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腸内ムチン・マイクロバイオータの相互作用:持久力パフォーマンスを最適化するための失われた鍵

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Front. Physiol.
運動生理学
第14巻-2023年|https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1284423
この論文は次のテーマの一部です
プロバイオティクスサプリメントのアスリートと身体活動的被験者におけるパフォーマンスへの効果

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腸内ムチン・マイクロバイオータの相互作用:持久力パフォーマンスを最適化するための失われた鍵
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2023.1284423/full?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter





www.frontiersin.orgAllison Clark1 www.frontiersin.orgNúria Mach2*
1カタルーニャ・オベルタ大学、カタルーニャ大学、スペイン、バルセロナ
2フランス・トゥールーズ国立農業・栄養・環境研究所、トゥールーズ国立獣医学校、トゥールーズ、フランス
持久力のあるアスリートは、座っている人に比べてユニークな生理学と代謝を持っています。高強度で長時間のトレーニングを行うアスリートは、胃腸障害のリスクがある。持久的パフォーマンスにおける重要な要因は、腸管バリアの完全性と機能であり、これは主にO-グリコシル化ムチンに依存している。ムチンの糖鎖と腸内微生物との間には、複雑な双方向の対話があることが新たな証拠によって示されている。この総説では、腸内細菌叢と宿主ムチンの間のクロストークの重要性と、この共生の根底にあるメカニズムのいくつかを強調する。ムチンの糖鎖が腸内細菌叢の組成と機能性に寄与していること、また腸内細菌叢がムチンの組成、厚さ、免疫および代謝機能に与える説得力のある影響についても議論する。最後に、腸管粘液産生とバリア機能を改善するための天然および合成糖鎖サプリメントを提案し、持久系アスリートのパフォーマンスと腸の健康を向上させる新たな機会を提供する。

はじめに
持久的運動には、ランニング、クロスカントリースキー、サイクリング、有酸素運動、水泳などの長時間の心血管系努力が含まれる(Joyner and Coyle, 2008; Clark and Mach, 2016; Mach and Fuster-Botella, 2017)。持久的運動のパフォーマンスは、主に、協調的筋収縮、脂肪酸酸化、グリコーゲン貯蔵の利用増加、ミトコンドリア生合成、活性酸素種(ROS)産生の増加、電解質リバランス(De Oliveira et al.

持久系アスリートの推定30~50%が、下痢、嘔吐、吐き気、虚血などの急性胃腸障害に悩まされており(De Oliveira and Burini, 2014)、一時的な腸内微生物のアンバランス、腸管バリアの損傷、腸管透過性の亢進や炎症などを引き起こす可能性がある(Koehler et al.) 激しい運動中に消化管から血液が流出すると、腸管虚血障害が引き起こされる。運動後、消化管への血流は回復するが、長期にわたる状態が続く可能性がある(Waterman and Kapur, 2012)。このような消化器系障害のリスクは、アスリートが想定される身体的限界を超えるような運動をしたり、高地、環境温度の上昇、水分制限、極端なトレーニング性、移動中の新規病原体への曝露、睡眠不足、重度の精神的ストレス、栄養不良、体重減少など、他の免疫・代謝ストレス要因が存在する場合に増幅される(Nieman, 2003; Neufer et al.)

腸の健康とホメオスタシスが複雑な多因子プロセスを伴うことは間違いなく、そのメカニズムはまだ完全には解明されていない。腸内に生息する微生物の複雑な群集と定義される腸内細菌叢(Fischbach, 2018)が、消化管の健康に影響を及ぼすことが新たな証拠によって示されている(Fan and Pedersen, 2021)。ヒトの腸内細菌叢には、100兆個以上の微生物と最大1,000万個の非冗長遺伝子(Forster et al. 2,000種を超える細菌(Donaldson et al., 2015; Jousset et al., 2017)と様々な古細菌、真核生物分類群、ウイルスにまたがり、大腸内の微生物の密度は約400億〜3,000億個に及ぶ(Vandeputte et al., 2016)。その機能には、消化と栄養素の取り込み、免疫系の調節、代謝、エネルギーの採取、病原体からの保護、ビタミンや生理活性化合物の合成、脳機能の調節などがある(Rideout et al.)

人はそれぞれ、成人期には比較的異なるが安定した腸内微生物群集を持つ(Lozupone et al.) 食事と文化的要因が、腸内生態系の多様性と安定性を決定する主な要因である(Lozupone et al.) しかし、抗生物質、駆虫薬の使用、ストレス、喫煙、年齢、出産の種類、病態生理学的状態、遺伝学も微生物の組成と機能を左右する可能性がある(Diener et al.) 同様に、運動が腸内生態系の機能と構造を変化させるという有力な証拠が示されている(Scheimanら、2019;Mohrら、2020;Bartonら、2021;Moritaら、2023)。持久的運動は、動物およびヒトの研究において、腸内細菌叢の組成と機能を長期的に大きく変化させるものとして研究されてきた(Clarkeら、2014;Bartonら、2018;2021;Scheimanら、2019;Plancadeら、2019;Machら、2021;Machら、2022)。腸内細菌叢分析では、ヒトのアスリートは、炭水化物およびアミノ酸代謝と短鎖脂肪酸(SCFA)産生に関与する遺伝子の数が多く、異なるマイクロバイオーム組成(Veillonellaceae、Bacteroides、Prevotella、Methanobrevibacter、またはAkkermansiaの存在量の上昇によって定義される(Clarkeら、2014;Petersenら、2017))を有することが報告されている(Bartonら、2018)。

運動能力における腸内細菌叢への関心が高まるにつれ、免疫機能や腸-脳および腸-筋肉軸を誘発するサイトカインや代謝産物を通じて、腸内細菌叢の直接的および間接的なエルゴジェニック効果の可能性が明らかにされ始めている(Estakiら、2016;Bartonら、2018;Petersenら、2017;Durkら、2019;Scheimanら、2019;Ticinesiら、2019;Dohnalováら、2022)。図1アスリートのマイクロバイオームにおける最近の因果関係研究から、Veillonella atypica(Scheimanら、2019;Lundbergら、2021)またはBacteroides uniformis単独(Moritaら、2023)が運動能力を高めるために必要であることが明らかになった。Scheimanら(2019)は、観察されたエルゴジェニック効果の潜在的根拠として、Veillonella atypicaの乳酸代謝を指摘している(Grosickiら、2019;Scheimanら、2019)。さらに、Dohnalováら(2022)は、マウスモデルにおいて、エンドカンナビノイド代謝産物の微生物産生が運動中のモチベーションと精神状態に及ぼす影響を証明し、潜在的にパフォーマンスの向上につながった。

図1
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図1. アスリートの代謝と生理学に対する腸内細菌叢の影響。アスリートにおける腸内細菌叢は、水分補給、熱産生、心血管系フィットネス、腸-肺軸の調節、酸化還元反応、免疫反応、粘液採食と腸粘膜保護、恒常性維持など、運動中の宿主のエネルギー代謝と生理学に積極的に寄与する点で重要である。腸内細菌叢とその代謝産物はまた、骨格筋機能と、疲労、感覚、意欲に関連する神経伝達物質産生を調節する。この図はBioRender.comで作成されました。

