627とAPP210102943によって提供されました。図はBioRender.comで作成しました。

潜在的な利益相反の開示 C. R. Mackayは、人間の健康と疾病のための新しい食物の発見を専門とするバイオテクノロジー企業の創設者であり、その会社の株式を保有している。その他の著者は、関連する利益相反がないことを宣言している。

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© 2022 米国アレルギー・喘息・免疫学会に代わってエルゼビア社が出版
エルゼビア社のロゴとワードマーク
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