2021年ノーベル化学賞　～有機触媒反応の開発～

2021年のノーベル化学賞は「分子を作るための新しいツール＝有機触媒反応の開発」に贈られました。
受賞したのはドイツのベンジャミン・リスト氏（ケルン大学名誉教授、北海道大学 化学反応創成研究拠点  主任研究者）とアメリカのデイヴィッド・マクミラン氏（プリンストン大学教授）です。

向かって左から、ベンジャミン・リスト氏、デイヴィッド・マクミラン氏
（ノーベル賞公式サイトより）

今回は化学の王様「有機合成化学」分野からの受賞です。
有機合成化学は久しぶりで、2010年のクロスカップリング反応（根岸英一、鈴木章、リチャード・ヘック）以来となります。

従来、有機合成反応に使われる触媒は金属と酵素（こうそ）のみでした。
化学における触媒とは、化学反応の速度を速くしたり、意図した方向に反応を進める物質のことです（触媒自身は反応前後で変わらない）。
受賞した二人は金属ではなく、有機分子の触媒を発見・開発しました。
有機触媒は化学をより環境に優しいものにし、非対称分子の合成を容易にしました。
化学合成の過程では、私たちの手と同じように鏡像のような2つの分子ができることがよくあります。
特に医薬品を製造する際に、この鏡像の片方だけを必要とすることが多いのですが、これを効率的に行う方法を見つけるのは困難でした。
ベンジャミン・リストとデヴィッド・マクミランが開発した「不斉有機触媒」は、シンプルで素晴らしいものでした。

では、不斉有機触媒とはどういうものなのか、どこが優れているのか、触媒の歴史から解説していきます。

触媒は化学反応を促進させる

19世紀、化学者がさまざまな化学物質の反応を調べている最中、不思議な現象を発見します。
例えば、過酸化水素（H2O2) の入ったビーカーに銀を入れると、過酸化水素が突然、水(H2O) と酸素（O2)に分解しました。 
しかし、この反応のトリガーとなった銀は、反応の影響をまったく受けていないように見えました。
同様に、穀物を発芽させて得られる物質は、デンプンをグルコースに分解することができました。
1835年、スウェーデンの化学者ヤコブ・ベルセリウスは、この現象にパターンを見出します。ベルゼリウスは、スウェーデン王立科学アカデミーの年次報告書の中で、「化学的活動を引き起こす」新しい「力」について記しています。そして、ある物質が存在するだけで化学反応が起こる例をいくつか挙げ、この現象が今まで考えられていた常識と違い、かなり一般的な現象であると述べています。

イェンス・ヤコブ・ベルセリウス（Wikipedia）

実は、このベルセリウスこそ、元素記号をラテン名やギリシャ名に則ってアルファベットで表記することを提唱した人物です。
さらに、原子量を精密に決定した上、タンパク質や触媒という化学用語を考案しました。
ドルトンやラヴォアジェ、アヴォガドロと並び、現代化学の礎を築いた化学者です。

触媒がプラスチックや香水、風味豊かな食品を生み出す

ベルセリウスの時代から化学は発展を続けます。
20世紀以降、分子を分解したり結合したりする多くの触媒が発見されました。そのおかげで、医薬品、プラスチック、香水、食品の香料など、私たちが日常的に使っている数千種以上の物質を作り出すことができるようになりました。
実は、世界のGDPの35％は、化学触媒が何らかの形で関わっていると言われています。

2000年以前に発見された触媒は、原則として、金属と酵素（こうそ）の2つのグループに分けられます。金属は、化学反応の過程で電子を一時的に収容したり、他の分子に電子を提供したりする特殊な能力を持っているため、優れた触媒となることが多いんです。この能力によって、分子内の原子間の結合が緩和され、強固な結合が切れて新しい結合が形成されます。
しかし、一部の金属触媒の問題点として、酸素や水に非常に弱いことが挙げられます。これでは、大規模な産業に使うことは出来ません。
また、金属触媒の多くは重金属であるため、環境に悪影響を及ぼす可能性があります。
＊重金属は、比重が4以上の金属のことです。
　鉄より比重の高い金属が多いですね。
　重金属の性質は様々で、生物に必須の重金属もあります。
　レアメタルのように工業的に重要なものもあり、必ずしも重金属=悪いものというわけではありません。