腸内微生物の生態系は、粘液層の構成や厚さ、腸上皮タイトジャンクションタンパク質構造、抗菌ペプチド分泌、杯細胞の存在量など、腸のバリア機能全体に影響を与えることで、運動能力にも影響を与えることが、新たな証拠から示唆されている(Pedersen, 2011; Leuchtmann et al.) かつては、腸粘液は主に、腸内での食物ボーラスと便の進行を促進するための単純な潤滑剤と考えられていた(Paone and Cani, 2020)。今日では、腸管粘液層は腸管バリアの重要な構成要素であり、腸管の健康と恒常性の維持に重要な役割を果たしていることが知られている(Bansil and Turner, 2018; Nason et al.) この粘液は主にムチンから構成されており、ムチンはO-結合型糖鎖(炭水化物、糖類、糖とも呼ばれる)を多数持つ高分子糖タンパク質ファミリーで、独特の物理的・機能的特性を付与する。ムチンの糖鎖は、小腸や結腸の杯細胞や胃の表面粘液細胞によって合成、分泌される(Cone, 2009)。ムチンは、いくつかの重要な消化管機能に関与している。例えば、ムチンの糖鎖は、粒子を捕捉して除去する物理的バリアを提供し、毒素、アレルゲン、汚染物質、病原体を中和する化学的バリアとしても機能し、病原体の増殖やコロニー形成、腸上皮への付着や侵入を制限する(Schnaar, 2015; Goto et al., 2016; Bergstrom et al., 2017; Reily et al., 2019; Qin and Mahal, 2021; Brazil and Parkos, 2022)。ムチン糖鎖はまた、病原体の結合や免疫細胞上の受容体のリガンドとしても働く。このように、腸管ムチンの糖鎖は、物理的・化学的バリアとしての役割に加えて、免疫調節特性を持つことも示されており、腸内の炎症を制御している可能性がある(Schnaar, 2015; Reily et al., 2019; Qin and Mahal, 2021; Brazil and Parkos, 2022)。

注目すべきことに、ムチン糖鎖は微生物叢と共生関係を築いている(Glowacki and Martens, 2021; La Rosa et al.) ムチンは腸内微生物にとって、環境ニッチと食物源としての役割を果たす(Koropatkinら、2012;Belzer、2022)。ほとんどの腸内細菌は食物繊維やデンプンを栄養源としているが、Bacteroides属、Bifidobacterium属、Ruminococcus属、Akkermansia属などは、ムチン上の糖鎖を解重合し、CO2、H2、SCFAに発酵させるために、何千もの糖鎖活性酵素(CAZymes)と関連する輸送系をコードしている(Crouch et al.) その結果、これらの代謝産物は、ムチンの産生や質の変化、タイトジャンクションタンパク質や免疫系の調節など、腸内で局所的な影響を及ぼしたり、血流に吸収されて全身機能に影響を及ぼしたりする(Koropatkin et al.) 粘液バリアの機能と腸の健康、特に持久的運動中の健康について、さらなる研究が必要であることは明らかである。実際、粘液産生が不足したり、粘液糖鎖の特性や組成が変化したりすると、粘液が乾燥したり、濃くなったりすることがあり、その結果、腸上皮表面が遮蔽されず、脱水状態となり、感染、創傷、透過性、内毒素血症のリスクが生じやすくなる(Werlangら、2019年)。

腸の健康に対する腸管ムチンの組成と構造の重要性が認識されつつあるにもかかわらず(van Putten and Strijbis, 2017; Taleb et al., 2022)、運動能力の向上におけるその役割の可能性はまだ評価されていない。腸内生態系に影響を与えるだけでなく、身体活動は腸内のムチン産生にも直接的・間接的に影響を与える可能性がある。身体活動、腸内細菌叢、およびムチンの関係は、宿主ゲノムに対する微生物叢のかなりの可鍛性と相まって、食事による微生物叢操作によって腸の健康と運動能力に影響を及ぼす可能性を開いている(Scheimanら、2019;Lundbergら、2021)。これらを総合すると、アスリートにおける腸内細菌とムチンの相互作用、および天然または合成糖鎖の摂取などの外的要因がこの共生にどのような影響を及ぼすかについては、未開拓の可能性がかなりありそうである。

そこで本総説では、腸管ムチン糖鎖と微生物との間の複雑な双方向の相互作用の様々な側面について議論するために、最近の一次研究の急増を基礎として、運動生理学と腸管粘膜の健康に関する潜在的な道筋についての洞察を与えることを目的とする。まず、腸管ムチンの組成、機能、合成、および腸内細菌群集との相乗効果に焦点を当て、続いて持久系アスリートにとって生理学的および病態生理学的な観点から非常に興味深い粘液層の特徴をいくつか紹介する。第二に、ムチンの微生物-糖鎖相互関係を修正し、アスリートにおける健康な腸粘液を改善、予防、維持する可能性のある、もっともらしい食事による糖鎖補給を提案する。

材料と方法
適格基準および文献検索戦略
2023年1月から2023年10月にかけて、Medlineデータベース(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、Scopus、ClinicalTrials.gov、Science Direct、Springer Link、Google Scholar、EMBASEを含む電子データベースを系統的かつ包括的に検索した。検索にはキーワードを用いた: 「糖鎖」、「グリコーム」、「ムチン腸管」、「微生物叢」、「アスリート」というキーワードで検索を行った。研究の種類(例:症例対照研究、前向きコホート研究、無作為化対照試験、ビフォーアフター研究、クロスオーバー無作為化対照試験)、スポーツの種類、サンプルサイズ、年齢、性別、民族性、地理的地域性、種族は限定しなかった。ただし、論説、システマティックレビュー、文献レビュー、編集者への手紙は除外した。健康上の問題や障害(2型糖尿病、過体重、肥満、精神障害)を有する、またはそのリスクを有する個人を含む実験は除外した。特定の病状、治療法、人口統計に焦点を当てた研究は分析に含めなかった。ただし、大腸炎や炎症性腸疾患に関する研究は除外しなかった。なぜなら、運動によって誘発される胃腸障害は、腸管透過性の亢進など、これらの疾患と共通点があるからである。2000年以降に発表された査読のある原著研究であり、かつ英語によるもののみを対象とした。

データ抽出
関連する可能性があるとコード化された引用文献の完全なコピーを入手し、包含基準に合致するものを詳細に読んでデータを抽出した。生物種、研究の目的、集団、サンプルサイズ、食事記録、実験計画および追跡期間、個人の特徴、微生物叢組成の変化、ムチンの特徴、胃腸障害との関連性の有無に関する情報を抽出した。主要アウトカムは微生物叢プロフィールとムチン組成または構造の変化であった。適格性が判断できた場合は、論文全体を検索した。抽出されたデータには、論文が発表された年、生物種、サンプルサイズ、プロトコル、アウトカムが含まれた。すべての論文は参考文献データベースMendeleyにエクスポートされた。

