レジスタントポテトスターチの補給は、腸透過性の減弱との関連で、健康な成人の血清ヒスタミン濃度を低下させる
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機能性食品ジャーナル
第108巻、2023年9月、105740号
レジスタントポテトスターチの補給は、腸透過性の減弱との関連で、健康な成人の血清ヒスタミン濃度を低下させる
著者リンク オーバーレイパネルを開くJason R. Bush a, Jun Han b c, Edward C. Deehan d, Scott V. Harding e, Madhura Maiya f, Joshua Baisley g, David Schibli b c, David R. Goodlett b h
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https://doi.org/10.1016/j.jff.2023.105740
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ハイライト
レジスタントポテトスターチ（RPS）補給は血清ヒスタミン濃度を低下させる。
RPSはヒスタミン分解酵素に影響を与えない。
RPSによってヒスタミン分泌微生物の相対量が減少した。
腸管透過性で上昇するマーカーはRPSによって減少した。
要旨
食餌や腸内微生物からのヒスタミンは胃腸障害を引き起こす可能性があり、レジスタントポテトスターチ（RPS）はこれらの症状を緩和する一方で、未知のメカニズムによりアッカーマンシアなどの健康関連細菌レベルを増加させることが以前に示されている。RPSを3.5g/日またはプラセボ（n＝48）摂取した参加者の血清アミノ酸、アミン、およびカルニチン代謝物の事後探索的メタボローム解析を液体クロマトグラフィー質量分析法を用いて行い、RPSがヒスタミン代謝および関連パラメータに正の影響を及ぼすかどうかを検討した。ヒスタミンレベルはRPS処理によって有意に減少したが、ヒスタミン分解酵素産物はRPSの影響を受けなかった。RPSはまた、ヒスタミンを分泌するヘモフィルス菌と乳酸菌を減少させた。さらに、5-ヒドロキシリジン、アセチルスペルミジン、短鎖および中鎖カルニチン比を含む腸管透過性に関連する代謝物は、RPS処理によって有意に減少し、血清ヒスタミンの減少が腸管バリア機能の亢進に関連している可能性が示唆された。これらのメタボローム所見は、RPSを食事に補充することの価値を拡大するものである。
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キーワード
プレバイオティクスレジスタンススターチヒスタミンヒドロキシリジン腸透過性ポリアミンβ酸化
略語
ANOVAA分散分析DAODジアミンオキシダーゼHITHヒスタミン不耐性HIVヒト免疫不全ウイルスHNMTヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼIBD炎症性腸疾患IBS過敏性腸症候群IQRI四分位範囲IS内部標準LC-MSL液体クロマトグラフィー-質量分析 NSAIDNon-steroidal anti-inflammatoryOTUOperational taxonomic unitQQQTriple-quadrupoleRPSResistant potato starchRSResistant starchSIVSimian immunodeficiency virusSDStandard deviationSEMStandard Error of the MeanUPLC-MRM/MSUltrahigh-performance liquid chromatography： 多重反応モニタリング質量分析
はじめに
ヒスタミン不耐症（HIT）は、炎症性アミノ酸であるヒスタミンの過剰レベルに起因する胃腸障害であり、一般にヒスタミンを分解するジアミン酸化酵素（DAO）の活性障害によって引き起こされると考えられている（Maintz and Novak, 2007, Kettner et al.） HIT患者は通常、食物アレルギーのような症状や、下痢や便秘などの胃腸障害を訴える（Schnedl et al.） 健常者では、DAOは主に腸管を覆う粘膜上皮細胞から放出され（Biegańskiら、1983）、ヒスタミンのイミダゾール-4-アセトアルデヒドへの脱アミノ化を介してヒスタミンシグナル伝達を停止させる（Kettnerら、2022、Zimatkin and Anichtchik、1999）。DAO活性の低下は、腸および/または全身循環におけるヒスタミンの過剰レベルを引き起こし、HITとして現れる可能性がある(Kettner et al., 2022)。
HITはDAOの障害とは無関係に起こることもある。ヒスタミンは発酵食品、肉類、魚介類に多く含まれ（Nailaら、2010）、腸内の多数の細菌によって産生される（Pessione and Cirrincione, 2016, Mouら、2021）。微生物酵素によるヒスチジンの脱炭酸は、食品中と腸内の両方でヒスタミン上昇の原因となっている（Nailaら、2010、Pessione and Cirrincione、2016）。リーキーガット」とも呼ばれる腸管バリアの完全性の欠陥は、食物や腸内微生物由来のヒスタミン濃度の上昇を血流に流入させることにより、HITの一因となる可能性がある（Schink et al.）
