79章 脊椎関節炎の病因と病態 Etiology and Pathogenesis of Spondyloarthritis
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・脊椎関節炎の病因には遺伝が大きく関与している。
・集団における最大の遺伝的寄与は、HLA-B27対立遺伝子である。
・IL-23/IL-17軸は脊椎関節炎の発症に重要な役割を果たしている。
・TNFとIL-17Aは炎症の主要なメディエーターであり、現在主要な治療標的となっている。
・腸内細菌叢は脊椎関節炎発症の重要な構成要素として浮上している。
・強直性脊椎炎の経過中には、新たな骨形成と同時に骨破壊も起こる。
・炎症と新生骨形成の間には、複雑な時間的関係があるのかもしれない。
はじめに
・脊椎関節炎は、臨床的特徴や発症機序が重複する疾患群であるが、臨床的特徴や転帰には重要な違いがある。病因の大部分は遺伝的なものであると考えられているが、反応性関節炎については、消化管や泌尿生殖器の感染という形での環境的誘因がよく認められているが、強直性脊椎炎については確立されていない。
・ここ数年、複数の研究領域が融合し、脊椎関節炎の病因にIL-23/IL-17軸が関与していることを示す強力な証拠が得られている。
1.慢性炎症、2.軸関節炎症、3.付着部炎と腸管炎症、4.異常な骨増殖と骨減少
Myth：HLA-B27陽性であると脊椎関節炎になる確率が非常に高い
Reality：Less than 5% of HLA-B27 carriers are affected
・クラスI主要組織適合複合体（MHC）対立遺伝子であるHLA-B27は、脊椎関節炎の支配的な遺伝的危険因子であり、強直性脊椎炎患者の90％にも存在する。強直性脊椎炎の発症にはHLA-B27の保有がほぼ必須であるが、それだけでは十分ではない。HLA-B27保因者の5％未満が罹患しており、この顕著な関係にもかかわらず、強直性脊椎炎はHLA-B27陰性者にも発症することを強調すべきである。
Peal：反応性関節炎に関連した感染性微生物に感染した罹患者が反応性関節炎になることは稀である
comment：Thus conceptually, reactive arthritis-associated infectious organisms may serve as a trigger for chronic spondyloarthritis, but this accounts for only a small percentage of those affected. Genetic variants, including HLA-B27,are likely to play a significant role in determining the long-term outcome of reactive arthritis.
・概念的には、反応性関節炎に関連した感染性生物が慢性脊椎関節炎の引き金になる可能性があるが、これは罹患者のごく一部に過ぎない。HLA-B27を含む遺伝的変異は、反応性関節炎の長期的転帰を決定する上で重要な役割を果たしていると考えられる。
・重要なことは、感染部位での培養はしばしば原因病原体に対して陽性であるが、滑液は無菌であるということである。 クラミジアによる反応性関節炎では、状況は異なるかもしれない。クラミジアは存在しても培養が困難であるため、陰性の結果はあまり有益ではない。クラミジアの存在は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）による核酸検出、あるいは酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）による特異的リポ多糖検出によって確認するのが最も確実である。
クラミジアによる泌尿生殖器感染症の患者のうち、反応性関節炎を発症するのは1~3%のみという報告もあります（J Rheumatol . 1994 Jan;21(1):115-22.）
Pearl：HLA-B27陽性の脊椎関節炎モデルラットにおいて、腸内細菌がないと関節炎は発症しない
comment：In HLA-B27 transgenic rats that develop spondyloarthritis, animals remain healthy in an environment completely free of known microbes.Reintroduction of normal commensal gut bacteria is sufficient to trigger colitis and arthritis
・IBDでも強直性脊椎炎でも、腸内微生物に対する抗体が検出され、寛容性の喪失が示唆される。 脊椎関節炎を発症したHLA-B27トランスジェニックラットでは、既知の微生物が全くいない環境では、ラットは健康である。正常な常在腸内細菌を再度導入すると、大腸炎や関節炎を誘発する。
・HLA-B27はこれらのラットの腸内細菌叢に大きな影響を及ぼすが、その具体的な変化は系統（すなわち、遺伝的背景）およびおそらく環境因子に大きく依存する。このことは、HLA-B27によって誘発される変化は、1つまたは少数の微生物の存在量の変化によるものではなく、本質的に「生態学的」なものであることを示唆している。
・強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎の患者も腸内細菌叢に違いを示す。
・HLA-B27は炎症性疾患を促進するような形で腸内細菌叢を変化させるのではないかという仮説があるが、因果関係は確立されていない。
Pearl：HLA-B27は、関節炎ペプチド（自己ペプチド）の提示、HLA-B27自体のミスフォールディング、アンフォールディングによって脊椎関節炎を引きおこすと考えられる
comment：The three main concepts currently gaining the most attention can be divided into two categories (Fig. 79.3). The first encompasses the canonical function of HLA-B27, and suggests that this allele triggers disease through interactions with CD8+ T cells by presenting self-peptides that become the target of an autoimmune response.