データの統合
2023年1月に実施された検索の結果、以下の重要な用語の組み合わせのリストが得られた(gut microbiota, mucins, gut permeability = 107; mucin glycome and gut microbiota = 14; mucin, exercise, and gut microbiota = 2; mucin, dietary glycans, and gut microbiota = 134. 重複を除去した後、81の論文タイトルと抄録をスクリーニングした。全文スクリーニングでは、14件が組み入れ基準を満たさないため、または除外基準を1つ以上満たすために除外された。最終的に、67の論文が今回のレビューに含めるためのすべての基準を満たした。そのうち24報は腸内細菌叢、ムチン、腸透過性に関連するもので、13報はグリコームと微生物叢に関連するもの、2報はムチン、運動、腸内細菌叢に関連するもの、28報はムチン、食事糖鎖、腸内細菌叢に関連するものであった。

データ収集期間は2000年から2023年までで、ヒトおよびマウスやウマなどの動物モデルからのデータが提供された。

結果と考察
腸管ムチン糖鎖の組成とその主な機能的役割
消化管に沿った粘液の組織は、ここ10年ほどの間にようやくよく明らかにされるようになった(Pelaseyed et al.) 現在では、消化管の粘液組織には2つのタイプがあることがわかっている(Pelaseyed et al.) 腺胃と結腸は内側と外側の粘液層を持つ2層構造であるが、小腸は1層のみである(Pelaseyed et al.) 大腸の粘液組織は、ヒトの大腸が1キログラム以上の細菌を保有しているという事実と一致している。大腸では、外側の粘液層は密度が低く量が多く、付着しておらず(緩い粘液とも呼ばれる)、低酸素レベルに適応した常在細菌に自然な生息場所と炭素・窒素源を提供している(Bell et al.) このように、外側の粘液は微生物叢にとって中心的な生態学的ニッチであり、腸細胞と常在微生物との主要なインターフェースとして機能している(Donaldson et al.)

逆に、層状化した内側粘液層は緻密で微生物叢が存在せず(Johanssonら、2015)、保護バリアとして機能し、微生物の移動を最小限に抑え、過剰な免疫活性化を防ぐ(Schroederら、2018)。腸粘液はまた、細菌の動的除去を行い、数時間で両方の粘液層が入れ替わるため、上皮への細菌のアクセスを制限する(Hansson, 2020)。腸の蠕動運動も役立っている(Hansson, 2020)。粘液の更新と相まって、杯細胞を含む腸管上皮表面は、上皮の恒常性と再生を確実にするために、陰窩基部の幹細胞から絶えず更新され、平均3~7日で細胞が入れ替わる(Barker, 2014)。

粘液の大部分は水(通常98%以上)とムチンであり、それに塩類、脂質、非ムチンタンパク質、免疫学的因子が続き、その濃度は腸の状態や場所によって異なる。ムチンは、O-グリコシル化度の高いタンパク質の大規模で複雑なファミリーである(Bansil and Turner, 2018; Nason et al.) ムチンには2つのクラスがあり、細胞膜に結合したままのムチンと、通常は小腸や結腸の杯細胞や胃の表面粘液細胞から分泌されるムチンである(Cone, 2009)。消化管の主な分泌・固定型ムチンはムチン2(MUC2)である(Carvalho et al.) 膜に固定されたMUC2はグリコカリックスを形成している(Hansson, 2020)。MUC2の正統的な役割は、上皮表面を潤滑し、潤いを与え、外部環境から保護することである(Goto et al.) さらに、腸の細胞表面はMUC2発現の重要な部位であるため、その役割には細胞-細胞間および病原体-細胞間の相互作用の仲介も含まれる。このように、MUC2は免疫認識と捕捉、免疫細胞の活性化または抑制(Schnaar, 2015; Reily et al., 2019; Qin and Mahal, 2021; Brazil and Parkos, 2022)、抗菌機能(Bergstrom and Xia, 2022)、微生物との相互作用(Paone and Cani, 2020)に広く関与している。

MUC2の機能のほとんどは、O-結合型糖鎖のグリコシル化パターンに支配されている。O-結合型糖鎖は通常、ムチンの質量の80%以上を占める(Hansson, 2020)。一般にムチンは、Ser、Pro、Thrの反復配列と非反復配列に富むタンパク質の中心核を持ち(Ridley and Thornton, 2018; Hansson, 2019)、多くのO-グリカン鎖で装飾されている。これらのO-グリカンは、主に5つの単糖成分、すなわちガラクトース、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)、フコース、シアル酸から構築され(Ridley and Thornton, 2018; Hansson, 2019)、酸素原子を介してタンパク質骨格に結合している。これらの糖鎖は酸素原子を介してタンパク質骨格に結合し、タンパク質コアを覆う高密度の糖鎖層を形成している(Bergstrom and Xia, 2013)。ムチンのO-結合型糖鎖は、グリコシル化によって標準的な機能を発揮する(Qin and Mahal, 2021)。ムチンのグリコシル化発現と組成プロファイルは、異なる消化管領域と個体間で異なる(遺伝的要因も一部存在する (Belzer, 2022))。注目すべきは、O-グリコシル化の過程でO-結合型糖鎖の不均一性と多様性が顕著になることであり、ムチンでは200以上の異なる型が同定されている(Varki, 2007)。可能性のある各糖鎖形態は、潜在的にユニークな制御能力を持つ(Jin et al.) ムチンに見られる糖鎖形態のアンサンブルと、特に糖タンパク質内でのそれらの配置がグライコームを構成する(Kunej, 2019)。生体系における糖タンパク質の構造と機能を評価するグリコミクス(Kunej, 2019)という新しい分野では、ムチンドメインにより機能する糖タンパク質のアンサンブルであるムチノームの新たな有望な役割が明らかにされ始めている(Malaker et al.)

現在、腸の健康におけるムチン糖鎖の役割を研究する必要性が認識されつつある。このように、MUC2欠損マウスは標準的な腸粘液層を欠き、腸の炎症や感染症に罹患しやすい(Van der Sluisら、2006)。これと同様に、MUC2-/-マウスは、粘液の欠損と腸上皮タイトジャンクション障害のために上皮バリア透過性が亢進し、自然大腸炎を発症した(Lu et al.) 別の例では、腸管ムチンO-グリカン欠損マウス、T-シンターゼノックアウトマウスおよびCosmcノックアウトマウスは、腸管外層および腸管内粘液層の消失、遠位結腸における細菌-上皮接触の増加、ならびに腸管透過性を示した(Fu et al.)

持久系アスリートにおける胃腸症状:腸管粘液の損傷が問題
過去数十年にわたり、持久系競技の人気が高まるにつれて、長時間の激しい運動が胃腸の健康に与える影響が懸念され、パフォーマンスの低下(Svendsenら、2016)や回復の悪化(Gordonら、2017)につながっている。持久系アスリートの約30%~50%(Jeukendrupら、2000;De Oliveiraら、2014)およびウルトラマラソンランナーの96%が、運動中または運動後に急性胃腸障害を経験している(Hoffman and Fogard、2011;Urwinら、2021)。ほとんどの症状は軽度であり、長期的な健康影響を引き起こすことはないが、心窩部痛、胸やけ、吐き気、嘔吐、腹痛、血性下痢エピソード、脱水は、持久系アスリートにおける典型的な反応である(Koehlerら、2021)。しかし、これらの症状は、より慢性的な腸管障害を示している可能性があり(De Oliveira et al.