一般に、食品の適切な取り扱いと保存は、肉類や魚介類での細菌の増殖を抑制し、ヒスチジンからヒスタミンへの変換を減少させ、食事のヒスタミン濃度を低く保つことができる（Naila et al.） 魚介類、チーズ、その他の発酵食品など、高レベルのヒスタミンを含む食品を除去することは、HIT患者にとって、食事中のヒスタミン濃度を全身的に低下させることを目的とした治療法である可能性があるが、低ヒスタミン食の長期使用は、ほとんどの人にとって非現実的である（Reeseら、2021年）。ヒスタミン分泌細菌は豊富で不均一なグループであるため（Mou et al.、2021）、プロバイオティクスのようなマイクロバイオーム調節因子によって内因的に産生されるヒスタミンレベルを低下させてHITを治療することは困難である。代替的なHIT治療法としては、腸内のヒスタミンレベルを低下させ、このアミノ酸の吸収を減少させるDAOの食事補充があるが、治療効果は不十分である（Kettnerら、2022）。注目すべきは、HITに対するプレバイオティクスの効果については研究されていないことである。
ディスバイオシス、すなわち腸内に存在する微生物の組成の不均衡（McBurneyら、2019）は、HITの特徴である傾向があるが、ディスバイオシスの徴候は、研究されたコホート間で異なることが多い（Mouら、2021）。プロテオバクテリアの増加（Schinkら、2018年、Sánchez-Pérezら、2022年、Sánchez-Pérezら、2022年）、ビフィズス菌科と疣贅菌科の相対的な低レベル（Schinkら、2018年）がHIT患者で報告されている。属レベルでは、BifidobacteriumとAkkermansiaの存在量は、対照群と比較してHIT患者で低い傾向がある（Schink et al.） 低用量のレジスタントポテトスターチ（RPS）の補給は、ビフィドバクテリウムとアッカーマンシアの相対存在量を有意に増加させると同時に、そうでなければ健康な成人集団において、プラセボと比較して便秘と下痢に関連する症状を軽減した（Bush et al.） 胃腸の苦痛（Schnedlら、2019）を含むHITのディスバイオシスおよび症状が、健康な個人におけるRPSの補充によって改善されたことを考えると、プレバイオティクスRPSの投与は、HITのための新規の治療手段を提供するかもしれない。
RPSは、レジスタントスターチ（RS）のタイプ2（ネイティブ）形態であり、その粒状構造により上部消化管でのヒトα-アミラーゼ消化に抵抗し、不溶性食物繊維が発酵される大腸にそのまま到達する（Cummings and Englyst, 1991, Englyst et al.） 臨床試験では、RPSの単独摂取またはポテト食品マトリックスでの摂取に関連する様々な健康効果が実証されている（Rabenら、1994、Sandersら、2021、Cummingsら、1996、Wutzkeら、2010、Wutzke and Scholübbers、2013、Caoら、2022）。単離されたRPSは、グルコースとインスリン代謝の改善とともに、ビフィズス菌とアッケマンシアの増加を含むプレバイオティクス効果をヒトで有することが実証されている。下痢や便秘に関連する便通スコアの低下も報告されている（Alfaら、2018年、Alfaら、2018年、Bushら、2023年）。RPS摂取の有益性は実証されているが、腸内細菌叢の変化と健康状態の改善との関連性は解明されていない。
本研究の主な目的は、以前に報告された低用量RPS試験（3.5g/日、4週間）の知見を拡大し（Bushら、2023）、健康な成人におけるヒスタミン代謝および関連パラメータに対するRPS誘導腸内細菌叢関連変化の効果を明らかにすることであった。
材料と方法
2.1. 調査製品
本研究で使用したレジスタントスターチ（RPS）はSolnulTM（MSP Starch Products Inc. 使用したプラセボは高アミロペクチンコーンスターチ（Amioca; Ingredion, Brampton, ON）で、腸内細菌叢に検出可能な影響を与えず完全に消化されることが以前に示されている（Deehanら、2020）。
2.2. 試験デザイン
臨床試験のデザイン、サンプルサイズの推定、参加者の選択、および試験手順については、以前に詳述されている（Bushら、2023）。手短に言えば、本研究は二重盲検無作為化プラセボ対照3群間試験であり、毎日3.5gのRPS（2.1gのRSを含む）を4週間摂取した場合の糞便細菌組成および便通の一貫性に対する効果を評価した。試験プロトコルは、Canadian Shield Ethics Review Board（REB追跡番号：19-10-001；カナダ、ON州バーリントン）の承認を得た。18～69歳、肥満度18.0～34.9kg/m2の健康な参加者（n=25/群）を募集した。参加者は、治療無作為化の14日前から最終診察終了まで、ビタミンやミネラルを含むいかなる栄養補助食品も使用しないことに同意した。参加者には、活動レベルと習慣的な食事を維持することが勧められた。3.5g/日のRPS群とプラセボ群の両方で、24人の参加者が試験を完了した。本研究では、3.5g/日RPS投与がプラセボ投与と比較してヒスタミン代謝に有益な効果を有するかどうかを判定するために、血清アミノ酸、アミン、カルニチン代謝物の事後分析が行われた。
2.3. アミノ酸の異化および異化における血清代謝物の測定
