論文まとめ464回目 Nature ダウン症候群の胎児の血液形成における遺伝子発現と調節の異常を単一細胞レベルで解明！？など
科学・社会論文を雑多/大量に調査する為、定期的に、さっくり表面がわかる形で網羅的に配信します。今回もマニアックなNatureです。
さらっと眺めると、事業・研究のヒントにつながるかも。世界の先端はこんな研究してるのかと認識するだけでも、ついつい狭くなる視野を広げてくれます。
一口コメント
Jet stream controls on European climate and agriculture since 1300 ce
1300年以降のヨーロッパの気候と農業に対するジェット気流の影響
「ジェット気流の位置がヨーロッパの気候を左右し、それが農業や社会に大きな影響を与えてきたことが明らかになりました。ジェット気流が北に位置すると、イギリスは冷涼湿潤に、地中海地域は暑く乾燥しがちになります。逆にジェット気流が南に位置すると、イギリスは暑く乾燥し、地中海地域は冷涼湿潤になります。この気候パターンは過去700年間一貫して見られ、農作物の収穫量や疫病の流行、さらには人口動態にまで影響を与えてきたのです。この研究は、気候変動が社会に与える影響を理解する上で重要な知見を提供しています。」
The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer
2型サイトカインFc-IL-4が疲弊したCD8+ T細胞を活性化し、がんと戦う
「私たちの体には、がん細胞と戦うCD8+ T細胞という兵士がいます。しかし、長期戦で疲れ切ってしまうことがあります。この研究では、Fc-IL-4という特殊な物質を使って、疲れ切った兵士を元気にする方法を発見しました。Fc-IL-4は兵士の代謝を活性化し、エネルギー源となるブドウ糖の利用を促進します。その結果、兵士は再び力強く戦えるようになり、がんに対する免疫療法の効果が大幅に向上しました。この発見は、より多くの患者さんにとって効果的ながん治療の実現につながる可能性があります。」
AARS1 and AARS2 sense l-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases
AARS1とAARS2がL-乳酸を感知してcGASを制御する全般的リジンラクチル転移酵素として機能する
「私たちの体内では、ストレスなどで乳酸が増えると自然免疫が低下します。本研究は、その仕組みを世界で初めて解明しました。乳酸はAARSというタンパク質を介して、自然免疫の重要な因子であるcGASにラクチル基を付加します。これによりcGASの働きが抑えられ、ウイルスなどから体を守る自然免疫系が弱まるのです。この発見は、ストレス時の免疫低下メカニズムの理解や、新たな治療法の開発につながる可能性があります。」
H5N1 clade 2.3.4.4b dynamics in experimentally infected calves and cows
H5N1クレード2.3.4.4bの実験感染子牛および乳牛における動態
「2024年3月、米国で乳牛のH5N1鳥インフルエンザ感染が初めて報告されました。研究者たちは、子牛と乳牛を使って感染実験を行い、ウイルスの挙動を調べました。その結果、子牛の鼻では軽度の増殖しか見られませんでしたが、乳牛の乳房内では爆発的に増殖し、乳汁中のウイルス量が急激に増加しました。この発見は、H5N1ウイルスが牛乳を介して効率的に伝播する可能性を示唆しており、畜産業界に大きな警鐘を鳴らしています。」
The genetic architecture of protein stability
タンパク質安定性の遺伝的構造
「タンパク質は生命の基本的な構成要素ですが、その安定性がどのように遺伝情報に encoded されているかはあまり分かっていませんでした。この研究では、膨大な数の変異体を作成・解析することで、タンパク質の安定性の遺伝的構造が予想以上に単純であることを発見しました。エネルギー的な効果を加算するだけの単純なモデルで、多くの変異の組み合わせの効果を高精度に予測できたのです。さらに、アミノ酸間の相互作用も考慮すると予測精度が向上しました。これらの発見は、タンパク質工学や疾患関連変異の解釈などに大きな影響を与える可能性があります。」
Single-cell multi-omics map of human fetal blood in Down syndrome
ダウン症候群におけるヒト胎児血液の単一細胞マルチオミクスマップ