これまで、激しい運動に関連する陰性症状は、主に腸管血液の低灌流によるものと考えられていた(Jeukendrupら、2000)。激しい持久力トレーニング(60分以上、最大作業能力の70%以上)は交感神経系の活動を亢進させる。これにより、血流が脾臓から作業骨格筋と末梢循環に再分配される(Mach and Fuster-Botella、2017)。その結果、腸の低酸素・低灌流、腸の運動と吸収能力の低下、特殊な抗菌タンパク分泌細胞(パネス細胞)、粘液産生細胞(杯細胞など)の損傷、タイトジャンクションタンパク質構造のゆるみの増加が起こる(Ribeiro et al.) 運動が終わると、腸の血流再灌流は胃炎や潰瘍のような長期化する病態の一因となる可能性もある(Waterman and Kapur, 2012)。最後に、一般的な運動、特にランニングによって引き起こされる上皮への機械的損傷も、胃腸障害に関連するメカニズムである(Smith et al.、2021)。これらすべての事象は相互に排他的なものではない。消化管粘膜バリアの急性悪化と炎症は、免疫原性物質の放出、細菌および細菌性リポ多糖(LPS)の移動、それに続くtoll-like receptor-4(TLR4)とCD14活性を可能にする。TNFαやIL-1αなどの炎症性サイトカインの放出を促し、慢性的な低悪性度炎症(Mohrら、2020年)と腸管透過性(Stuempfle and Hoffman、2015年;Ruiz-Iglesiasら、2020年;Koehlerら、2021年)を引き起こす。しかし、免疫応答は、LPSが由来する微生物やLPSの構造によって異なる(Mohrら、2022)。さらに、持久的運動は、腸管内腔の酸素濃度と浸透圧の変化(Jeukendrupら、2000)と同様に、ミトコンドリアROS産生を介して腸管上皮細胞内で酸化ストレスを誘導する(Pagesyら、2022)(図2)。最後に、多くの持久系アスリートが経験する感情的ストレスは、交感神経系と視床下部-下垂体-副腎軸を活性化し、腸の調節異常をさらに助長する可能性がある(Silvaら、2014;ClarkとMach、2016;Koehlerら、2021)。

図2
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図2. 持久系アスリートにおける消化器症状:粘膜グリコーム損傷が重要である。左のパネル: ユビオシス下における腸管ムチングリコーム、腸内細菌叢、および由来代謝産物の相互関係。一方では、腸内細菌叢とその代謝は、カプセル化、グリコシル化、フコシル化とシアリデーションパターンの変化、厚さなど、大きなゲル形成ムチンの合成を誘導する。一方、ムチン層は微生物叢の環境ニッチと食物源として機能している。腸内ムチンの高い多様性は、腸内細菌叢の組成、多様性、安定性に影響を与えるだけでなく、免疫機能やミトコンドリア機能にも影響を与える。右のパネル: 乱れた腸内生態系と環境下における腸管ムチングリコームと微生物叢の相互依存関係。激しい持久力トレーニングは交感神経系の活動を亢進させ、血流を脾臓から作業骨格筋と末梢循環に再分配する。その結果、腸内は低酸素・低灌流状態となり、腸管運動と吸収能力が低下し、特殊な抗菌タンパク分泌細胞(パネス細胞)や粘液産生杯細胞が損傷し、タイトジャンクションタンパク質構造のゆるみとMUC2破壊が増加する。消化管粘膜バリアの悪化は、細菌やリポ多糖(LPS)の消化管外への移行を可能にし、免疫反応や炎症反応を引き起こし、しばしば腸管透過性の亢進をもたらし、最終的には内毒素血症を引き起こす。さらに、ミトコンドリアの活性酸素産生を介して酸化ストレスを誘導する。腸管バリアの完全性の変化には、ムチンの存在量、発現、グリコシル化の変化が関与しており、その結果、免疫調節異常、ディスバイオシス、疾患発症のリスクが生じる。この図はBioRender.comで作成された。

腸管障害以外にも、エリートアスリートに共通する問題として、上気道感染症の罹患率の増加が挙げられる(O'Brienら、2022)。高強度での運動による免疫抑制効果、腸管透過性の亢進によって部分的に引き起こされる慢性的な全身性炎症、呼吸器系への過度の負担(その能力に対して)により、運動誘発性の低酸素血症(Durand and Raberin, 2021)が生じ、感染症のリスクが高まる(Nieman, 2003; O'Brienら, 2022)。したがって、トップレベルの持久系アスリートでは、極限状態での労作と腸-肺軸の双方向の臓器間コミュニケーションにより、消化管障害が呼吸器合併症と関連している可能性がある(Buddenら、2017;Dang and Marsland、2019;Machら、2021a)。今後の研究では、腸-肺軸が運動パフォーマンスや健康にどのように影響するのか、また運動によって誘発される腸透過性を緩和する方法を解明する必要がある。

腸管ムチン・グリコム・微生物叢の相互作用: 双方向の交通
腸管ムチン糖鎖(分泌され、細胞に結合している)とマイクロバイオームの間には共生関係が存在する。

一方では、腸管粘液は非常に多くの微生物(2,000種を超える細菌種)を効率よく処理しており、そのためにはムチン上の糖鎖が極めて重要である(Hansson, 2020)。粘液関連微生物は大腸の外側粘液層に存在し、そこで泳ぎ、定住し、互いにコミュニケーションをとる(Werlang et al.) これらの適応した粘膜分類群は、大腸に到達する食物糖鎖のレパートリーのほとんどを消化するCAZymesをコードしている(Kaoutari et al.) 食事性糖鎖は、ヒトが消化できない長い多糖鎖(セルロース、ペクチン、レジスタントスターチなど)から、タンパク質や脂質に結合したオリゴ糖鎖、グルコース、ラクトース、シアル酸などの単糖や二糖まで、多くの形態で存在する(Koropatkin et al.) 果物、野菜、穀類は、ヒトの腸内酵素で容易に消化される炭水化物と、小腸で消化吸収されにくい複合型糖鎖を提供する(Kaoutari et al.) 食物繊維は、食物糖鎖の中で最も多く研究されているグループの一つである。食物繊維は、イヌリン、デキストリン、ペクチン、セルロース、レジスタントスターチ、アラビノキシラン、キチンなどの多糖類、オリゴ糖、レジスタントスターチを包含する広い用語である(Krautkramer et al.) これらの複雑な食餌性炭水化物(可溶性および不溶性の形態)は、小腸内の限られた宿主酵素のレパートリーによる分解を免れて遠位腸に移行し、多くの微生物の基質となる(Krautkramer et al.)

