2型糖尿病はアルツハイマー病の危険因子ですが、これまでのところ、糖尿病がアルツハイマー病を引き起こすというエビデンスは示されていません。

JosephYoiko

【主張】

  • アルツハイマーは大抵の場合、予防可能である。

  • 遺伝ではないし、脳のインスリン抵抗性である3型糖尿病である。

【詳細な評定】

裏付け不十分：

  • 糖尿病とアルツハイマー病は共通の分子メカニズムを持ち、2型糖尿病の人はアルツハイマー病を発症するリスクが高いとされています。

  • しかしながら、現在のところ、糖尿病がアルツハイマー病の原因となることを示す証拠や、インスリン治療がアルツハイマー病を予防することを示す証拠はありません。

複合的な実態を誤解している：

  • アルツハイマー病の約1％は、3つの遺伝子のうちの1つの変異によって引き起こされます。

  • 残りの症例は、加齢、遺伝的要因、糖尿病、高血圧、肥満等の要因が複雑に絡み合い、アルツハイマー病を発症する可能性を高めているものと考えられます。

  • インスリン抵抗性がアルツハイマーを引き起こすのか、それともインスリン抵抗性のような代謝の変化を引き起こすのがアルツハイマーなのかは、科学者にもまだ分かっていません。

【キーポイント】

  • アルツハイマー型認知症は、記憶、思考、推論機能の喪失を引き起こす神経変性疾患です。

  • アルツハイマー病患者の脳ではインスリン代謝が障害されており、2型糖尿病患者はこの疾患を発症するリスクが高いことが科学的に証明されています。

  • しかしながら、糖尿病がアルツハイマー病の引き金となるかどうか、また、インスリンがアルツハイマー病の患者さんに治療効果をもたらすかどうかについては、まだ議論のあるところです。

【レビュー】

2022年9月29日、あるFacebookユーザーがTikTokの動画をシェアし、「アルツハイマーのほとんどは予防可能だ」と主張した。遺伝ではないし、脳のインスリン抵抗性である3型糖尿病だ」と主張しました。動画では、「全身でインスリン抵抗性になり、そして脳もインスリン抵抗性になる」ことで「記憶が衰え始める」と主張しています。この映像は、Facebookで13,000回以上のインタラクションを受け、8,000回シェアされました。

この動画は、糖尿病によるインスリン抵抗性がアルツハイマー病の原因になることを暗示しています。このレビューで説明しますが、これは有効な科学的証拠に裏付けられていません。血中のインスリンとグルコースのレベルが高いことは、アルツハイマー病の発症リスクの高さと関連しています。しかしながら、アルツハイマー病患者の脳障害に対するインスリン調節異常の具体的な寄与はまだ不明です。また、この動画には、以下に示すような不正確な情報が含まれています。

アルツハイマー型認知症とは？

アルツハイマー型認知症は、世界的に最も一般的な神経変性疾患です。アルツハイマー病は、日常生活に支障をきたすほど思考、記憶、推論等の認知機能が低下する認知症の主な原因となっています。

WHOの推計によりますと、認知症の患者数は世界で5500万人、年間1000万人が新たに発症しているとされています。米国アルツハイマー病協会による2022年の年次報告書によりますと、米国では650万人以上の方がアルツハイマー病と共存しています。一方、アルツハイマー病のリスクが高い60歳以上の高齢者は、2050年までに世界で倍増すると予想されており、アルツハイマー病の患者数は米国で1270万人、世界で1億1500万人以上に達すると予測されています。

アルツハイマー病は、脳の特定の領域にある神経細胞が正しく機能しなくなり、他の神経細胞との結合を失い、最終的に死滅することで発症します。この損傷は、記憶の形成と検索に関与する2つの連結した脳領域である海馬と内腸性皮質（図1参照）に最初に影響すると考えられています。アルツハイマー病の最初の症状が、通常、記憶の喪失や特定の作業をこなす能力の低下であるのは、このためかもしれません。


図1.
　　　 左：人間の脳の各部位と、それらが制御する特定の機能（出典 ：アリゾナ州立大学），
右：アルツハイマー病で最も影響を受ける脳領域（出典：米国国立老化研究所）

大多数の患者さんは65歳を過ぎてから症状が出始め、これを晩発性アルツハイマー病と呼びます。そのうちの10％程度は早期発症のアルツハイマー病で、30代から60代の間に症状が現れると言われています。しかしながら、複数の研究により、この病気に関連する脳内の分子変化は、最初の症状が現れる何年も、或いは何十年も前に始まっている可能性があることが示されています[1,2]。

これらの変化の一つは、タウとアミロイドβと呼ばれる2つのタンパク質の脳内への異常蓄積です。アミロイドβの断片は神経細胞の外側に蓄積され、プラークと呼ばれる塊を形成します。神経細胞の内部では、異常な形態のタウが蓄積し、神経原線維変化と呼ばれる構造をとります(図2参照)。プラークと神経原線維変化はアルツハイマー病の特徴であるが、アルツハイマー病の原因であるか、結果であるかはまだ分かっていません。