驚異的な精度で働く生命体の触媒

2つ目の触媒は、「酵素」と呼ばれるタンパク質です。すべての生物は何千種類もの酵素を持っていて、生命活動に必要な化学反応を促進しています。酵素の多くは不斉触媒反応を得意としており、原理的には2つの鏡像のうち1つの鏡像を必ず形成します。
また、1つの酵素が反応を終えると、もう1つの酵素がそれを引き継ぐというように、並んで働きます。
このようにして、コレステロールやクロロフィル、ストリキニーネという毒素など、複雑な分子を驚くほど正確に作ることができるんです。

＊不斉触媒とは、不斉合成に用いられる触媒のことです。
　そして、不斉合成は、分子構造が非対称な鏡写しの構造をとった分子（鏡像体）を作り分ける化学合成のことを指します。
非対称なだけで、構造も物性も似ており、分離は困難です。
ところが、生体への作用は真逆で、鏡像体のうち一方は毒で、もう一方はとても有用な薬になるというケースがあります。
例えば、サリドマイドがそうでした。
サリドマイドの鏡像体は、一方は睡眠薬として働き、もう一方は催奇性を示すというとんでもないもので、服用した妊婦から多数の奇形児が生まれる事件が起きました（1960年頃）。
そのため、不斉合成で鏡像体の一方だけを作るのは重要なことなんです。
2001年のノーベル化学賞（野依良治氏、ウィリアム・ノーレス氏、バリー・シャープレス氏）は、その不斉合成に対して贈られました。
具体的には「キラル触媒による不斉反応の研究」です。

酵素は高効率の触媒であるため、1990年代の研究者たちは、人類が必要とする化学反応を推進するために、新しい酵素の亜種を開発しようとしました。その研究を行っていたのが、南カリフォルニアのスクリプス研究所を拠点とする、故カルロス・F・バルバス3世（有機化学者、生物化学者、2013年に49歳で逝去）が率いる研究グループでした。
バルバスの研究グループでポスドクとして働いていたベンジャミン・リストは、その頃に今回のノーベル化学賞につながる素晴らしいアイデアを得ます。
ベンジャミン・リストが手がけたのは、触媒作用を持つ抗体でした。
通常、抗体は体内の異物であるウイルスやバクテリアに付着します。
しかし、スクリプス研究所では抗体を再設計し、化学反応を促進することができるようにしていました。
ベンジャミン・リストは、触媒抗体の研究をしているうちに、酵素の働きについて考え始めます。酵素は通常、何百ものアミノ酸から構成される巨大な分子です（アミノ酸がたくさん繋がってできたタンパク質の構造体なんです）。
さらに、酵素の多くは、化学反応を促進するための金属を持っています。
ところが、多くの酵素は金属の助けを借りずに化学反応を触媒します。
その代わりに、酵素の中の1つまたは数個のアミノ酸が反応を促進するんです。
ベンジャミン・リストが考えたのは、「化学反応を触媒するためには、アミノ酸が酵素の一部でなければならないのか？それとも、単一のアミノ酸や他の類似した単純な分子でも同じ働きをすることができるのか？」
ということです。

画期的な結果

ベンジャミン・リストは1970年代初頭にプロリンというアミノ酸を触媒として使った研究があることは知っていたものの、それは25年以上も前のことでした。もし、プロリンが本当に有効な触媒であるならば、誰かが研究を続けていたはずです。
誰も研究を続けなかったのは、あまり効果がなかったからだろうと、ベンジャミン・リストは思っていました。
そのため、何の期待もせずに、プロリンが2つの異なる分子の炭素原子を結合させるアルドール反応を触媒できるかどうかを実験してみます。
単純な試みでしたが、驚くべきことに、すぐに反応が起こりました。

