DeepAR: a novel deep learning-based hybrid framework for the interpretable prediction of androgen receptor antagonists

DeepAR: a novel deep learning-based hybrid framework for the interpretable prediction of androgen receptor antagonists - Journal of Cheminformatics

薬剤耐性は、治療法の革新にとって大きな障害であり、前立腺がん（PCa）において広く見られる特徴です。アンドロゲン受容体（AR）は、前立腺がんを制御するための主要な治療標的であり、ARアンタゴニストは大きな成功を収めています。しかし、前立腺がんの進行に寄与する抵抗性の急速な出現は、AR拮抗薬の長期使用における最終的な負担となっています。そのため、耐性に対抗できるAR拮抗薬の発見と開発は、さらなる探求の道である。そこで、本研究では、SMILES表記のみを用いてARアンタゴニストを正確かつ迅速に同定する、DeepARと名付けられた新しい深層学習（DL）ベースのハイブリッドフレームワークを提案する。具体的には、DeepARは、ARの拮抗薬に埋め込まれた重要な情報を抽出・学習することができる。まず、ChEMBLデータベースからARに対する活性化合物と不活性化合物を収集し、ベンチマークデータセットを確立しました。このデータセットをもとに、有名な分子記述子や機械学習アルゴリズムの包括的なセットを用いて、ベースラインモデルのコレクションを開発・最適化しました。そして、これらのベースラインモデルは、確率的特徴の作成に利用された。最後に、これらの確率的特徴を組み合わせて、1次元畳み込みニューラルネットワークに基づくメタモデルの構築に使用しました。実験の結果、DeepARは独立したテストデータセットにおいて、0.911の精度と0.823のMCCを達成し、ARアンタゴニストを特定するためのより正確で安定したアプローチであることが示されました。さらに、我々の提案するフレームワークは、SHapley Additive exPlanations（SHAP）と名付けられた一般的な計算アプローチを活用することで、特徴の重要性情報を提供することができます。一方、SHAPウォーターフォールプロットと分子ドッキングにより、潜在的なAR拮抗薬候補の特性評価と解析が行われました。その結果、N-ヘテロ環、ハロゲン置換基、シアノ官能基がAR拮抗薬候補の重要な決定因子であることが示唆されました。最後に、DeepAR（http://pmlabstack.pythonanywhere.com/DeepAR）を用いて、オンラインWebサーバーを実装しました。DeepARは、多数の未知化合物からAR候補をコミュニティ全体で促進するための有用な計算ツールになると予想される。