グラム陰性バクテロイデーテス(Bacteroidetes)、グラム陽性ファーミキューテス(Firmicutes)、放線菌(Actinobacteria)、疣贅菌(Verrucomicrobia)の細菌種は、数千のCAZymesと関連する輸送系をコードしており、食餌性糖鎖を取り込み、解重合し、CO2、H2、SCFAに発酵させる(Kaoutari et al、 2013; Tailford et al., 2015; Belzer et al., 2017; Plovier et al., 2017; Sicard et al., 2017; Crouch et al., 2020; Taleb et al., 2022)。

興味深いことに、一部の分類群では宿主のムチン糖鎖を採食することができ、このムチン糖鎖は遠位の微生物に追加的または代替的なエネルギー源となり、その複製とコロニー形成を促進する(Bergstrom and Xia, 2013; Kaoutari et al.) 宿主のムチン糖鎖を適応的に摂食するこの能力は、食物繊維の摂取組成や量が日々変化し、個人差もあるのに比べ、より安定した栄養リザーバーへのアクセスを提供する(Kaoutari et al.) 腸内でムチン糖鎖の切断に関与する遺伝子は多くの細菌で見つかっている、 例えば、解析された397の腸内細菌ゲノムの86%に、Lachnospiraceae、Enterobacteriaceae、Bacteroides、Eubacterium rectale、Faecalibacterium prausnitzii、Eubacterium cylindroides、Clostridium histolyticum、Clostridium lituseburense、Akkermansia muciniphilaの分類群が含まれている(Ravcheev and Thiele, 2017)。いったん細菌のグリコシダーゼがムチン糖鎖に作用し始めると、宿主特異的糖鎖エピトープは消失する。細菌は糖鎖の発酵を続け、最終的にタンパク質の骨格が露出して分解され、粘液の完全な分解に寄与する。糞便中には少量のムチンしか現れないが、これは常在細菌が宿主のムチンを効率的に利用していることを示している(Hansson, 2020)。また、多くの未同定細菌や古細菌、その他の微生物が、他の糖鎖利用因子に依存した交差摂食活動により、宿主の糖鎖を利用して増殖する可能性もある。いずれにせよ、外側の粘液ゲル層の微生物による採食は、ムチンのターンオーバーと再生の正常な一部と考えられている(Coker et al.、2021)。種レベルでは、A. muciniphilaはムチンを分解・利用する能力で最もよく知られた分類群であり、それによってムチン分解のスペシャリストとみなされ、腸の健康維持に重要な役割を果たしている。この細菌種は、プロテアーゼ、スルファターゼ、グリコシルヒドロラーゼなど、ムチン代謝に必要な酵素処理機構をコードしている(Trastoy et al.)

一方、腸内細菌叢とその代謝産物は、カプセル化、グリコシル化、フコシル化とシアリデーションパターンの変化、厚さなど、大きなゲル形成性ムチンの合成を制御している(図2)。したがって、微生物叢の組成と機能は、腸内生態系微小環境の恒常性を維持するために重要である。gnotobioticマウスで示されたように、腸上皮は腸内細菌叢がないと異常な発達を遂げ、ムチンの分泌やバリア機能の欠損につながる(Birchenoughら、2015)。Johanssonら、2015)は、無菌マウスを用いて、腸内細菌叢がマウスの適切な粘液層形成の基本であることも確認した。第一に、従来のマウスの充填杯細胞数は、無菌マウスよりも多かった。第二に、大腸の内側の粘液層は無菌マウスに比べて厚く、したがって細菌が侵入できない。これらの知見を裏付けるように、腸内細菌叢異常症(微生物の多様性が低く、時間の経過とともに組成が不安定になると定義される)のヒト患者では、分泌型および繋留型ムチン(MUC2、MUC12、MUC13、MUC15、MUC20、MUC21)のmRNA発現が減少し、免疫調節異常が認められた(Lo Conte et al.、2023)。ムチンの産生と存在量にとどまらず、他の研究では、腸内細菌叢がMUC2の産生と分泌だけでなく、それらのO-グリコシル化も制御していることが示されている(Gotoら、2016;Arikeら、2017;Bergstromら、2020)。このように、HansonとHollingsworth(2016)は、従来飼育されたマウスの腸内微生物が、多くの糖転移酵素レベルの増加により、腸全体でより複雑で拡張したムチンのO-グリココメ構造を発現していることを示した。In vitroおよびin vivoの実験では、下痢性ブタにおけるムチンのO-グリコシル化パターンの異常、腸の炎症反応、および腸上皮バリア機能の適正化に不可欠なタイトジャンクションタンパク質ZO-1、オクルディン、クローディン1の存在量の欠損が示されている(Xia et al.、2022)。

内部粘液と膜結合型ムチンは、ユビオシス下では侵入できず、微生物を遠ざけるが、微生物の代謝産物は容易に侵入し、膜結合型ムチンの形成と組成に影響を与える。細菌のムチン発酵によって産生されたSCFAのほとんどは、内側の粘液層を通って拡散し、局所の上皮細胞に吸収される(Hansson, 2020)。例えば、腸内細菌叢によって産生された酪酸は、結腸細胞内で酸化されてCO2を生成し、カルシウムを沈殿させ、上皮表面のpHを上昇させる理想的な生理的溶液であるHCO3-に変換される。これにより、粘液層の成層化が促進される(Fangら、2021年)。さらに、酪酸は分泌型ムチンと膜結合型ムチンの両方に関連する遺伝子の転写をアップレギュレートする。例えば、酪酸塩(100mM)を7日間連続で直腸浣腸したマウスでは、腸内の分泌型ムチン(MUC2)と繋留型ムチン(MUC1、MUC3、MUC4)の合成が亢進した(Gaudier et al.) in vitroモデルを用いると、生理活性SCFA(主に酪酸塩)の投与はMUC2とMUC5AC遺伝子の発現を促進し、ヒト腸管HT29-MTX-E12細胞を用いた損傷後の上皮細胞の完全性を増加させた(Girominiら、2022年)。酪酸とプロピオン酸の両方が、ヒト杯細胞様LS174T細胞におけるMUC2遺伝子の発現をエピジェネティックに制御した(Burger-van Paassen et al.) 逆に、ヒトにおける腸内細菌叢異常とそれに伴う微生物叢由来代謝産物の消失は、ムチンO-糖鎖とSCFAsの存在量の減少をもたらし(Larsson et al.、2011)、微生物が生成する代謝産物と粘液腸の健康との関連性を裏付けている(Pabst and Slack、2020)。