プロリンの分子モデル（https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2021/press-release/）

酵素（ENSYME）は数多くのアミノ酸が繋がってできたタンパク質が複雑に折り重なってできています。
それに比べて、プロリンはとてもシンプルです。

ベンジャミン・リストはこの実験で、プロリンが効率的な触媒であることを証明しただけでなく、このアミノ酸が不斉触媒反応を引き起こすことも示しました。2つの鏡像のうち、どちらか一方が形成されることが非常に多かったのです。
ベンジャミン・リストは、プロリンが持つ大きな可能性を理解しており、次のように述べています。
「金属や酵素に比べれば、プロリンは化学者にとって夢のようなツールです。非常にシンプルで安価、そして環境に優しい分子なのです」。

リストは、2000年2月にこの発見を発表したとき、有機分子を用いた不斉触媒反応は、多くの可能性を秘めた新しいコンセプトであると述べました。「このような触媒の設計とスクリーニングは、我々の将来の目標の1つです」

そして、デイヴィッド・マクミランも同じ目標に向かっていました。
2年前、マクミランはハーバード大学からカリフォルニア大学バークレー校に移りました。
ハーバード大学では、金属を用いた不斉触媒反応の改善に取り組んでいました。この分野は研究者の間でも注目されていましたが、マクミランは開発された触媒が産業界でほとんど使われていないことに注目します。
その理由を考えてみると、高感度の金属は扱いが難しくて高価だからだという当たり前のことに思い至ります。
金属触媒に要求される無酸素、無水の条件は、実験室では比較的簡単に達成できるが、大規模な工業生産をそのような条件で行うのは極めて困難です。
つまり、自分が開発している触媒を役立てるには、一から考え直す必要があるということです。
そこで、マクミランはバークレーに移ったときに、金属を捨てました。
代わりにマクミランは、金属と同じように、一時的に電子を供給したり収容したりできる単純な有機分子を設計し始めます。
ここで、マクミランは有機分子とは何かを定義しました。
簡単に言えば、生物を構成する分子です。炭素原子の安定した骨格を持っており、この炭素骨格には活性な化学基が結合しており、多くの場合、酸素、窒素、硫黄、リンなどが含まれています。   
このように、有機分子は単純で一般的な要素で構成されていますが、その組み合わせ方によっては 、複雑な性質を持つこともあります。
マクミランは、有機分子が自分の興味のある反応を触媒するためには、イミニウムイオンを形成できることが必要だと考えます。

イミニウムイオンの一般構造（Wikipedia）

イミニウムイオンには、電子との親和性が高い窒素原子が含まれています。
マクミランは、適切な特性を持ついくつかの有機分子を選び、それらの有機分子がディールス・アルダー反応を起こすかどうかをテストしました。
ディールス・アルダー反応は、炭素原子の環を作るときに使われる反応です。　
そして狙い通り反応が進み、テストは成功しました。
有機分子の中には、不斉触媒反応に優れたものもありました。2つの鏡像のうち、片方の鏡像が生成物の90％以上を占めていたのです。

向かって左が、マクミランがかつて取り組んでいた金属触媒の分子モデル（オレンジは銅原子）。
右側は、新たに開発したイミニウムイオンを持つ有機触媒の分子モデル

有機触媒の命名とブーム

マクミランは研究成果を発表しようとしたとき、自分が発見した触媒作用の概念に名前が必要だと気付きます。これまでにも、小さな有機分子を使って化学反応を触媒することに成功した研究者はいたものの、何れも単発で、誰もこの方法が一般化できるとは考えていませんでした。
そして、彼が選んだのは「有機触媒」でした。
2000年1月、ベンジャミン・リストが発見を発表する直前に、マクミランは自分の原稿を科学雑誌に投稿しました。
序文にはこう書かれています。