アミノ酸とアミンの50の同位体標識類似体からなる内部標準（IS）カクテルを30％アセトニトリル水溶液に溶解した。110種類のアミノ酸、アミンおよびアミノ酸同化・異化の代謝中間体を含む標準物質溶液を70%アセトニトリル水溶液で各化合物濃度50 µMに調製し、同じ溶媒で連続希釈して10点検量線とした。アミノ基およびフェノール性ヒドロキシル官能基含有代謝物の分析には、以前に記載した化学誘導体化-超高速液体クロマトグラフィー-多重反応モニタリング質量分析（UPLC-MRM/MS）法（Han et al. 簡単に説明すると、-80℃で保存した参加者血清20 µLを80%アセトニトリル水溶液180 µLと混合し、30秒間ボルテックスし、水浴中で2分間超音波処理した後、21,000 gで10分間遠心分離した。各試料または各校正液の透明抽出液50 µLを、IS溶液50 µL、10-mM塩化ダンシル溶液100 µL、pH 9のホウ酸緩衝液50 µLと順に混合し、40 °Cで30分間反応させた。その後、5 µL のアリコートを注入し、大気圧エレクトロスプレーイオン源を備え、ポジティブイオン検出で動作する Agilent 6495B トリプル四重極 (QQQ) 質量分析計 (Agilent Technologies、カリフォルニア州サンタクララ) に結合した Agilent 1290 UPLC システムで UPLC-MRM/MS を実行しました。C18カラム（2.1150 mm、1.8 µm）を用い、0.1%ギ酸水溶液（A）およびアセトニトリル-イソプロパノール（1:1、v/v）（B）からなる移動相を用い、0.3 mL/分、55℃で二元溶媒勾配溶出（18分間で20%から85% B）した。アミノ酸の分解および異化の非分離代謝中間体の分析には、各サンプルまたは各キャリブレーション溶液の透明抽出液20 µLをIS溶液30 µLと混合した。得られた溶液の5 µLアリコートを注入し、同じ液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）装置でUPLC-MRM/MSをポジティブイオン検出で実行した。クロマトグラフィー分離にはアミド型カラム（2.1100 mm、1.7 µm）を使用し、移動相には0.1%ギ酸水溶液（A）およびアセトニトリル水溶液（B）を用い、0.35 mL/分、40 °Cの条件下で、15分かけて90%から20%のBのグラジエントを用いた二元溶媒溶出を行った。UPLC-MRM/MS データは、Agilent MassHunter® ソフトウェアスイート (Agilent Technologies) を使用して記録および処理されました。定量には、内部標準キャリブレーションを使用しました。UPLC-MRM/MS 分析の各セットで検量線溶液を注入して得られたデータを用いて、個々の代謝物の線形回帰検量線を作成しました。血清中に検出された化合物のモル濃度は、サンプル溶液の注入から測定された分析物対ISピーク面積比で個々の代謝物の検量線を補間することによって計算されました。
2.4. 血清カルニチンの測定
カルニチンの定量は、先に記載した化学誘導体化-UPLC-MRM/MS法（Hanら、2018b）に必要な修正を加えて実施した。27種の遊離およびアシルカルニチンの標準物質溶液を、80％メタノール中で、各化合物について10 µMの濃度で調製し、1対4（v/v）の比率で連続希釈して10点検量線溶液とした。次に、各校正液40μL、または血清20μLとメタノール20μLの混合液を、150mMの3-ニトロフェニルヒドラジン溶液40μL、120mMのN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N′-エチルカルボジイミドアセトニトリル-4％ピリジン溶液40μLと混合し、30秒間ボルテックスした後、40℃で30分間反応させ、21,000gで10分間遠心分離した。各溶液の上清50µLを、すべての標的カルニチンの13C6-3-ニトロフェニルヒドラジン誘導体を含む等容量の既製IS溶液と混合した。混合溶液の10μLアリコートを注入して、同じAgilent 1290 UHPLC-6495B QQQ MSシステム（ポジティブイオン検出付き）（Agilent Technologies）で、以前に記載されたLC-MS操作パラメータを用いた手順に従ってUPLC-MRM/MSを実行した（Hanら、2018b）。定量は、アミノ酸異化代謝物および同化代謝物の測定と同様に行った。
2.5. 微生物分析
微生物分析は以前に記載した（Bushら、2023）。簡単に述べると、v4領域の16Sアンプリコンを、OMNIgene-Gutキット（DNA Genotek）で採取した糞便サンプルから得て、Microbiome Insights（カナダ、バンクーバー、BC州）のMiSeqプラットフォーム（Illumina、米国カリフォルニア州サンディエゴ）で配列決定した。MiSeqで生成されたFastqファイルは、Greengenes v13.8データベースとmothurソフトウェアパッケージ（Schloss et al. ヒスタミン分泌能を有する細菌属は文献レビューにより同定され（Mou et al.、2021）、RPS対プラセボの効果が評価された。さらなる解析が進行中であり、この作業が完了次第、配列データを寄託する予定である。
2.6. 統計解析