SCFA以外にも、LPS、フラジェリン、リポテイコ酸などの細菌や微生物産物も、ムチンの組成や構造を変化させる可能性がある。したがって、ヒトのムチン分泌杯細胞株HT29-MTXを用いたin vitro研究では、細菌のLPSがムチンMUC5AC、MUC5B、サイトカインmRNAの発現を増加させることが明らかになった(Smirnovaら、2003年)。これらの鋭い観察は、アスリートにとって深い意味を持つ。先に述べたように、長時間の過度の運動刺激(特に最大酸素消費量の70~80%程度)は、脾臓低灌流とそれに続く虚血を生じさせ、腸上皮(パネス細胞、杯細胞、タイトジャンクションタンパク質)を損傷し、腸粘膜の完全性に影響を与え、LPSや細菌などの外部物質に対する透過性を高める(Stuempfle and Hoffman, 2015; Ruiz-Iglesias et al.) LPSは多くの細胞種で細胞外TLR4に結合することで、強い炎症反応と免疫反応を引き起こし、アスリートの消化管に害を及ぼす可能性がある(Mohrら、2020)。さらに、脱水と高体温(~40°)は、タイトジャンクションを乱し、アスリートの腸管透過性を増加させる2つの運動関連因子であり(Walterら、2021)、炎症性免疫反応を増強させる可能性がある。血漿中のラクチュロース:ラムノース濃度比の増加を特徴とする腸管透過性の変化は、同等の受動的温熱療法と比較して、高温条件下で運動を行っている成人男性で生じた(Walterら、2021年)。

この点から、腸内細菌叢、微生物代謝産物、ムチン、上皮細胞、タイトジャンクションは、運動中に相互依存している可能性が高く、一方が失われると他方が減少する(Capaldo et al.) Pearceら(2020)は、ヒト腸管を利用して、微生物由来のSCFAの注入が、ムチン遺伝子、杯細胞マーカー、一般的な粘液成分、抗菌ペプチドの発現の増加など、腸のバリア機能全体に影響を及ぼすことを示した(Pearce et al.) Caco-2細胞単層に酪酸を投与すると、オクルジンとF-アクチンの非局在化が回復し、タイトジャンクションタンパク質の発現が促進された(Pengら、2009年)。同様の反応は、SCFAの胃注入を受けたブタでも見られた(Diaoら、2019年)。SCFAは、オクルディンやクローディン-1のようなタイトジャンクションタンパク質の転写に直接影響する(Diao et al.) これらを総合すると、アスリートにおける透過性の亢進とバリア機能の低下は、上皮細胞とタイトジャンクションの虚血・再灌流傷害、ムチン組成の欠陥、常在微生物叢生態系とその代謝産物の改変の組み合わせによる可能性が高い(Keirnsら、2020;Kudelkaら、2020)。

これらの知見にもかかわらず、粘膜の健康は多面的である。pH、イオン状態、水分量、腸の運動性、食物の一貫性、便の通過性、腸細胞内のミトコンドリア代謝調節異常、ストレスホルモンなどの因子も宿主粘液層の糖鎖発現と構造を調節し、ムチンパターンの多様化を増加させる(Hiippala et al.) 例えば、腸上皮細胞におけるミトコンドリアの損傷と代謝不全は、MUC2ノックアウトマウスにおける腸透過性に関連している(Borisova et al.) 未処置のC57Bl/6マウスで化学的に誘導されたミトコンドリアのアンカップリングは、in vivoで腸管バリアの破壊を誘導し、MUC2-/-マウスで見られたのと同様のF-アクチンの消失とクローディン-3の分解を引き起こした。酸化的Caco-2モデルを用いると、細胞のミトコンドリアATP枯渇自体が、F-アクチンの分解とタイトジャンクションタンパク質複合体の崩壊を介して、バリアの完全性に即座に影響を与えた(Janssen Duijghuijsen et al.) このように、上皮細胞由来のミトコンドリアは、高い完全性を持つ腸管バリアの維持に不可欠な役割を果たしている。他の研究では、繰り返しストレスを受けると、ラットのノッチシグナル抑制を介してMUC2合成と杯細胞数が減少することが示唆されている(Pfeifferら、2001年)。Silvaたちは、ストレスがムチンのO-グリコシル化に強く影響し、粘液層の平坦化と凝集性の喪失をもたらすことを明らかにした(Silvaら、2014)。しかし、すべての研究が普遍的な効果を示しているわけではない。Jakobssonら(2015)は、粘液層が薄くなっても機能的であることを報告しており、このような極限状態において攻撃的な群集から身を守る腸管ムチンの力を示している(Bergstrom and Xia, 2022)。

全体として、腸管ムチンと微生物叢の相互作用は、持久的運動などの通常の生理的状態や、多くの疾病に関連した状況における腸の健康と腸管透過性の理解を深める可能性を持つ、エキサイティングな研究分野である。腸管ムチン糖鎖と腸内細菌叢の相互作用の根底にあるメカニズムを完全に解明し、治療目的で腸管ムチノームと微生物叢の関係を調節する戦略を開発するためには、さらなる研究が必要である。

腸管ムチン糖鎖と微生物叢の関係は食餌性糖鎖に依存する
腸管ムチン糖鎖と微生物叢の間の双方向の交通は、以前考えられていたよりも複雑である。宿主ムチン糖鎖と微生物叢の相互作用は食事性糖鎖にも依存する(Koropatkin et al.) 異なる食餌性糖鎖は、他の微生物分類群にとって特異的な基質となり、腸内での増殖や存在量に影響を与える。

食事および宿主の糖鎖とマイクロバイオームとの相互作用は、腸の健康と疾病予防に不可欠な意味を持つ。例えば、精製炭水化物が多く食物繊維が少ない食事は、腸内細菌叢の多様性を低下させ、細菌のゲノム制御を変化させる。そのため、腸内微生物の生態系の均衡がムチン分解能力の高い生態系へとシフトし、大腸外粘液層の分解や腸炎が起こりやすくなる(Eganら、2014年)。欧米型の食事やグルコースなどの単純で消化しやすい糖質は、腸の健康やマイクロバイオームに悪影響を及ぼすことが多いことがいくつかの研究で示されている(Pelaseyedら、2014;Cokerら、2021)。Desaiら(2016)の研究では、食物繊維の欠乏が特定の腸内細菌集団とその酵素および細胞代謝を促進し、宿主のムチン糖鎖をエネルギー源としてシフトさせ、大腸粘液層の浸食をもたらす可能性が示された。例えば、Bacteroides thetaiotaomicronは、食事から多糖類が欠乏すると、宿主の粘液糖鎖を分解することができる(Sonnenburgら、2005)。これらの知見と一致するように、食物繊維の欠乏は、マウスのチャウ食から洋食に変更した後、成長率が強く低下し、粘液層の浸透性が高くなるなどの内腸粘液層の欠損を誘発した(Bisharaら、2013)。この考えを裏付けるように、Schroederら(2018)は、食物繊維を摂取しない場合、バクテロイデーテス(Bacteroidetes)とアクチノバクテリア(Actinobacteria)の多様性が著しく低下し、存在量が減少することを最長40日間観察した。正確には、長期にわたる低繊維・高糖質食は、宿主のムチン糖鎖を採食することを余儀なくされる生態系群集を引き起こし、粘液層の薄層化につながった(Schroeder et al.) この変化した粘液は、感染と低悪性度炎症の危険因子を増加させた(Bisharaら、2013;Cokerら、2021)。逆に、食物繊維が欠乏した飼料を与えたマウスにビフィドバクテリウム・ロンガムを補充すると、粘液の増殖が回復した(Schroederら、2018年)。一見、A. muciniphilaの補給は、腸粘液層の厚さを回復させ、免疫系反応と腸バリア機能を調節することなどが示されている(Shinら、2014;Wuら、2017;Zhaiら、2019)。A.ムチニフィラは粘液分解物質であるが、その経口補給は小腸のパネス細胞と杯細胞の数と分化を増加させる。その後、腸上皮の再生が促進される(Kimら、2021年)。これらの知見を裏付けるように、A. muciniphilaで処理したマウスから得た糞便内容物にヒト腸管をさらすと、コントロールと比較して、粘液の厚さとともにMUC2タンパク質とMUC2 mRNAの発現が刺激された(Kimら、2021)。