「ダウン症の子どもは白血病になりやすいことが知られていますが、その理由はよくわかっていませんでした。この研究では、ダウン症の胎児の血液細胞を1つ1つ詳しく調べました。すると、血液のもとになる幹細胞が、通常とは異なる形で成熟していくことがわかりました。特に、赤血球になりやすい傾向があり、遺伝子の働き方も変わっていました。さらに、活性酸素が増えていて、DNAに傷がつきやすい状態になっていることも判明。これらの変化が、将来的に白血病につながる可能性があると考えられます。この研究は、ダウン症に伴う血液の異常の原因解明に大きく貢献しそうです。」
要約
ヨーロッパの気候と農業に対する過去700年間のジェット気流の影響を解明
ヨーロッパの気候と農業に対するジェット気流の影響を1300年から2004年までの704年間にわたって解析した画期的な研究です。ジェット気流の位置がヨーロッパの気候パターンを左右し、それが農業生産や社会に大きな影響を与えてきたことを、年輪データと歴史記録を組み合わせて明らかにしました。ジェット気流が北に位置する年は、イギリスが冷涼湿潤になる一方で地中海地域が暑く乾燥しがちになり、南に位置する年はその逆のパターンになることが示されました。このパターンは700年以上にわたって一貫して見られ、農作物の収穫量や穀物価格、ブドウの収穫時期、疫病の流行、さらには人口動態にまで影響を与えてきたことが分かりました。
事前情報
ジェット気流の位置は、ヨーロッパの気候パターンに大きな影響を与える
気候変動がジェット気流の位置や強さに影響を与える可能性がある
過去の気候変動が社会に与えた影響を理解することは、将来の気候変動への対応を考える上で重要
行ったこと
イギリス、アルプス、地中海北東部の3地域から採取した年輪データを分析
1300年から2004年までの704年間にわたるヨーロッパ上空のジェット気流の位置を再構築
再構築したジェット気流の位置データと、気温、降水量、干ばつ指数などの気候データを比較
歴史的な農業生産データ（穀物価格、ブドウの収穫時期など）や疫病の記録とジェット気流の位置を比較
検証方法
年輪データから得られたジェット気流の位置の再構築結果を、1948年以降の観測データと比較して精度を確認
再構築したジェット気流の位置と、独立した気候再構築データ（気温、降水量、干ばつ指数など）との相関を分析
ジェット気流の位置の極端な年と、歴史的な気候イベント（熱波、洪水など）や農業生産データとの関連を統計的に分析
分かったこと
ジェット気流の位置が北にある時は、イギリスが冷涼湿潤になり、地中海地域が暑く乾燥する傾向がある
ジェット気流の位置が南にある時は、逆のパターンとなる
このジェット気流による気候パターンは、1300年以降一貫して見られる
ジェット気流の位置は、穀物収量、ブドウの収穫時期、ワインの品質など、農業生産に大きな影響を与えてきた
疫病の流行や人口動態にも、ジェット気流の位置による気候パターンの影響が見られた
この研究の面白く独創的なところ
700年以上にわたる長期的なジェット気流の位置の変動を、高い精度で再構築した点
気候データだけでなく、歴史的な農業生産データや疫病の記録など、多様なデータを組み合わせて分析した点
ジェット気流の位置が、気候だけでなく農業生産や社会にまで広範な影響を与えてきたことを明らかにした点
この研究のアプリケーション
将来の気候変動がヨーロッパの農業生産に与える影響を予測する際の基礎データとして活用できる
過去の気候変動と社会の関係を理解することで、将来の気候変動への適応策を考える上でのヒントが得られる
気候モデルの精度向上や、過去の気候イベントの原因究明に貢献する可能性がある
著者と所属
Guobao Xu - 中国西北大学都市環境科学学院
Ellie Broadman - アリゾナ大学年輪研究所
Valerie Trouet - アリゾナ大学年輪研究所
詳しい解説
この研究は、ヨーロッパ上空のジェット気流の位置が、過去700年以上にわたって気候や農業、さらには社会全体にまで大きな影響を与えてきたことを明らかにした画期的な研究です。
研究チームは、イギリス、アルプス、地中海北東部の3地域から採取した年輪データを詳細に分析し、1300年から2004年までの704年間にわたるジェット気流の位置を高い精度で再構築することに成功しました。この再構築されたデータを、気温や降水量、干ばつ指数などの気候データと比較することで、ジェット気流の位置とヨーロッパの気候パターンの関係を明らかにしました。
その結果、ジェット気流が北に位置する年は、イギリスが冷涼湿潤になる一方で地中海地域が暑く乾燥しがちになり、南に位置する年はその逆のパターンになることが分かりました。このパターンは700年以上にわたって一貫して見られ、現代の気象観測データとも一致していました。