代謝物レベルと細菌の相対存在量の変化は、第1週または第4週のレベルからベースラインレベルを差し引くことで算出した。遊離カルニチンに対する短鎖および中鎖カルニチン、遊離カルニチンに対する長鎖カルニチンの比率を算出した。これらの比率のシフトは、1週目または4週目の比率からベースラインの比率を差し引いて算出した。代謝物、代謝物比率、および細菌の相対量の変化は、Tukeyの柵法（Tukey, 1977）を用いて外れ値分析を行い、中央値より四分位範囲間が3倍大きいか小さいものを外れ値とした（表1）。外れ値を補正した後、代謝物レベルと細菌レベルの平均変化をプラセボ群とRPS群間で二元配置分散分析を用いて比較し、治療の全体的な効果を評価した（Microsoft Excel、Redmond、WA）。GraphPad Prism（v9.5.1; GraphPad Software, Boston, MA）を用いて、代謝物および属の変化を比較するためにスピアマンのrho値および偽発見率（FDR）補正q値を作成し、ベースラインから第1週および第4週までの変化をまとめて解析した（すなわち、各群48データポイント）。統計的有意性はP<0.05およびq<0.10とした。
表1. 異常値として同定された代謝物レベルの変化。
代謝物 処置 時点 中央値 3IQR Fence 異常値
ジカルボキシルアシルカルニチン プラセボ 1週目 0.0730075 -1.56786 -1.59323
ジカルボキシルアシルカルニチン プラセボ 4週目 0.0161145 1.10633 5.576043
グルタミン プラセボ 4週目 -1.6925 -42.2255 -142.497
ヒスタミン・プラセボ第1週 -0.00007445 -0.00748 -0.00934
ヒスタミン・プラセボ第4週 -0.0002445 -0.00761 -0.01036
ヒスタミンプラセボ4週目 -0.0002445 -0.00761 -0.00882
ヒドロキシリジンRPS 1週目 -0.01668 -0.25242 -0.26285
ヒドロキシリジン プラセボ 1週目 0.001425 0.222248 0.25252
ヒドロキシリジンRPS群第4週 -0.01268 -0.21593 -0.26984
ヒドロキシリジンRPS群第4週 -0.01268 -0.21593 -0.24526
ヒドロキシリジン RPS 4週目 -0.01268 0.167675 0.18064
スペルミン プラセボ 1週目 -0.0004735 -0.00427 -0.01016
スペルミン プラセボ 1週目 -0.0004735 0.003574 0.004854
スペルミン RPS 4週目 0.000028 0.008548 0.00901
スペルミン プラセボ 4週目 0.0003995 -0.00886 -0.00919
異常値は、代謝物レベルの変化を3回四分位範囲間（3IQR）フェンスの上限と下限と比較することで検出した（Tukey, 1977）。上限フェンスより大きいもの、または下限フェンスより小さいものを外れ値とした。
結果
ヒスタミンレベルは、プラセボと比較してRPS治療で有意に減少した（図1A；治療効果P = 0.0397）。ヒスタミンは、ヒスタミン脱炭酸酵素を介してヒスチジンから産生され、ヒトの免疫細胞または腸内の微生物によって産生される（Smolinskaら、2022）。ヒスチジンレベルはRPSによって有意に影響されなかったことから（図1B；P＝0.07245）、ヒスタミンに対するRPS依存的な効果は、ヒスチジンの上流での変化によるものではないことが示唆された。イミダゾールプロピオン酸はまた、腸内微生物によってヒスチジンから合成され得るが（Kohら、2018）、この代謝物は標的分析では捕捉されなかった。ヒスタミンレベルの減少は、ヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼ（HNMT）の活性の上昇と1-メチルヒスタミンの蓄積、および／またはジアミンオキシダーゼ（DAO）の活性の上昇とイミダゾール-4-アセトアルデヒドの蓄積による可能性がある（Maintz & Novak, 2007）。1-メチルヒスタミンのレベルはプラセボ群では増加したが、RPSには影響されなかったことから（図1C；P = 0.0415）、RPSはHNMT活性を増強することによってヒスタミンレベルを減少させないことが示唆された。
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図1. ヒスタミン（A）、ヒスタミン前駆体ヒスチジン（B）、メチルヒスタミン（C）の変化をRPS群とプラセボ群間で比較した。*, P < 0.05.
血清イミダゾール-4-アセトアルデヒドレベルは標的メタボロームアッセイで検出されなかったため、RPSがDAO活性の増加によってヒスタミンを減少させたかどうかを決定することはできなかった。しかしながら、DAOはポリアミンのプトレシンとスペルミジンを含む他の基質にも作用する（Schwelberger & Bodner, 1997）。もしDAO活性の亢進を介してRPSに反応してヒスタミンレベルが低下するならば、プトレシンとスペルミジンのレベルも同様に低下するはずである。プトレスシンレベルはプラセボ群では増加する傾向があったが、RPSには有意な影響を受けなかった（図2A；P = 0.0633）。スペルミジンのレベルもプラセボ群では増加する傾向があったが、RPSには影響されなかった（図2B；P＝0.0524）ことから、RPSはDAO活性を増強することによってヒスタミンレベルを減少させないことが示唆された。関連するポリアミン・スペルミンのレベルも影響を受けなかった（図2C；P = 0.4635）。
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図2. プトレシン（A）、スペルミジン（B）、スペルミン（C）アセチルプトレシン（D）、アセチルスペルミジン（E）の変化をRPS群とプラセボ群間で比較した。*, P < 0.05.