The second category encompasses abnormal features of HLA-B27 such as the tendency for the heavy chain to misfold during assembly in the endoplasmic reticulum (ER) (HLA-B27 misfolding), and for unfolded/misfolded dimers or monomers of HLA-B27 heavy chains free of β2m to be displayed on the cell surface (free heavy chain dimers/monomers).
・現在最も注目されている3つの主要な概念は、2つのカテゴリーに分けられる（ 図79.3）。
・第一は、HLA-B27が自己免疫反応の標的となる自己ペプチドを提示することにより、CD8 +T細胞との相互作用を介して疾患を引き起こすというものである。この仮説（関節原性ペプチド）に基づくと、様々な解剖学的部位（例えば、関節包、仙腸関節、ぶどう膜管）に発現するHLA-B27に対する細胞傷害性T細胞応答が組織特異的な炎症を引き起こし、脊椎関節炎の表現型を説明することになる。
・2つ目のカテゴリーには、小胞体でHLA-B27重鎖が形成される際に、HLA-B27重鎖がミスフォールディングを起こす傾向（HLA-B27のミスフォールディング）や、HLA-B27重鎖の 2量体や単量体がアンフォールディング/ミスフォールディングを起こし、β 2mを含まないHLA-B27重鎖が細胞表面に現れる傾向（遊離重鎖二量体/単量体）といったHLA-B27の異常な特徴が含まれる。
・ちなみに①の仮説は、SpAの発症にはCD4 +T細胞が必要であり、HLA-B27と直接相互作用するCD8 +T細胞は疾患を引き起こさないことや、SpAラットではIL-17Aを発現するCD4 +Th17細胞や、IL-17AとIFN-γを産生する細胞、さらにIFN-γを発現するTh1細胞の増加が顕著であることなどから、関節炎ペプチドはトランスジェニックラットの脊椎関節炎では重要な役割を果たしていないとされています。どちらかというと②の要素が強そうです。
Pearl：HLA-B27自体が、CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞、NK細胞を刺激してIL-17産生を誘発することができる
comment：Another feature of HLA-B27 is its tendency to exist on the cell surface as β2m-free heavy chains,particularly in the form of disulfide-linked homodimers, in addition to the trimolecular complexes containing peptide and β2m that predominate
・HLA-B27のもう一つの特徴は、ペプチドとβ 2mを含む3分子複合体が主流であるのに加え、β 2mを含まない重鎖、特にジスルフィド結合したホモ二量体として細胞表面に存在する傾向があることである
・HLA-B27ホモダイマーは、キラー免疫グロブリン受容体（KIR）および白血球免疫グロブリン様受容体（LILR）ファミリーの白血球受容体を誘発することができる。KIRは、ナチュラルキラー（NK）細胞やCD4 +、CD8 +、NK T細胞のサブセットに発現する高度に多型な細胞表面レセプターである。
・特に重要なのはKIR3DL2の結合である。KIR3DL2はHLA-B27の適切に折り畳まれた形とは相互作用しないからである。KIR3DL2 +CD4 +T細胞およびNK細胞は、脊椎関節炎患者の血液および滑液中に増加しており、細胞表面に大量のHLA-B27二量体を発現している細胞に遭遇すると、IL-17産生を誘発することができる。
（Nature Reviews Disease Primers Article number: 15013 (2015) doi: 10.1038/nrdp.2015.13）
Myth：脊椎関節炎の遺伝的感受性は、すなわちHLA-B27のことである
Reality：IL-23 receptor gene (IL23R) variants associated with IBD, psoriasis, and ankylosing spondylitis have implicated the IL-23 signaling pathway in distinct but related diseases. IL-23 is a critical cytokine for promoting proliferation and differentiation of CD4+ Th17 T cells.
