勉強note 2022/11/17（栄養サプリメントについて①）
「栄養サプリメントについて」ということで、親戚のお姉さんの知り合いで、アメリカ在住でうちの息子よりもずっと深刻な状態だったお子さんをサプリメントで治療したという方からお勧めされたサプリメントについて何回かに分けて取り上げたい。正直、どれも高価なものなので、有効そうなものだけ厳選して試してみたいと考えている。今回はまず最初に試してほしいと勧められたNeuroProtek®について調べてみた。
※あくまで個人的な確認・記録用の記事です。かなり専門的な内容になってますので、本当に読まなくて大丈夫です！
NeuroProtek®
45＄（≒6300円 @140円/＄）、低アレルギー性ソフトジェル1瓶60個入り
１．概要
ニューロプロテック（NeuroProtek®）は、体と心の調和を促すソフトカプセル入りのユニークな天然経口栄養補助食品です。
NeuroProtek®は、公表された科学的研究に基づいた独自のフラボノイド配合を採用しています。NeuroProtek®は、フラボノイドの効果を最大限に引き出すと同時に、あらゆる吸収障害を克服するように処方されています。
NeuroProtek®には、ルテオリン、ケルセチン、ルチンというフラボノイドが含まれています。当社（アルゴノ）の製品群の中でユニークなのは、フラボノイドとオリーブポマースエキスとです。当社（アルゴノ）は、原材料の選定に細心の注意を払っています。
それぞれの成分について、原産地、純度、吸収性に注意を払い、関連するリスクを最小限に抑えながら、最も効果がある製品を開発することに努めています。またフラボノイドの吸収性を高めるためにオリーブポマースエキス（オイル、未加工、マイクロフィルター）を加えています。
NeuroProtek®は治療薬ではないので、すぐに効果が現れるとは限りません。NeuroProtek®の効果が現れるまで、最長で90日かかる場合があります。
２．製品説明
NeuroProtek®は、以下の添加物、アレルゲンを含みません：人工着色料、人工色素、香料、甘味料、トウモロコシ、卵、魚、重金属、牛乳/カゼイン、ピーナッツ、保存料、塩、貝、でんぷん、木の実、小麦/グルテン、イースト。当社の原材料は、牛肉および牛肉副産物から得られたものではありません。
３．成分及び原材料
４．有効成分（フラボノイド）について
"フラボノイド "は、細胞シグナル伝達経路や抗酸化作用を通じて健康効果をもたらすと考えられている植物代謝物の一群です。これらの分子は、様々な果物や野菜に含まれています。
フラボノイドは、主に緑色の植物や種子に含まれる天然の分子です。残念ながら、現代生活の食生活では、フラボノイドの含有量がだんだん少なくなり、摂取しても水に溶けないので吸収されにくくなっています。このような状況では、一般人が健康に良い変化をもたらすのに十分な量を摂取することはできません。フラボノイドは約3,000種類あるといわれています。その中で、ニューロプロテック®には3つの成分が含まれています。
ルテオリン：バイオフラボノイドとして知られている自然発生分子であり、フリーラジカルスカベンジャーとして体内で重要であることが示されている。
ケルセチン：サフォラという植物から得られる天然の非酸性フラボノイドです。
ルチン：非酸性の天然フラボノイドで、腸内でケルセチンを遊離させ、吸収を容易にする働きがある。ルチンは研究により最強の抗酸化物質であることが示されています。
フラボノイドとは？
フラボノイドは、細胞シグナル伝達経路や抗酸化作用を通じて健康効果をもたらすと考えられている植物代謝物の一群である。これらの分子は、様々な果物や野菜に含まれています。
フラボノイドは、15個の炭素原子を含むポリフェノール分子で、水に溶けるのが特徴です。フラボノイドは、2つのベンゼン環が短い3本の炭素鎖でつながった構造をしています。この鎖の炭素の1つは、酸素ブリッジを介して、または直接、ベンゼン環の1つの炭素に接続され、第3の中間環を与える。
フラボノイドは、カルコン、フラボン、イソフラボノイド、フラバノン、アントキサンチン、アントシアニンの6つのタイプに大別される。特にアントキサンチンは花びらの黄色を、アントシアニンはつぼみの赤色や紅葉の紫色を、それぞれ生み出している。
