PepMLM: Target Sequence-Conditioned Generation of Peptide Binders via Masked Language Modeling
本研究の学術的背景は、アクセス可能な結合ポケットと構造的安定性を欠く標的タンパク質が、薬剤開発において増加するチャレンジを提示しているというもので、学術的「問い」は、「アンドラッガブル」なターゲットをアクセスするために、プロテインベースのバインダーの計算設計がユニークな機会を提供するとはどういうことなのかというものです。
本研究の目的は、E3ユビキチンリガーゼドメインに結合したペプチドバインダーの優先順位付けを行い、ターゲットタンパク質のCRISPR模倣的なターゲット分解システムを作成します。それに対する学術的独自性と創造性は、PepMLMという新しいバインダー生成ツールを導入し、ターゲットタンパク質を効率的に対象とすることにあります。
本研究の着想は、「アンドラッガブル」なターゲットに対する薬物開発の困難さからきており、PROTACsや分子グルーなどの誘導近接戦略が薬理学的な代替手段として注目されています。しかし、これらのアプローチも結合ポケットへの小分子ドッキングを必要としています。関連する国内外の研究動向には、深層学習の進歩が含まれています。
本研究は、PepMLMという新規のターゲットシーケンス調節型デノボジェネレータを用いて、リニアペプチドバインダーをどのように生成したかを明らかにしました。さらに、AlphaFold-Multimerを用いたin silicoベンチマークで成功した後、モデルから導出されたペプチドをE3ユビキチンリガーゼドメインと融合させ、細胞モデルでの標的基質の内在性分解を確認しました。
本研究の有効性は、生成されたバインダーの実験的な検証により確認されました。具体的には、モデルから導出されたペプチドをE3ユビキチンリガーゼドメインと融合させ、細胞内で標的となる基質を分解する能力を実証しました。