DAOは酸化的脱アミノ化によってプトレシンとスペルミジンを分解するが、これらのポリアミンはアセチル化も受けるため、細胞からの排出を促進して細胞内プールを減少させる可能性がある（Casero Jr & Pegg, 2009）。アセチルプトレシンの血清レベルはRPSに反応して減少する傾向があり（図2D；P = 0.0687）、一方アセチルスペルミジンレベルはRPS処理に反応して有意に減少した（図2E；P = 0.006）。
食事からのヒスタミン供給源に加えて、いくつかの腸内細菌がヒスタミンを分泌することが知られており、これが腸内の内因性ヒスタミンレベルに寄与している（Mouら、2021）。我々は、バクテロイデス属、クロストリジウム属、エガテラ属、エシェリヒア属、ヘモフィルス属、ラクトバチルス属、ラクトコッカス属、シュードモナス属、シゲラ属、およびストレプトコッカス属を含む、Mouらによって以前に報告された10のヒスタミン分泌細菌属を検出した（図3A-J）（Mouら、2021）。RPSの補充は、プラセボと比較して、ヘモフィルス菌（図3E；P = 0.0304）とラクトバチルス菌（図3F；P = 0.0249）の相対存在量の有意な減少をもたらした。RPSに依存したヘモフィルス菌とラクトバチルス菌の減少は控えめであったが、これらの菌の減少がRPSを摂取した参加者の血清ヒスタミンの減少を少なくとも部分的に説明できる可能性があった。しかしながら、ヒスタミンレベルの変化は、いずれのヒスタミン分泌細菌の変化とも相関しなかった（q＞0.10；表2）。
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図3. ヒスタミンを分泌する腸内細菌バクテロイデス（A）、クロストリジウム（B）、エガテラ（C）、エシェリヒア（D）、ヘモフィルス（E）、ラクトバチルス（F）、ラクトコッカス（G）、シュードモナス（H）、シゲラ（I）、ストレプトコッカス（J）の変化をRPS群とプラセボ群間で比較した。*, P < 0.05.
表2. 腸内細菌の変化と血清ヒスタミン値の変化を比較した相関分析。
遺伝子 RPS
Spearman's rho q値 プラセボ Spearman's rho q値
バクテロイデス -0.23524 0.326 -0.35215 0.256
クロストリジウム 0.2057 0.430 0.0432 0.781
Eggerthella -0.1254 0.562 N/A N/A
エシェリヒア 0.1420 0.551 0.1199 0.562
ヘモフィルス -0.1816 0.465 0.1209 0.562
乳酸桿菌 -0.2779 0.326 0.1866 0.455
ラクトコッカス 0.1061 0.591 0.2721 0.326
シュードモナス N/A N/A 0.2739 0.326
赤痢菌 0.1905 0.455 0.1589 0.482
レンサ球菌 -0.2905 0.326 0.0449 0.781
RPSがヒスタミン分解酵素の活性に有意な影響を及ぼさず、ヒスタミン分泌細菌に最小限の影響しか及ぼさないようであることから、RPS依存的な血清ヒスタミンの減少は、腸管バリア機能の亢進に起因する可能性があると推論した（Nofraríasら、2007、Caoら、2022、Qinら、2023）。標的アミノ酸およびアミンのメタボロミクスアプローチを用いると、腸管透過性の症例で上昇することが報告されているいくつかの代謝物が検出された（Yamamotoら、2019、Shahら、2022、Qinら、2023）。アスパラギン（図4B；P = 0.0015）、ヒドロキシリジン（図4D；P = 0.0216）、オルニチン（図4F；P = 0.0169）、セリン（図4H；P = 0.001）、およびチロシン（図4J；P = 0.0014）のレベルは、RPSに反応してすべて有意に減少した。アルギニン（図4A；P = 0.0869）、グルタミン（図4C；P = 0.2183）、リジン（図4E；P = 0.1309）、およびトリプトファン（図4I；P = 0.416812）レベルは、RPS処理による影響を受けなかった。プロリン濃度はプラセボに反応して有意に増加した（図4G；P = 0.0486）。
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図4. アルギニン（A）、アスパラギン（B）、グルタミン（C）、ヒドロキシリジン（D）、リジン（E）、オルニチン（F）、プロリン（G）、セリン（H）、トリプトファン（I）、チロシン（J）の腸管透過性症例で上昇したアミノ酸の変化をRPS群とプラセボ群間で比較した。*, P < 0.05.
短鎖および中鎖カルニチンは、腸Zo-1発現と負の相関を示し、炎症関連リーキーガットの霊長類ウイルスモデルにおいて、ミトコンドリア脂肪酸酸化機能障害および透過性と関連することが示されており（Crakesら、2019）、カルニチンの血清レベルを調べることを促した。RPS処置は、プラセボ群と比較して、遊離カルニチンに対する短鎖および中鎖カルニチン（C2からC10）の間の比率をシフトさせた（図5A；P = 0.0444）。遊離カルニチンに対する長鎖カルニチン（C12～C22）の比率の変化は介入群間で差がなく（図5B；P＝0.8517）、ジカルボキシルアシルカルニチンの変化もなかった（図5C；P＝0.2384）。これらの結果から、RPSはミトコンドリアのβ酸化には影響を及ぼすが、ペルオキシソームのβ酸化や小胞体のω酸化には影響を及ぼさないことが示唆された。
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図5. 遊離カルニチンに対する短鎖および中鎖カルニチンの比率（A）、遊離カルニチンに対する長鎖カルニチンの比率（B）、およびジカルボキシルカルニチン濃度（C）の変化をRPS群とプラセボ群間で比較した。*, P < 0.05.