さらに最近では、A. muciniphilaの外膜ピリタンパク質のみで、杯細胞数を増加させ、腸バリアを強化することにより、腸バリア機能を改善するのに十分であることが示されている(Ottmanら、2017)(Plovierら、2017)。これらのデータは、一方では食物繊維の不足が腸内細菌-ムチンの相互連関に変化をもたらし、腸粘膜バリア機能不全を促進することを示している。一方、食事の変化に対応するヒトの腸内細菌叢の可塑性は、腸内アスリートの健康と関連する運動誘発性胃腸障害をターゲットとする治療オプションとして、A. muciniphilaとB. longumの異なる製剤を使用する道を開く。

持久系アスリートにおける腸内細菌と糖代謝の対話
腸内細菌叢、ムチン糖鎖、運動能力間の関係の根底にあるメカニズムはまだ解明されていない。それでもなお、腸内細菌叢のエルゴジェニック効果には、栄養代謝、エネルギーバランス、免疫機能、腸の健康などの因子が関与している。我々は、アスリートの生理学とパフォーマンスに対する腸内細菌叢の重要な寄与を観察するためには、機能的で健康的な腸管粘液バリアが不可欠であると考えている。したがって、腸管ムチン糖鎖とマイクロバイオームの相互作用は、アスリートの腸の健康に影響を及ぼすことを目指す研究者にとっての入り口となるかもしれない。

運動中の腸内微生物と宿主-腸管ムチンのクロストークという設定において、宿主ムチンを消化できる微生物にコードされた酵素機構と運動パフォーマンスとの間に、共生的かつ共進化的な関係があることが、予備的な質の高い関連研究で報告されている。例えば、Moritaらによる最近の研究(2023年)では、食餌性および内因性の糖鎖を利用する解糖能力を拡大した腸内細菌叢の優占成分であるB. uniformisが、マウスおよびヒトにおける持久的運動能力の向上と相関することが示されている。同様の結果が、よく適応した運動生理学的能力を持ち、ヒトのマラソンやウルトラマラソンのランナーに匹敵する1日で160kmもの距離を競う能力を持つことから、優れたスポーツモデルであるアラビア馬を用いて報告された(Capomaccio et al.) この馬の持久力モデルを用いて、我々の研究チームは、心肺機能が高い馬ほど、A. muciniphilaやActinobacteria分類群を含むVerrumicrobiaの腸内存在量が高く、ムチン糖鎖を切断できるCAZymesが豊富であることを明らかにした(Mach et al.) この糖鎖酵素機構に関連して、心血管系の能力が最も高いウマでは、糖鎖の生合成と代謝に関連するKEGGオーソロググループ(KO)(K09953, K18770, K12309, K12551, K01137, K03276, K12985, K14459)の濃縮も観察された。これらのニュアンスは、腸内細菌叢の構成と宿主のムチン合成に影響を与えるその能力が、運動中の腸の健康を決定する可能性を示している。これに関連して、Bartonら(2018年)は、プロのラグビー選手において、より座りがちな被験者と比較して、糖鎖生合成に関与するマイクロバイオーム経路の活性化を発見した。腸の炎症とバリア機能を制御するムチン分解性常在菌A. muciniphilaは、アスリートの腸内では、座りがちな被験者よりも豊富であった(Clarke et al.、2014;Petersen et al.、2017)。同様に、非アスリートと比較して、アスリートは、もう一つの既知のムチン分解因子(Milaniら、2015)であり、粘液層増殖促進因子(Bisharaら、2013)であるビフィズス菌(O'Donovanら、2020)をより多く保有している。にもかかわらず、アスリートと非アスリートを比較した場合、食事や環境が異なるため、腸内細菌叢と運動の因果関係は不明なままである。すべてを総合すると、Bartonら(2018)は、アスリートの腸内細菌叢とその代謝産物は、他の生理学的な筋、例えば、粘液産生を増強し、ムチン合成を増加させる、免疫反応調節、腸脳軸、水分補給、酸化還元バランスを超えて、粘膜修復のためのプライミングされた機能的能力(図3)を有していると推測している。

図3
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図3.アスリートの腸における糖鎖-微生物叢相互作用。健康なアスリートでは、ムチン(主にMUC2)が腸内細菌叢を浄化し、封じ込め、餌とし、細菌や消化酵素のタンパク質分解活性を防ぎ、継続的に補充している。ムチノームは、腸内細菌叢の組成や機能(SCFAや二次胆汁酸の産生など)を調節する可能性があり、腸の健康に影響を及ぼすことを目指す研究者にとっての入り口となるかもしれない。さらに、糖鎖のO-グリコシル化およびO-グリコシル化は、運動中の栄養およびストレス感知、ならびにミトコンドリア機能を制御する可能性があり、糖鎖と微生物叢の相互作用を制御することが、運動パフォーマンスを向上させる上でいかに決定的な要因となりうるかを示している。逆に、アスリートの腸内細菌叢は、粘膜の修復に適した機能的能力と、ムチンからエネルギーを利用する、より顕著な能力を持っている。この図はBioRender.comで作成されました。

持久系アスリートにおける合成または天然複合糖鎖の投与による腸管ムチン糖鎖-微生物叢相互作用の改善
最適なパフォーマンスを達成するためには、アスリートは燃料を補給し、トレーニングを行い、超生物(ホロビオント)全体を活用しなければならない(Hughes and Holscher, 2021)。これまで多くの持久系アスリートは、高繊維食が時に引き起こすガスや膨満感などの潜在的な消化器系の問題を避けるために、多量の単純炭水化物、適量のタンパク質、低量の食物繊維を摂取することが推奨されてきた(Clark and Mach, 2016)。

食物繊維の欠乏は、宿主粘膜層の健康と機能と腸内細菌叢との間の慎重なバランスを変化させる可能性があるため、持久系アスリートの栄養プログラムには特別な注意が必要である。したがって、腸管ムチンの糖鎖-微生物叢相互作用を維持・改善するために、アスリートの食事に複合糖質を含める必要性を強調する(図4;表1)。これは、潜在的に腸管バリア完全性、運動適応、およびアスリートパフォーマンスを改善するために試験された多くのプロバイオティクスおよびポストバイオティクスの利点を補完するものである(他で広くレビューされている(Jägerら、2019;HughesおよびHolscher、2021;SalesおよびReimer、2023))。

図4
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図4. 糖鎖の補給による腸内糖鎖-微生物叢相互作用の標的化。イヌリン、長鎖アラビノキシラン、外因性ムチン様糖鎖などの糖鎖の投与は、アスリートの腸管バリアの健康と機能を改善または維持するための効果的な戦略である。これらの栄養戦略は、腸の恒常性と健康に不可欠な粘液の厚さとSCFA産生菌を増加させる。