　図2.
　　    左：健常者とアルツハイマー病患者の脳におけるアミロイドベータプラークと
神経原線維変化[3]の違いを説明した概念図、
右：死亡したアルツハイマー病患者の脳における広範な脳の損傷と縮小
（出典 米国国立老化研究所）

病気の進行に伴い、神経細胞の損傷は言語、推論、社会的行動を司る大脳皮質の領域に広がり、最終的には他の脳領域も収縮し始めます（図2）。末期になると、患者さんは最も基本的な日常生活を送ることが困難となり、最終的には完全に身体が動かなくなり、他人に頼るようになります。

アルツハイマー病の中には遺伝性のものもある：全てのアルツハイマー病において遺伝が重要な役割を担っている。

動画で主張されていることとは逆に、アルツハイマー病の中には遺伝性のものもあります。アミロイド蛋白前駆体（APP）、またはAPPを分解するプレセニリン1（PSEN1）とプレセニリン2（PSEN2）の設計図を提供する3つの遺伝子の特定の変異（遺伝子配列の変化）が原因です。これらの変異は、脳にアミロイドベータを蓄積させることになります。これらの変異を受け継いだ人は、多くの場合、早期発症のアルツハイマー病を発症することになります。

晩発性アルツハイマーの原因については、科学者にもまだ十分な理解が得られていません。しかしながら、このようなケースは、環境要因、生活習慣、遺伝的要因等の複数の要因が組み合わさって生じると考えられています。これらの因子はそれぞれ、リスクを高めるか（危険因子）、リスクを下げるか（保護因子）、その人のアルツハイマー病の発症の可能性に影響を及ぼします。保護因子には、遺伝や、身体活動、認知刺激、健康的な食事等のライフスタイルの選択が含まれます。

アルツハイマー病の危険因子のうち、高齢と遺伝は最も重要なものです[4]。第一度近親者にアルツハイマー病患者が1人以上いる人は、そうでない人に比べて発症する可能性が高いと言われています[5,6]。実際、10,000組以上の双子の研究により、アルツハイマー病のリスクの80%は遺伝的要因で占められている可能性があることが示されています[7]。

アルツハイマー病の最も重要な遺伝的危険因子は、血流中のコレステロールやその他の脂肪を輸送するタンパク質を生成する命令を提供するアポリポタンパク質E（APOE）遺伝子に関係しています。APOEには3つの変異型があるが、アルツハイマー病の患者の半数以上はe4という変異型を持っています。この変異体は、両親のどちらか一方から、あるいは両方から、この変異体のコピーを1つまたは2つ受け継ぐかによって、約3倍から10倍以上アルツハイマー病の発症リスクを増加させます[8]。興味深いことに、3つの変異型のうち最も一般的でない変異型（e2）には、予防効果があることが分かっています。

要するに、アルツハイマー病は遺伝しないという主張は、早期発症例の中には3つの遺伝子のうちの1つの変異によって引き起こされるものがあるため、正しくないということです。また、この主張は、残りのアルツハイマー病の症例も遺伝的要素が強く、他の要因の影響に和していることを無視しているため、誤解を招きかねません。

糖尿病とアルツハイマー病の関連は？

糖尿病は、血液中にグルコースが高濃度に蓄積される慢性疾患です。グルコースは、我々の生命と健康を維持する生化学反応を遂行するために細胞が使用する主要なエネルギー源です。小腸は食物から血液中に直接グルコースを吸収することが出来、その際、膵臓から分泌されるインスリンというホルモンの助けにより、細胞はグルコースを取り込むことが出来ます。

糖尿病の人は、インスリンが出ない（1型糖尿病）か、細胞がインスリンにうまく反応しない（2型糖尿病）ために、ブドウ糖を適切に処理することが出来ないのです。後者の場合は、末梢性インスリン抵抗性と呼ばれ、主に筋肉、肝臓、脂肪におけるインスリンに対する反応が損なわれていることを指します。どちらの状態でも血液中にブドウ糖が蓄積され、長期的には脳を含む臓器にダメージを与える可能性があります。具体的には、高血糖は脳血管や神経を損傷し、記憶、学習、気分の問題に繋がる可能性があります[9-11]。

複数の疫学研究により、2型糖尿病とアルツハイマー病の発症リスク上昇の関連が示唆されています[12-14]。10,000人を対象とした英国での2021年の研究によりますと、若い年齢で2型糖尿病を発症すると、将来の認知症のリスクが高まるとされています[15]。また、死亡したアルツハイマー病患者の脳組織の研究では、血中のインスリンとグルコースが高濃度であると、脳内のアミロイド斑の形成が促進される可能性が示唆されています[16]。