最後に、アッカーマンシアおよびビフィドバクテリウムの変化と、ヒスタミン、メチルヒスタミン、アセチルブトレスシン、アセチルペルミジン、および短鎖および中鎖カルニチンの変化との相関を評価した。アッケマンシアの増加は、短鎖および中鎖カルニチン比の減少と逆相関しており（図6；rs = -0.34, q = 0.083）、アッケマンシアの濃縮は、以前に腸管バリア機能の改善と関連していた宿主の変化と関連していた。ヒスタミンの変化はいずれの属の反応とも相関しなかったが、アセチルスペルミジンの変化（rs = 0.383, q = 0.052）および短鎖・中鎖カルニチン比の変化（rs = -0.386, q = 0.052）とは有意に相関した（図6）。プラセボ群では統計的に有意な相関は検出されなかった（q > 0.10）。
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図6. 抵抗性ポテトスターチ投与群とプラセボ投与群において、アッケマンシア、ビフィズス菌、および腸管透過性のメタボロームマーカーであるヒスタミン、メチルヒスタミン、アセチルプトレシン、アセチルペルミジン、および小鎖および中鎖カルニチン比の変化の相関を測定した。*, q < 0.10.
考察
本研究は、健康成人におけるヒスタミン代謝および関連パラメータに対するRPS誘発腸内細菌関連変化の効果を明らかにすることを目的とした。RPS治療群では、プラセボ群と比較して、ヒスタミンレベルと特定のヒスタミン分泌腸内細菌叢が有意に減少したことを報告する。しかし、ヒスタミン分解酵素産物には有意な変化は見られなかった。むしろ、アセチル化ポリアミン、選択されたアミノ酸、および遊離カルニチンに対する短鎖および中鎖カルニチンの割合の減少は、RPSが腸透過性を高めてヒスタミンの腸内滞留を促進するというモデルを支持した。
臨床試験では、食後代謝の改善（Rabenら、1994年、Sandersら、2021年）、緩下（Cummingsら、1996年）、アンモニア代謝（Wutzkeら、2010年、WutzkeおよびScholübbers、2013年）、および腸透過性（Caoら、2022年）を含む、RPSの摂取に関連する健康上の利点が、単体またはポテト食品マトリックスで以前に実証されている。RPSの補給に応答して、有益な微生物叢の改善と便秘および下痢に関連する便通の減少を実証した以前の研究を基に、ヒスタミンレベルの減少が微生物叢の変化と宿主のウェルネスの改善に関連するかどうかを検討した。メタボローム解析により、RPSの摂取が血清ヒスタミンの減少につながったことが確認され、この減少はDAOまたはHNMT酵素活性の亢進によるものではない可能性が示された。さらに、ヒスタミン分泌細菌の減少は、RPSによる血清ヒスタミンの減少を説明するには不十分であった。むしろ、アセチル化ポリアミン、アミノ酸、およびカルニチンの代謝物の変化は、RPSが腸管バリアの完全性を高めることによってヒスタミンレベルを低下させることを示唆する証拠となった。
ヒスタミンに対する不耐性は、不十分なDAO代謝、不適切に貯蔵された食物の摂取、および/または腸内の微生物叢によるヒスタミン産生の増加など、複数の問題に起因している可能性が高い（Biegańskiら、1983、Nailaら、2010、Mouら、2021、Sánchez-Pérezら、2022、Sánchez-Pérezら、2022）。我々のデータは、腸内でのヒスタミン封じ込め障害が、HITとそれに伴う胃腸障害の少なくとも一因である可能性を示唆している。このことは、健常者と疾患患者の両方にみられる胃腸の不定愁訴と一致しており、HITの診断に関連する課題の一因となっている（Maintz and Novak, 2007, Schnedl et al.） 正常な基礎血漿ヒスタミンレベルは2.7～9.0nMであり、胃酸分泌の上昇や心拍数の増加などのHITの症状は、9nMを超えるレベルで報告されている（Maintz & Novak, 2007）。RPSの摂取により、血清ヒスタミンは1週間で8nM、4週間で5nM減少し、それぞれベースライン値から18％と13％減少した。我々の知る限り、RPSは健康成人においてヒスタミンレベルを低下させることが示された最初のプレバイオティクスである。注目すべきことに、RPSに依存したヒスタミンレベルの低下は、HITおよび関連する病態に生理学的に関連している。
レジスタントスターチを含むジャガイモの摂取は、成人において血清エンドトキシンおよびラクチュロース／マンニトールレベルを低下させ（Caoら、2022）、生のジャガイモスターチは、アヒルにおいてエンドトキシンレベルを低下させながらクローディン-1を増強した（Qinら、2023）ことから、RPSは腸管バリア機能の増強を介して血清ヒスタミンを低下させる可能性が示唆される。RPSは健康成人においてビフィズス菌とアッケマンシアを有意に増加させ（Bushら、2023）、アッケマンシアはin vitroで腸管上皮バリア完全性を増強し（Reunanenら、2015、Ottmanら、2017、Cruz-Lebrónら、2021）、マウスモデルにおいて高脂肪食およびアルコール誘発性粘膜バリア機能不全に対抗することが示されている（Everardら、2013、Granderら、2018）。さらに、ビフィズス菌とアッケマンシアの両方を強化するプレバイオティクス、プロバイオティクス、シンバイオティクス成分は、様々なげっ歯類モデルにおいてバリア機能の強化を促進する（Wangら、2015、Chenら、2020、Ohら、2020、Wangら、2022、Liら、2022）。
本研究では、内毒素も二重糖透過性も測定されなかったが、関連する血清代謝産物の変化は、RPSの摂取が健康な成人において正常なバリア機能を促進することを示唆している。まず、アセチル化ポリアミンは腸透過性の上昇と関連しており（Weissら、2004、Karlら、2017）、RPSに反応してアセチルスペルミジンのレベルが低下した。アセチルプルトレシンのRPS依存的な変化は統計学的に有意ではなかったが、アセチルプルトレシンレベルの低下は、RPS処置群でのみヒスタミンレベルの低下と相関しており、関連する代謝物の変化を直接結びつけていた。便アセチルプトレシンレベルは軍事訓練中に増加し、腸管透過性のマーカーとしてスクラロース排泄と相関していた（Karl et al.） アセチルスペルミジンレベルは、炎症性腸疾患患者からの内視鏡生検で上昇し、炎症性指標スコアが高い（Weissら、2004）、腸管透過性の亢進と関連する状態である（Edelblum & Turner、2009）。アセチルスペルミジンを含むアセチル化ポリアミンは、SLC3A2を介して結腸細胞から排出されることから（Uemura et al.