・IL-23受容体遺伝子 (IL23R)の変異が、IBD、乾癬、強直性脊椎炎に関連していることから、IL-23シグナル伝達経路が、それぞれ異なるが関連した疾患に関与していることが示唆されている。IL-23はCD4 +Th17 T細胞の増殖と分化を促進する重要なサイトカインである。IL-23はまた、Th17だけでなく、γδT細胞、特定のNK細胞、不変NK T細胞、パネス細胞、肥満細胞、リンパ組織誘導細胞、およびCD4 -/CD8 -/CD3 +T細胞の集団を含む自然免疫細胞からのIL-17産生も刺激する。
Pearl：脊椎関節炎患者の腱付着部には、Th17転写因子とIL-23受容体を発現する、ユニークなT細胞の集団が存在する
comment：This led to the discovery of a unique population of CD3+/CD4−/CD8− T cells situated in the enthesis that also express the “Th17” transcription factor RAR-related orphan receptor-γt (ROR-γt) and the IL-23 receptor.In response to IL-23, the entheses produce IL-6, IL-17, IL-22, and CXCL1, consistent with the Th17-like phenotype of the T cells. IL-22 was implicated in promoting osteoblast-mediated bone remodeling
・「Th17」転写因子であるRAR-related orphan receptor-γt（ROR-γt）とIL-23レセプターも発現する、内果に位置するCD3 +/CD4 -/CD8 -T細胞のユニークな集団が発見された。 IL-23に応答して、内膜はIL-6、IL-17、IL-22、およびCXCL1を産生し、T細胞のTh17様表現型と一致する。IL-22は、骨芽細胞を介した骨リモデリングの促進に関与している
Pearl：脊椎関節炎はサブタイプ、罹病期間、疾患活動性などにおいて多様性に富む疾患群である
comment：CD4+Th17 cells, including those that express KIR3DL2, may be increased in number or frequency in the peripheral blood and synovial fluid of spondyloarthritis patients consistent with cytokine data. It should be noted that other studies have not found increases in CD4+ Th17 cells,including those that express KIR3DL2,104 and in one study more IL-23R+ γδ T cells were observed. Variability in spondyloarthritis subtypes, disease duration, and disease activity may be important factors that contribute to these differences.