さらに研究チームは、この気候パターンが農業生産や社会にどのような影響を与えてきたかを調べるため、歴史的な農業生産データや疫病の記録なども分析しました。その結果、ジェット気流の位置が穀物収量やブドウの収穫時期、ワインの品質などに大きな影響を与えてきたことが明らかになりました。例えば、地中海地域では、ジェット気流が北に位置する暑く乾燥した年にはブドウの収穫が早まり、ワインの品質も向上する傾向が見られました。
また、疫病の流行や人口動態にもジェット気流の位置による気候パターンの影響が見られました。例えば、イギリスでは、ジェット気流が北に位置する冷涼湿潤な年に疫病の流行や死亡率の増加が見られる傾向がありました。
この研究の独創的な点は、700年以上という長期にわたるジェット気流の変動を高い精度で再構築し、それを多様な歴史データと組み合わせて分析したことです。これにより、気候変動が社会に与える影響を長期的な視点で理解することが可能になりました。
この研究結果は、将来の気候変動がヨーロッパの農業や社会に与える影響を予測する上で重要な基礎データとなります。また、過去の気候変動と社会の関係を理解することで、将来の気候変動への適応策を考える上でのヒントも得られるでしょう。さらに、この研究で得られたデータは、気候モデルの精度向上や、過去の気候イベントの原因究明にも貢献する可能性があります。
気候変動が社会に与える影響がますます注目される中、この研究は過去から現在、そして未来へとつながる気候と社会の関係を理解する上で、非常に重要な知見を提供しています。
Fc-IL-4が疲弊したCD8+ T細胞を活性化し、がん免疫療法の効果を高める
現在の免疫療法は主に1型免疫応答を誘導してがん細胞を排除しようとするが、多くの患者で持続的な完全寛解は得られていない。一方で2型免疫の抗腫瘍効果における役割は不明瞭である。本研究では2型サイトカインであるFc-IL-4が、1型免疫を中心とした養子T細胞療法や免疫チェックポイント阻害療法の効果を増強し、複数の同系および異種移植腫瘍モデルにおいて持続的な腫瘍退縮と抗腫瘍免疫記憶を誘導することを示した。Fc-IL-4は特に、腫瘍内の強力ながん細胞傷害活性を持つが生存能力に乏しいCD8+ T細胞サブセットである終末期疲弊CD8+ T細胞に直接作用し、その解糖代謝とNAD+レベルを乳酸脱水素酵素A（LDHA）依存的に増強することで活性化させた。これらの知見は、1型および2型免疫を協調させることで、がん免疫療法の次世代開発につながる可能性を示唆している。
事前情報
現在のがん免疫療法は主に1型免疫応答を誘導するが、持続的な完全寛解は稀である
2型免疫の抗腫瘍効果における役割は不明確
腫瘍内の終末期疲弊CD8+ T細胞は強力ながん細胞傷害活性を持つが、生存能力に乏しい
行ったこと
Fc-IL-4の抗腫瘍効果を複数の同系および異種移植腫瘍モデルで評価
Fc-IL-4と養子T細胞療法や免疫チェックポイント阻害療法との併用効果を検討
Fc-IL-4の作用機序を細胞・分子レベルで解析（フローサイトメトリー、シングルセルRNA-seq、代謝解析など）
検証方法
マウス腫瘍モデルを用いた in vivo 抗腫瘍効果の評価
Ex vivo での T細胞機能解析（細胞増殖、サイトカイン産生、細胞傷害活性など）
シングルセルRNA-seqによる遺伝子発現解析
代謝解析（Seahorse、代謝物質の測定など）
CRISPR-Cas9によるノックアウト実験
分かったこと
Fc-IL-4は養子T細胞療法や免疫チェックポイント阻害療法の効果を増強し、持続的な腫瘍退縮と免疫記憶を誘導する
Fc-IL-4は特に終末期疲弊CD8+ T細胞に作用し、その生存と機能を増強する
Fc-IL-4はSTAT6シグナルとPI3K-AKT-mTOR経路を介して、LDHAに依存した解糖代謝とNAD+レベルを増強する
Fc-IL-4の効果はIL-4受容体αを介して直接CD8+ T細胞に作用することで生じる
研究の面白く独創的なところ
2型サイトカインであるFc-IL-4が1型免疫応答を増強するという、従来の常識に反する発見
従来の免疫療法では標的とされなかった終末期疲弊CD8+ T細胞を活性化させる新しいアプローチ
代謝制御を介したT細胞機能の増強という新しい作用機序の解明
この研究のアプリケーション
Fc-IL-4を既存の免疫療法と組み合わせることで、より効果的ながん治療法の開発
終末期疲弊CD8+ T細胞を標的とした新しい免疫療法戦略の開発
T細胞の代謝を制御することによる新たな免疫賦活剤の開発
1型および2型免疫応答を協調させた次世代がん免疫療法の設計
著者と所属