第二に、RPS投与は、アスパラギン、ヒドロキシリジン、オルニチン、プロリン、セリン、およびチロシンを含む、腸透過性の症例で上昇することが以前に示された6つのアミノ酸の有意な減少をもたらした（山本ら、2019、Shahら、2022、Qinら、2023）。アスパラギンのレベルは、ラクチュロース/ラムノース比の上昇を介して診断された腸透過性を有する個体で上昇し、経路濃縮分析によりスペルミジンおよびスペルミン代謝における有意な濃縮が同定された（Shahら、2022）。おそらく最も有益なのは、RPSに依存したヒドロキシリジンの減少であろう。ヒドロキシリジンは、固有層を含む様々なコラーゲン含有組織（Schofieldら、1971、Quaroni and Trelstad、1980、Hendelら、1986）に見られるリジンの修飾形態であり、コラーゲン分解のマーカーとして知られている（Kraneら、1977、Claus-Walkerら、1977、Geesinら、1986）。このコラーゲン分解産物の減少は、皮膚のような固有層と他のコラーゲンを含む組織の両方において、コラーゲンの完全性を促進するRPSの役割を支持した。
最後に、RPS群の参加者は遊離カルニチンに対する短鎖および中鎖カルニチンの比率の減少を経験し、これはミトコンドリアβ酸化の改善と一致しており（Crakesら、2019）、この減少はアッカーマンシアの増加と有意に相関していた。この比率は、シミアン免疫不全ウイルス罹患腸組織におけるZo-1発現と負の相関があり（Crakesら、2019）、短鎖および中鎖カルニチンレベルの増加も、環境腸管機能不全の小児における腸透過性と正の相関があった（Sembaら、2017）。中鎖アシルカルニチンもまた、健常人と比較して腸管透過性の男性で上昇しており（Shahら、2022）、過剰な短鎖および中鎖カルニチンによって特徴付けられるミトコンドリア機能不全は、NSAID誘発性腸管透過性の主な原因である（Bjarnasonら、1993）。
RPSの摂取はヒスタミン分泌細菌の有意な減少をもたらしたが、相対量の平均変化は小さく、RPS群におけるヒスタミン減少を説明することはできなかった。これらの知見を総合すると、健康人のヒスタミン代謝と腸管バリア機能は多様なメカニズムによって支えられており、RPSの投与は、直接的なプレバイオティクス効果、腸内細菌叢を介した間接的効果（例えば、異種生物群集のシフト、交差摂食を介したSCFA産生の増強）、および腸内細菌叢とは独立した効果（例えば、RPS顆粒と腸管上皮との相互作用または毒性化合物の排泄）を介して働いている可能性が高いことが示唆された。
この研究にはいくつかの限界がある。第一に、臨床試験の参加者は健康な人であり、主要な疾患や障害が除外基準となっている（Bushら、2023）ため、ここでの結論は疾患状態の改善を表すものではない。HITおよび/またはバリア機能障害を有する患者におけるRPSの効果を検討する臨床研究が必要である。第二に、本試験の参加者から採取されたサンプルについて糞便代謝物分析が実施されなかったため、これらの効果に関与する微生物代謝物を決定することが困難であった。第三に、プラセボ群におけるメタボローム変化は、1日7gの可消化性デンプンの摂取が宿主生理に影響を及ぼすことを示唆している。今後の研究では、難消化性炭水化物をプラセボとして使用することが有益かもしれないが、これらの物質の多くは腸内細菌叢に影響を与えるため、マイクロバイオーム研究には適さない。第4に、我々は1週目と4週目の効果をまとめて比較したが、RPSの補給期間の違いがここに記載した代謝物に影響を及ぼす可能性がある。代謝産物の変化と細菌レベルの変化との相関を調べることは、サプリメント摂取期間がこれらの効果に果たす役割を解明するのに役立つであろう。最後に、タイトジャンクションタンパク質の定量や二重糖投与による腸管透過性試験などのバリア機能の測定は行われなかった。しかし、腸管透過性を評価するために、ラクチュロース対ラムノース比のような二重糖投与を使用することは、ラクチュロースが腸内細菌叢の組成に影響を及ぼす急速発酵物質であるという事実によって混乱する（Bouhnikら、2004、Riskinら、2010、Tayebi-Khosroshahiら、2016、Sakaiら、2019）。腸管透過性の直接的な測定法を用いたRPSのさらなる研究が保証される。
結論として、我々は血清メタボローム解析を行い、ビフィズス菌とアッケマンシアの増加とともに、RPS依存的な便秘と下痢の改善が、循環ヒスタミンレベルの低下に機能的に関連しているという仮説を探求した。RPSはヒスタミンを生理学的に適切なレベルまで減少させるが、ヒスタミン分解酵素には影響を及ぼさず、ヒスタミン分泌細菌のサブセットにはわずかな影響しか及ぼさなかった。むしろRPSの摂取は、リーキーガット関連アミノ酸の減少やミトコンドリア機能の改善によって証明されるように、腸管バリアの完全性を高め、これはジャガイモ由来のレジスタントスターチを用いた他の研究（Caoら、2022年、Qinら、2023年）と一致している。これらを総合すると、我々の知見は、栄養補助食品成分に関するメタボローム研究の価値を実証し、RPSを食事で補うことの重要性を支持するものである。