・KIR3DL2を発現する細胞を含むCD4 +Th17細胞は、脊椎関節炎患者の末梢血や滑液において、その数や頻度が増加している可能性がある 。他の研究では、KIR3DL2を発現するものも含めて、CD4 +Th17細胞の増加は認められておらず 、ある研究ではIL-23R +γδ T細胞の増加が観察されていることに注意すべきである。 脊椎関節炎のサブタイプ、罹病期間、疾患活動性のばらつきは、これらの違いに寄与する重要な因子かもしれない。
Myth：脊椎関節炎の骨新生には必ず炎症が先行する
Reality：The relationship between inflammation and new bone formation in spondyloarthritis is a subject of debate.The argument that these are distinct, uncoupled processes is predicated in large part in studies that show no benefit of TNF inhibitors in patients with ankylosing spondylitis,and from the ankylosing enthesitis DBA/1 mouse model in which there is clear evidence that TNF inhibition has no impact on entheseal new bone formation．
・脊椎関節炎における炎症と新生骨形成の関係は議論の的である。
・①これらは別個の非連続的なプロセスであるという主張は、強直性脊椎炎患者においてTNF阻害剤の有益性を示さないという研究や、強直性付着部炎DBA/1マウスモデルから、TNF阻害が内反骨の新生骨形成に影響を与えないという明確な証拠が得られていることから、その大部分は支持されている。
・②炎症が何らかの形で新生骨形成に関係しているという反対意見は、TNF阻害剤による治療を受けた患者と受けなかったコホートを比較したいくつかのレトロスペクティブ研究によって支持されている。TNF阻害剤がX線写真の進行を抑制するという証拠を示した最初の研究は、早期の治療開始と長期間の追跡が重要な変数であることを示唆している。これらのデータと一致する別の研究では、TNF阻害剤を投与された患者において、8年後の新たな症候性骨棘の数が少なく、損傷スコア（Modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score）が低いことが明らかになったが、最初の4年後には差は見られなかった。さらに、疾患活動性の抑制と脊髄X線像の進行抑制との関連性を支持するエビデンスがある。これらの研究は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の継続的な使用でみられたX線写真の進行のわずかな抑制と一致しており、炎症と異常な骨形成との関連を示唆している。
・まとめると、骨新生を抑制することのみを目的として、抗炎症治療（NSAID、TNF阻害剤）を投与するというプラクティスは、EBM的には微妙なのかもしれません。
・たしかにEULAR2022 axialSpA推奨でも症状をコントロールするために必要な場合にのみ、NSAIDsの頓服よりも継続投与を支持するとしています。NSAIDs持続投与は、構造的損傷の進行抑制効果に関するエビデンス（controversial）に基づいてこれまで推奨されてきたものの、現時点ではそれもcontraversialであり、NSAIDsの継続投与は、症状のコントロールのみに基づき、構造的疾患の進行抑制目的に基づかないという記載になっています（Ann Rheum Dis 2023;82:19–34. ）
Pearl：仙腸関節の骨びらんの修復後に強直が生じ、その中間段階としてfat metaplasiaとbackfillが重要である
comment：A 2-year longitudinal MRI study suggests that resolution of inflammation (bone marrow edema) and erosions around the sacroiliac joints are independently associated with development of “backfill” and “fat metaplasia” lesions on MRI.Fat metaplasia was used to describe high T1 signal intensity (fat signal) in regions of noneroded bone marrow, whereas backfill referred to a fat signal in areas where erosions had occurred. Reduction in erosions and increased fat metaplasia were associated with ankylosis. These findings were used to support a model in which ankylosis develops after repair of erosions, with fat metaplasia and backfill seen as important intermediate steps.
・2年間の縦断的MRI研究によると、炎症（骨髄浮腫）の消失と仙腸関節周囲のびらんは、MRI上の「backfill」および「fat metaplasia」病変の発生と独立して関連していることが示唆されている。fat metaplasia（脂肪前形成）は、糜爛していない骨髄の領域における高いT1信号強度（脂肪信号）を表すために使用され、一方、 backfillは、糜爛が生じた領域における脂肪信号を指す。びらんの減少とfat metaplasiaの増加は、強直と関連していた。これらの所見は、びらんの修復後に強直が生じ、その中間段階として脂肪の形質転換と埋め戻しが重要であるというモデルを支持するために用いられた。
・椎骨病変を対象とした別の研究では、TNF阻害剤治療を受けている患者において、ベースライン時の炎症と脂肪変性、およびベースライン時に炎症がなくても2年後の脂肪変性が、ともに5年後の骨棘形成と関連していた。
（Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R124）