糖尿病とアルツハイマー病には、膵臓ではアミリン、脳ではβアミロイドというように、患部臓器での炎症とアミロイド蛋白の蓄積という共通の分子メカニズムがあります[17]。更に、インスリン抵抗性も糖尿病患者、非糖尿病患者の脳で頻発しており[16,18]、高脂肪食を与えたアルツハイマー病の遺伝子モデルマウスでも観察されています[19,20]。これらの動物にインスリンを注射すると、認知機能の低下とアミロイドの蓄積が改善されました[21]。

しかしながら、動画の主張とは異なり、糖尿病とアルツハイマー病の関連の性質は十分に確立されていません。例えば、末梢のインスリン抵抗性が必ずしも脳のインスリン抵抗性に繋がるとは限りません。また、インスリン抵抗性がアルツハイマー病を引き起こしたり加速させたりするのか、それとも代わりにグルコース代謝の調節障害を引き起こすのがアルツハイマー病なのか、科学者にはまだ分かっていません[12,13]。例えば、Science誌に掲載された2000年の研究では、脳のインスリン抵抗性モデルマウスが、血中インスリン濃度の高さや末梢のインスリン抵抗性などの代謝異常を発症することが示されています[22]。

いわゆる「3型糖尿病」は、健康状態として認識されているわけではありません。これは、末梢のインスリン抵抗性が脳のインスリン抵抗性に繋がることでアルツハイマーを引き起こすという、まだ確定していない仮説に基づいて、認知症も発症する糖尿病患者を特に指す言葉として一部の研究者が提唱しているものです[23]。

ここ数年、研究者達は、アルツハイマー病の潜在的な治療法として、インスリンシグナル伝達を標的とした薬剤の研究を進めてきました。いくつかの臨床試験では、インスリンの経鼻投与が健康な成人やアルツハイマー病患者の記憶や認知を改善することが示されましたが[24,25]、インスリン治療が「アルツハイマーのステージを逆転させた」という主張は過大評価と言えます。

現在のところ、インスリン治療が脳の損傷を回復させ、アルツハイマー病患者の認知や生存を長期的に改善することを示す証拠は存在しません。加えて、より最近の大規模な試験では、アルツハイマー病患者において、12ヶ月の期間にわたってプラセボと比較してインスリンの有益性がないことが示されました[26,27]。従いまして、アルツハイマー病患者におけるインスリン治療の治療効果を評価するためには、より多くの研究が必要です。

現在のところ、アルツハイマー病を予防・治癒する治療法や生活習慣の選択肢はありません

一部の医薬品は、アルツハイマー病の症状を一時的に改善することがありますが、認知機能の低下を予防、停止、遅延させる治療法は現在のところ存在しません。2022年8月現在、アルツハイマー病の臨床試験中の薬は約150種類あり、その中にはインスリン抵抗性や糖代謝を標的としたものも含まれています。しかしながら、そのうちのいくつかが有効であると示されたとしても、患者さんの手元に届くまでにはまだ時間がかかると思われます。

アルツハイマー病の発症、進行、重症度を改善する薬剤の探索と並行して、アルツハイマー病の危険因子に関する知識も増えてきました。糖尿病、肥満、高血圧、座りっぱなし、喫煙、認知的刺激の不足、食生活等がその要因です。人々は、身体活動や頭の体操をする等、それらの危険因子を修正することによって、アルツハイマー病の発症リスクを低減したり、発症を遅らせたりする手段をとることが可能です。

しかしながら、健康な人でも発症する可能性があるため、リスクを減らすことと発症を完全に予防することは同じではありません。そのため、「アルツハイマー病は大部分予防可能である」という主張は、現時点では裏付けがありません。実際、The Lancet Commission on dementia prevention, intervention, and careによる2020年の報告書では、「全ての認知症が予防可能になるわけではない」と説明されています。この報告書では、糖尿病、肥満、高血圧、タバコやアルコールの消費、身体活動、教育等、12の既知の修正可能な要因をターゲットにすることで、理論的には世界の認知症患者の40%しか予防または遅延させることが出来ないと示唆されています。

結論

インスリン抵抗性がアルツハイマー病の原因であり、インスリン感受性を回復させればアルツハイマー病の大部分を予防することが可能であるという主張は、現在のところ、十分な根拠に基づいてはいません。実際、脳のインスリンは記憶と学習に不可欠な役割を担っています。また、2型糖尿病はアルツハイマー病の発症の危険因子です。しかしながら、アルツハイマー病における末梢及び脳内インスリン抵抗性の役割の可能性については、現在調査中の仮説です。インスリン抵抗性がアルツハイマー病を引き起こすという証拠は今のところありません。遺伝や生活習慣など、他の複数の要因もアルツハイマー病を発症する可能性に関係しているのです。

参考文献

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