フラボノイドは植物に多く含まれ、いくつかの機能を担っています。フラボノイドは植物に多く存在し、受粉を媒介する昆虫を呼び寄せるために必要な色を作り出すのに不可欠な色素です。また、高等植物では、紫外線のろ過、窒素固定、細胞周期の抑制、化学伝達物質として必要である。
植物の根から分泌されるフラボノイドは、エンドウ、クローバー、豆類など特定の野菜と根粒菌の共生関係を助けています。土壌中の根粒菌は、フラボノイドの存在に反応してNodファクターを産生します。これらのNodファクターは植物に認識され、イオンフラックスや根粒形成など特定の反応を誘導する。また、フラボノイドの中には、ある種の植物病害から身を守るために、ある種の胞子を阻害するものもある。フラボノイドは植物中に遍在しており、人間の食事に含まれるポリフェノール化合物の中で最も一般的なものとなる。
５．用法・用量
用法・用量 - 使用前に医師にご相談ください。
最小一日投与量 - 体重20KGあたり2ソフトジェル
最大一日投与量 - 体重20KGあたり3ソフトジェル
1日あたり最大9ソフトジェル。
推奨される摂取量は、1日を通して分けて摂取すると効果的です。
すべての摂取量は、かかりつけの医師にご確認ください。クルクミン、ピクノジェノール、グレープフルーツ種子エキスなどを含む他のサプリメントには、ニューロプロテクトのフラボノイドと相互作用する可能性があるため、消費者はその事実に注意する必要があります。このような場合、ニューロプロテックの投与量を減らすか、他のサプリメントを中止する必要があります。
とまぁ、以上がサプリメーカーのHPの情報だが、これだけだと正直、何に効果があるのかさっぱり分からないので、フラボノイドの有用性論文を調べてみることにした。これによると、どうやらフラボノイドの持つ抗炎症作用によって脳の炎症を抑えることで、ＡＳＤ(自閉症スペクトラム症）の子供の諸症状を緩和するようだ（ここから自分たちの症状と照らし合わせて重要だと思われる個所は太字にしてます）。
Atopic diseases and inflammation of the brain in the pathogenesis of autism spectrum disorders
TC Theoharides et al./Transl Psychiatry (2016) 6, e844; doi:10.1038/tp.2016.77
１．概要
自閉スペクトラム症（ASD）は、45人に1人の割合で発症し、社交性やコミュニケーションの障害、定型的な動作をすることが特徴である。
また、多くの子どもたちが強い不安感を示します。明確な発症メカニズムや信頼できるバイオマーカーが不明であるため、それが効果的な治療法の開発の妨げとなっています。そのため、ASDの子どもたちの多くは、効果のない精神医薬を処方されているのが現状である。
精神薬物療法が行われていますが、ASDの中核的な症状には対処できていません。ASD児の母親における脳内エピトープに対する自己抗体については、アレルギー症状と強い相関があり、異常な免疫反応を示している。
また、血液脳関門（BBB）の破綻も示唆されている。最近の疫学的研究により、喘息、湿疹、食物アレルギー、食物不耐症などの母または子供のアトピー性疾患とASDのリスクとの間には、統計学的に強い相関がある。
これらのアレルギー症状はいずれもマスト細胞（MC）の活性化が関与している。このユニークな組織免疫細胞は、視床下部を含むすべての組織の血管周囲に存在し、情動を制御している。マスト細胞由来の炎症性および血管作動性メディエーターはBBB透過性を高める。その結果、炎症分子であるインターロイキン（IL-1β）、IL-6、1 L-17、腫瘍壊死因子（TNF）の発現が、脳、脳脊髄液貯留層で増加する。
また、ASD患者の脳、脳脊髄液、血清ではNF-kBが活性化されている。しかし、これらの分子は特異的なものではない。代わりに、ニューロテンシン（NT）は、ASD患者の血清で特異的に上昇し、コルチコトロピン放出ホルモン（CRH）も、ストレス下で視床下部から分泌され、ASD患者の血清で特異的に上昇する。
どちらのペプチドもマスト細胞（MC）からIL-6やTNFを放出させ、それがミクログリアの増殖と活性化を促し、ASDの発症につながる。