「この論文では、有機触媒反応のための新しいストラテジーを紹介します。それによって、さまざまな不斉変換が可能になることを期待しています」

ベンジャミン・リストとデビッド・マクミランは、互いに独立して、まったく新しい概念の触媒作用を発見していました。
2000年以降、この分野の開発はブームとなります。
そんな中でも、リストとマクミランは主導的な立場を維持していました。
リストとマクミランは、安価で安定した有機触媒を多数設計し、それらを用いて数多くの化学反応を起こしたのでした。

従来、化学物質の製造過程では、中間生成物をひとつひとつ分離・精製しなければならず、そうすると大量の副生成物が出来、逐一除去する必要があります。これでは、製造過程の各段階で物質の一部が失われてしまいます。
しかし、有機分子触媒の場合は、製造工程のいくつかのステップを連続して行うことができます。これはカスケード反応と呼ばれ、化学物質の製造における無駄を大幅に減らすことができます。

カスケード反応は、一工程で多数の結合を生成出来るため、製造工程を短縮・簡略化でき、後処理も楽になるというメリットがあります。

有機触媒を用いた分子構造の効率化の一例として、とても複雑な天然物質であるストリキニーネの合成が挙げられます。
ストリキニーネは一般的（？）には殺人ミステリーなどに登場する物質です。しかし、化学者にとってはルービックキューブのようなもので、できるだけ少ない手順で合成したい物質なんです。

＊ストリキニーネの構造決定に貢献したロバート・ロビンソンは、「知られる限りにおいて最も複雑な有機化合物」と評しています。
また、ストリキニーネは殺鼠剤のほか、医療用として苦味健胃薬や、痙攣誘発薬、グリシンα1受容体拮抗薬、強精剤(ED治療薬)に用いられています。
（Wikipedia）

 
1952年にストリクチニン（インフルエンザウイルスに対して活性を示す生理活性物質）が初めて合成されたとき、29種類の化学反応を必要としたにも関わらず、仕込んだ原料の0.0009％しかストリクチニンになりませんでした。残りは無駄になってしまったのです......
しかし、2011年には、有機触媒とカスケード反応を利用して、わずか12ステップでストリクチニンを作ることができ、製造プロセスの効率は7000倍にもなりました。

医薬品の製造で最も重要な有機触媒

有機触媒反応は、不斉触媒反応が頻繁に必要とされる医薬品研究に大きな影響を与えています。化学者が不斉触媒反応を行えるようになるまで、多くの医薬品には1つの分子に両方の鏡像が含まれており、片方が活性を持つ一方で、もう片方が望ましくない効果を持つこともありました。1960年代に起きたサリドマイド事件はその典型です。
1960年代に起きたサリドマイド・スキャンダルでは、サリドマイド医薬品の1つの鏡像が、何千もの人間の胎児に深刻な奇形を引き起こしました。
しかし、有機触媒を使えば、さまざまな非対称分子を比較的簡単に大量に作ることができます。
例えば、これまでの方法では少量しか分離できなかった、治療効果のある物質を人工的に作り出すことができます。
希少な植物や深海生物から少量しか分離できないような治療効果のある物質を人工的に作り出すことができるようになるんです。

製薬会社では、既存の医薬品の製造を効率化するためにも使われています。例えば、不安障害やうつ病の治療薬である「パロキセチン」。
呼吸器感染症の治療薬である抗ウイルス剤「オセルタミビル」などがあります。

シンプルなアイデアは、想像するのが難しい

有機触媒反応の利用例を挙げればきりがありませんが、なぜ、このシンプルで環境にやさしく安価な不斉触媒反応のコンセプトを、もっと早く誰も思いつかなかったのか？
理由はいくつも挙げられますが、ひとつ言えるのは、
シンプルなアイデアは、往々にして想像するのが難しいということです。
例えば、化学反応は金属や酵素でなければ起こせないというような強い先入観によって、私たちの視野は狭くなっています。
ベンジャミン・リストとデビッド・マクミランは、このような先入観にとらわれず、化学者が何十年も悩んできた問題を独創的に解決することに成功しました。
有機触媒は今、人類に最も大きな恩恵をもたらしています。

参考文献：https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2021/press-release/