臨床試験登録
本臨床試験は、Clinicaltrials.govに「Effects of Resistant Potato Starch on the Gut Microbiota」としてレトロスペクティブに登録され、2022年2月16日にNCT05242913の番号で登録された。
データおよび資料の入手可能性
本研究の結果を裏付けるデータはMSP Starch Products Inc.から入手可能であるが、これらのデータの入手には制限が適用され、本研究のためにライセンスに基づき使用されたものであるため、一般には公開されていない。しかし、MSP Starch Products Inc.の許可を得て、合理的な要求があれば、著者からデータを入手することができる。個々の患者データは、インフォームド・コンセントの書式および介入研究プロトコールの登録に従って入手できない。
倫理的承認
本研究プロトコールおよびその他の関連文書は、2019年10月29日にCanadian Shield Ethics Review Board（ON州Burlington）により承認された。本研究は、プロトコールに従い、ヘルシンキ宣言および国際医科学審議会国際倫理指針、適用されるICH Good Clinical Practiceガイドライン、適用される地域および連邦の法律および規制を含む国際的なガイドラインに由来するコンセンサス倫理原則に従って実施された。
資金提供
本研究はCanadian Agricultural Partnership-AgAction Manitoba [Task number 1000227239] およびMSP Starch Products Inc. University of Victoria-Genome BC Proteomics Centreで行われた研究は、Genome CanadaおよびGenome British ColumbiaからThe Metabolomics Innovation Centreへの資金援助（運営および技術開発のためのGenomics Technology PlatformおよびGenomics Innovation Networkプログラム[助成金番号265MET、215MET、205METおよびMC3T]）、ならびにCanadian Foundation for Innovation - Major Sciences Initiativeプログラム[助成金番号35456]からの運営支援により行われた。
CRediT著者貢献声明
Jun Han: 執筆 - 査読および編集, プロジェクト管理, 方法論, 調査, 形式分析, データ管理. Edward C. Deehan: 執筆-校閲・編集、バリデーション、方法論、調査、形式分析、データキュレーション。スコット・V・ハーディング 執筆-校閲・編集、バリデーション。マドゥラ・マイヤ 執筆-校閲・編集、バリデーション。Joshua Baisley: 執筆 - 査読 & 編集、バリデーション、調査、概念化。David Schibli: 執筆-校閲・編集、バリデーション、プロジェクト管理。David R. Goodlett: 執筆-校閲・編集、バリデーション、プロジェクト管理。
利益相反宣言
著者らは、競合利益とみなされる可能性のある以下の金銭的利益／個人的関係を宣言する： Jason R. BushはMSP Starch Products Inc. Joshua Baisleyは、MSP Starch Products社が臨床試験の実施を請け負ったオンタリオ州ゲルフのNutrasource Pharmaceutical and Nutraceutical Services社に雇用されている。Jun Han、David SchibliおよびDavid Goodlettは、MSPスターチ・プロダクツ社がメタボローム解析を委託したビクトリア大学プロテオミクスセンター（Genome British Columbia Proteomics Centre、ビクトリア州ビクトリア）に勤務。MSP Starch Products Inc.の姉妹会社であるMcPharma Biotech Inc.は、関連特許US11058711B2、CA3024201A1、AU2017294806A1、および仮特許出願63/358,194を保有している。残りの著者は利益相反がないことを表明している。
謝辞
臨床試験参加者、Saif Abdulwahhab、Stephanie Recker、Ana Samborski、Sandra Pacheco（Nutrasource, Guelph, ON）に感謝する。また、Nilusha Malmuthuge博士の有益なコメントにより本原稿が大幅に改善されたことに感謝する。
データの入手可能性
データはリクエストに応じて提供する。
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