神経細胞間の結合を破壊する。また、マスト細胞（MC）由来のIL-6とTGFβはTh17細胞の成熟を誘導し、マスト細胞（MC）はIL-17を分泌するため、ASDではIL-17が増加する。血清中のIL-6とTNFは、天然フラボノイドのルテオリンによる治療が最も有効であるASDサブグループを定義しているかもしれない。アトピー性疾患は、ASDに影響を与えやすい表現型を作っている可能性がある。
２．ASD（自閉スペクトラム症）とは？
自閉スペクトラム症（ASD）は、コミュニケーションや社会的相互作用の障害、定型的な行動などを特徴とする広範な神経発達障害である。
ASDの患者には多くの遺伝子変異が確認されているが、結節性動脈硬化症、脆弱性動脈硬化症に関連するごく一部の症例を除き直接的な関連性は今のところ明らかにされていない。
その結果、ASDに類似した表現型を持つ遺伝子改変マウスは数多く存在するものの、ASDを適切に反映しているとは言えず、ASDの適切な「モデル動物」の開発が急務となっている。
我々は最近、少数のブルテリアが自閉症と一致する症状を呈し、血清ニューロテンシン（NT）およびコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）が増加することを報告した。
また、ASDの子供で上昇することが判明しているコルチロトロピン放出ホルモン（CRH）も増加していることを報告した。
ASDは、米国では45人に1人の割合で発症していると言われているが1、世界的な有病率は、まだ十分に認識されていない。
1信頼性の高いバイオマーカーや特異的な発症メカニズムがないため、またASDのサブグループや併存疾患が存在することから、ASDは世界的にまだ十分に認知されていません。
サブグループや併存疾患の存在14（表1）により、特定の治療法の開発や臨床試験の実施が困難になっている。
表1 ASDのサブグループと併存疾患（食品不耐症と胃腸症状が入っている）
その結果、米国では児童・青年期の外来メンタルヘルスサービスが大幅に増加している。
さらに、ASDの経済的負担は、2015年には2680億ドル、2025年には4160億ドルに達すると予測されている。
周産期のアレルギー、遺伝、環境、免疫、感染など様々な要因がASDのリスクを高めると考えられている（表２）。
表2 ASDのリスクを高める周産期の状態（確かに妻はアレルギー（アトピー性皮膚炎と気管支喘息を罹患している）
３．アトピー性疾患とASDの強い相関性
最近の研究では、母親のアレルギー、喘息、自己免疫疾患、乾癬と子どものASDのリスク上昇との間に強い関連性があることが示されている。
さらにマスト細胞症やMC活性化症候群の母親は、ASDを発症する子どもを持つ可能性が非常に高いことが分かった。
初期の報告では、血清IgEの上昇や皮膚テストが陽性はでない場合、ASD児のアレルギーの頻度が高いことが指摘されていた（特に食物アレルギーの頻度が最も高かった）。
非施設入所児(n = 92 642; 0-17歳)の大規模な疫学調査から、湿疹はASDおよび注意欠陥多動性障害と強い関連があることが示された。
アトピー患者（n = 14 812; 3歳）と非アトピー患者（n = 6944）を対象とした別の研究でも、アトピーとASDの両方のリスクとの強い関連性が示された。
アトピーとASDおよび注意欠陥多動性障害のリスクとの間に強い関連性があることが示された。
小児および若年ASD患者を対象とした症例対照研究では、アトピーとASDおよび注意欠陥多動性障害のリスクに強い関連があることが示された。
ASD患者（n = 5565）と対照群（n = 27 825）を出生年（1980-2003）と性別でマッチングさせた症例対照研究では、アレルギー、喘息、自己免疫疾患の診断頻度が高く、乾癬が対照群よりもASD患者の方が2倍以上多く診断されたと報告している。
実験的な研究としては、の神経化学的な変化と自閉症的な行動が食物アレルギーモデルマウスで報告されている。
マスト細胞（MC）は、Aspergillus fumigatusのような真菌 によって活性化されることがあり、IgE非依存的にMCを活性化する。
さらに、MCはアルミニウムと水銀によって刺激されることがある。
４．ASDの発症メカニズムとフラボノイド（ルテオリン）の関係
