Gene knockout inference with variational graph autoencoder learning single-cell gene regulatory networks

Gene knockout inference with variational graph autoencoder learning single-cell gene regulatory networks

1. 本研究の学術的背景，研究課題の核心をなす学術的「問い」は何ですか？
本研究の学術的背景は、遺伝子を機能的に分析するにあたり、生きた動物を使わずに仮想的に遺伝子を失活させた状況（Virtual Knockout）の効果をスクリーニングする必要性があります。形質評価のための遺伝子の機能解析は、生物学の基礎研究だけでなく、医学研究や生産動物改良など、様々な分野で注目されています。しかし、遺伝子のloss-of-function研究には、一般的に実験動物を用いていることが多く、適切な方法論の開発が求められています。

2. 本研究の目的及び学術的独自性と創造性は何ですか？
本研究の目的は、scRNA-seqデータのみを使用した仮想KO（Knockout Inference）ツールであるGenKIを開発し、遺伝子の機能解析法を改良することです。GenKIは、仮想KO法としては初めて、完全な無補助でKOデータを生成することができ、暫定的な動物モデルを必要とする現在の生物学的機能解析方法に代替手段を提供します。VGAEモデルを採用し、WTのscRNA-seqデータと派生した単細胞遺伝子調節ネットワーク（scGRN）から、遺伝子および遺伝子間の相互作用の潜在的な表現を学習します。そして、KO対象遺伝子のすべてのエッジを計算上で削除することにより、仮想KOデータを生成します。学習されたVGAEモデルから導かれた対応する潜在パラメータを使用して、WTデータと仮想KOデータの差異を識別します。本研究の独自性と創造性は、遺伝子機能解析を改良することができる新しい方法であることにあります。

3. 本研究の着想に至った経緯や、関連する国内外の研究動向と本研究の位置づけは何ですか？
本研究は、発現定量化技術や遺伝子変異の発見に関連する研究と共に、仮想KOに焦点を当てている点にあります。スクリーニングのために利用可能なKO対象物が制限されている場合、in silicoで仮想KO手法を使用することができます。この技術は、生物学的基礎の研究から、医学研究、単純生物の遺伝子調節に至るまで、多くの研究領域で広く使用されています。

4. 本研究で何をどのように、どこまで明らかにした？
本研究では、WT scRNA-seqデータと、遺伝子の相互作用を学習させた、単細胞GRNから、VGAEモデルによって仮想KOデータを生成し、GenKIを開発しました。さらに、深層学習アルゴリズムを使用して、制限された情報のみから転写因子によるアップ・ダウンレギュレーションを正確に再現できることを示しました。

5. 本研究の有効性はどのように検証した？
本研究では、公開されているscRNA-seqデータセットを用いて、GenKIが実験動物KO実験の発見を再現し、細胞タイプ固有のKO遺伝子の機能を正確に予測することができることを示しました。また、生きた動物を使用することの代替手段として、GenKIが部分的に遺伝子調節異常の必要性を代替できる可能性があることを示しました。