表1
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表1. 腸粘膜と免疫の健康を制御する栄養戦略のいくつかの例。

食事性糖鎖の現在の例では、2型糖尿病、肥満(O'Keefeら、2015;Zhaoら、2018;Baxterら、2019)、消化管病理(クローン病、潰瘍性大腸炎、大腸がん(Bischoffら、2014)など)などの疾患に関連する粘液層の欠陥を解決する可能性がすでに示されている(表1参照)。現在、プレバイオティクスとして販売されている健康効果が証明されている糖鎖には、フラクトオリゴ糖(FOS)、ガラクトオリゴ糖(GOS)、キシロオリゴ糖(XOS)、プルラン、ラクチュロース、イヌリンがある(O'Brienら(2022); Hughes and Holscher(2021)の総説を参照)。大まかには、糞便中の細菌、SCFA濃度(Westら、2012)、および腸の健康(Robertsら、2016)の変化に拍車をかけるには、5~10g/日のFOSおよびGOSが必要である。他の研究では、チコリから得られる水溶性食物繊維であるイヌリンと、穀類に含まれる重要な非デンプン多糖類である長鎖アラビノキシランが、腸内細菌のSCFA産生と同様に結腸粘液の厚さを増加させることが示されている(van den Abbeeleら、2011;Schroederら、2018)。イヌリンと長鎖アラビノキシランの両方は、アセテートの微生物産生を、より健康を促進するプロピオン酸および酪酸産生菌(Roseburia intestinalis、E. rectale、Anaerostipes caccae)およびビフィズス菌(B. longum)にシフトさせ(van den Abbeele et al. 特筆すべきは、高微生物アクセス性炭水化物食を与え、イヌリンを1回分投与したマウスの糞便移植は、糞便中のSCFA含量を増加させ、トレッドミル走行時間を改善したことである(Okamoto et al.) その上、長鎖アラビノキシランはムチン分解を遠位領域にシフトさせ、ムチン分解物質が有益な代謝産物(例えば、A. muciniphilaによる酪酸)を産生する可能性があるため、プレバイオティクスは腸の長さに沿って腸の健康を改善する可能性がある。アスリートにおける消化器系のトラブルの多くは遠位結腸に起因するため、このことは非常に興味深い。これらの結果と同様に、食事ポリフェノールがin vivoでA. muciniphilaの開花を刺激し(Henningら、2017)、ポリフェノール-有益代謝産物の産生を誘導し、腸の健康にさらに貢献する可能性があることを示唆する研究が蓄積されている(Rodríguez-Dazaら、2021)。しかし、イヌリンやポリフェノールなどのプレバイオティクスを投与した後に安定した微生物群集を構築するには、数日から1週間かかる可能性があることに注意する必要がある(van den Abbeele et al.)

微生物によって発現される、あるいは植物材料由来のプレバイオティクス糖鎖とは別に、豚や牛から単離された加工ムチンも、腸内細菌叢を調節する上で注目されている分野となっている(Werlang et al.) Prussら(2021)は最近、O-グリカン様ヒトミルクオリゴ糖(HMO)または市販のブタ胃ムチンから精製したムチンタイプのO-グリカンを補充することで、腸内細菌叢の機能性が変化することを示した。糖鎖の補給後、これらのディスバイオティックコミュニティは、ユビオティック(健全な関連)状態にシフトした(Prussら、2021年)。また、ブタ由来のムチン糖鎖を経口投与されたマウスは、抗生物質投与後のクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)の増加を抑制し、食事誘発性肥満の発症を遅らせ、A. 同様に、O-グリカンであるGlcNAcを摂取させたラットは、豚胃タンパク質を摂取させたWistarラットよりも、抗炎症作用のあるn-酪酸とIgAを産生する細胞を大腸固有層に多く産生した(Hino et al.) 分泌性IgAの増加は、毒性および病原性の腸侵入を防ぐかもしれない(Raskova Kafkovaら、2021年)。

結局のところ、食事性糖鎖のエルゴジェニック効果を実証するエビデンスを改善する必要があり、異なるヒト集団を用いてプレバイオティクスの運動能力への影響を実証するためにさらなる研究が必要である。

結論
持久系アスリートに影響を及ぼす最も重要な要因の1つとして、腸の外でも内でも臨床的な問題が増加している。消化管は大型で高度にグリコシル化されたゲル形成ムチンによって覆われており、このムチンは腸の潤滑、水分補給、保護、免疫反応に重要な役割を果たしている。最近のエビデンスでは、腸管ムチンと腸内細菌叢の間には複雑な双方向の相互作用があることが示されているが、運動との関連についてはまだ表面しか研究されていない。いくつかの研究から、ムチンの糖鎖組成がマイクロバイオームの組成や機能に影響を与えることが示されている。相互作用的に、マイクロバイオームもまた腸管ムチン糖鎖の組成と機能に影響を与えうる。アスリートにおいて腸管ムチンは腸の恒常性と健康を維持するために不可欠であるため、この絡み合った関係によるエルゴジェニック効果を探求する必要がある。さらに、エリートアスリートには珍しい天然または合成の複合型食事糖鎖を、A. muciniphilaやBifidobacteriumなどのプロバイオティクスと組み合わせて摂取することで、腸の生態系が変化し、粘膜の健康に役立ち、粘液層の完全性と機能が維持されるかもしれない。全体として、ムチン糖鎖とマイクロバイオームの相互関係は、アスリートの腸の健康と疾患に対する理解を深め、アスリートの治療と予防の目的で糖鎖とマイクロバイオームの相互作用を調節する戦略を開発する可能性を秘めた、エキサイティングな研究分野である。

著者貢献
AC:原稿執筆、査読・編集。NM:原案執筆、査読・編集、構想。

資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または出版に関して、いかなる金銭的支援も受けていないことを宣言する。

謝辞
本論文で引用した研究参加者および研究者に感謝の意を表したい。

利益相反
著者らは、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない中で研究が行われたことを宣言する。

著者は投稿時にFrontiers誌の編集委員であったことを申告した。このことは、査読プロセスおよび最終的な決定には影響しなかった。

発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本論文で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または支持されるものではない。

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キーワード:アスリート、持久力、グリコーム、食事糖鎖、微生物叢、ムチン、パフォーマンス

引用 Clark A and Mach N (2023) The gut mucin-microbiota interactions: a missing key to optimizing endurance performance. Front. Doi: 10.3389/fphys.2023.1284423.

受理された: 2023年8月28日;受理:2023年10月27日;
発行:2023年11月22日

編集者

アントネッラ・ムスケッラ(サレント大学、イタリア
査読者

Sanna Lensu, ユヴァスキュラ大学、フィンランド
サラ・C・ピアース、米国農務省、米国
著作権 © 2023 Clark and Mach. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス(CC BY)の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責 ヌリア・マッハ、nuria.mach@inrae.fr

免責事項:本論文で表明されたすべての主張は、あくまで著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。

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