ここはかなり専門的な内容なので、ざっくりと説明する。
①ASD患者では、血中（脳内）のニューロテンシン（NT）とコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）濃度が特異的に上昇する。
↓
②この２つのペプチドが脳内のマスト細胞（MC）に作用し、IL-６やTNF、ヒスタミンなど（の炎症性サイトカイン）を放出させる。
↓
③このIL-6などによって、ASDの発症と密接に関連しているミクログリアの増殖と活性化が促進され、神経細胞のASDの発症につながる。
ルテオリンはこのマスト細胞とミクログリアの活性を抑制することで、ASDの症状を緩和するものと思われる（下図）。
５．NeuroProtek®を使用した臨床試験について
天然フラボノイドであるルテオリンとケルセチンを含む製剤（NeuroProtek®、経口吸収を高めるため、オリーブカーネルオイルを加えたソフトジェルカプセルに各100mg配合）を非盲検試験で調査した。
1日10kgあたり1カプセルを6ヶ月間を、ASDの子供たち(4-10歳, n=50)に投与した結果、注意と行動の改善（VABSコミュニケーション領域の年齢相当スコアが8.43ヶ月改善した）が認められた。
研究開始時に血清TNFとIL-6が最も高かった子供たちからなるサブグループでは、さらなる改善効果が認められた（65％）。
IL-6 濃度は、研究開始時に最も高く、研究終了時には平均レベル以下まで低下していた。
今回の結果から、客観的な炎症マーカーが、治療終了時に基礎的なレベルまで低下する可能性が示唆される。
また、今回の結果は、客観的な炎症マーカーによって、ルテオリンまたはケルセチンによる治療に最も適したASD児のサブグループを特定できる可能性も示している。
ASDとアトピー性疾患を持つ子供たち（n = 17、4-12歳）に同じ製剤を使用したケースでは、注意力とコミュニケーションについて65％の改善が見られたと報告されている。
ルテオリンはまた、成人の注意力、記憶と学習能力の減少によって特徴付けられる "脳霧 "を改善した。
ルテオリン（5、7、3ʹ、4ʹ-テトラヒドロキシフラボン）は、緑色植物、ハーブ、種子などに含まれ、構造的に7, 8-ジヒドロキシフラボンと関係があり、脳由来の神経栄養因子（BDNF）の活性を高める働きがあることが示されている。BDNFの低値はマウスの自閉症様行動と関連しているが、7, 8- ジヒドロキシフラボンは、ASDと強い相関があるRett症候群のマウスモデルにおいて、その症状を軽減した。
ルテオリンとその構造的に関連するフラボノールであるケルセチン（5、7、11,3ʹ、4ʹ-ペンタヒドロキシフラボノール）は、ヒスタミン、IL-6、IL-8、TNF、トリプターゼの放出を阻害する。
我々は最近、ケルセチンがヒト マスト細胞（MC） からのトリプターゼの放出を抑制することを示した。
ルテオリンもまた、ミクログリアの活性化および増殖、 特に IL-6 の放出を抑制し、神経保護効果がある。 ルテオリンはまた、マウスの自閉症様行動を防止する。
今回の感想・・・。
実は自閉スペクトラム症については、以前、調べたことがあって、実際に本人にも診断チェックをしてもらったけど、全然該当しなかったので、たぶん違うだろうとタカをくくっていました。
ただ、母親がアレルギー（かなり重度のアトピー性皮膚炎と気管支喘息）、父親である私自身も自己免疫疾患で皮膚の湿疹症状があることから、今回、調べた内容を受けて、ほとんど黒に近いグレーという風に認識を改め始めています。
学校でも一見、同級生とうまくやっているように見えたけど、内心は、相当、苦労をしていたのかもしれません。そのストレスの蓄積から、パニック症状を起こした可能性も大いに考えられます。
総合病院から知能検査（WISC）の結果を明日、もらう予定にしているので、実際に知能の発達の凸凹（ディスクレパンシー）があるようであれば（というか多分あるのだろうけど）、NeuroProtek®を試してみたいと思ってます（ちょっと安く買えるみたいなんで）。
あとは、息子ともっとちゃんと向き合って、彼の本音をいろいろと引き出していかないとね！←自分の不満とか中々口にしないから、これが意外と一番、難しいかもしれない。