Bing Feng - École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), スイス
Zhiliang Bai - Yale University, アメリカ
Xiaolei Zhou - École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), スイス
詳しい解説
本研究は、2型サイトカインであるFc-IL-4ががん免疫療法の効果を劇的に向上させることを示した画期的な研究です。
従来のがん免疫療法は主に1型免疫応答を誘導することに焦点を当ててきましたが、多くの患者で持続的な完全寛解は得られていませんでした。一方、2型免疫の抗腫瘍効果における役割は不明確でした。
研究者らは、Fc-IL-4が養子T細胞療法や免疫チェックポイント阻害療法などの1型免疫を中心とした治療法の効果を増強し、複数の腫瘍モデルにおいて持続的な腫瘍退縮と抗腫瘍免疫記憶を誘導することを発見しました。
特筆すべきは、Fc-IL-4が腫瘍内の終末期疲弊CD8+ T細胞に直接作用するという点です。この細胞集団は強力ながん細胞傷害活性を持つものの、生存能力に乏しく、従来の免疫療法では標的とされていませんでした。Fc-IL-4はこの細胞集団の生存と機能を増強することで、抗腫瘍免疫応答を強化します。
作用機序の解析により、Fc-IL-4がSTAT6シグナルとPI3K-AKT-mTOR経路を介して、LDHAに依存した解糖代謝とNAD+レベルを増強することが明らかになりました。これにより、終末期疲弊CD8+ T細胞のエネルギー代謝が活性化され、機能が回復すると考えられます。
この研究は、2型免疫応答を1型免疫応答と協調させることで、より効果的ながん免疫療法を開発できる可能性を示しています。Fc-IL-4を既存の免疫療法と組み合わせることで、より多くの患者で持続的な腫瘍退縮が得られる可能性があります。
さらに、T細胞の代謝を制御するという新しいアプローチは、がん免疫療法の新たな方向性を示唆しています。この知見は、代謝を標的とした新しい免疫賦活剤の開発にもつながる可能性があります。
総じて、この研究は1型および2型免疫応答を統合した次世代がん免疫療法の設計に向けた重要な一歩と言えるでしょう。
L-乳酸がAARSを介してcGASをラクチル化し、自然免疫を抑制する新しい制御機構の発見
本研究は、L-乳酸がAARSを介してcGASのラクチル化を引き起こし、自然免疫応答を抑制するという新しい制御機構を明らかにしました。
事前情報
タンパク質のラクチル化修飾は知られていたが、その詳細なメカニズムは不明だった
cGASは自然免疫において重要な役割を果たすDNAセンサーである
高乳酸状態が免疫抑制に関与することが示唆されていた
行ったこと
ゲノムワイドCRISPRスクリーニングを用いて、AARS1とAARS2を細胞内L-乳酸センサーとして同定した
AARS1/2とcGASの相互作用およびラクチル化の解析を行った
cGASのラクチル化部位を同定し、その機能的影響を調べた
マウスモデルを用いて生体内での影響を検証した
検証方法
生化学的アッセイによるAARSのラクチル転移酵素活性の解析
質量分析によるラクチル化部位の同定
遺伝子改変マウスを用いたin vivo実験
液-液相分離(LLPS)アッセイによるcGASの機能解析
分かったこと
AARS1/2がL-乳酸を感知し、ATP依存的にタンパク質のリジン残基をラクチル化する
cGASのN末端領域のラクチル化により、そのDNA結合能とLLPS形成能が阻害される
高乳酸状態やストレス条件下でcGASのラクチル化が亢進し、自然免疫応答が抑制される
MCT1阻害剤によりcGASのラクチル化を抑制し、免疫機能を回復できる
この研究の面白く独創的なところ
タンパク質ラクチル化の新しい酵素機構を発見した
乳酸代謝と自然免疫応答を結びつける分子メカニズムを解明した
cGASの新規な翻訳後修飾とその機能制御機構を明らかにした
ストレス誘導性の免疫抑制に対する新たな治療戦略の可能性を示した
この研究のアプリケーション
ストレス関連疾患や自己免疫疾患の新たな治療法開発
ウイルス感染に対する宿主免疫応答の制御
細胞内乳酸レベルを標的とした免疫調節薬の開発
cGASを介した自然免疫応答の精密制御技術の確立
著者と所属
Heyu Li, Chao Liu, Ran Li, Lili Zhou, Yu Ran, Qiqing Yang, Huizhe Huang, Huasong Lu, Hai Song, Bing Yang, Heng Ru, Shixian Lin, Long Zhang
浙江大学生命科学研究所、浙江大学医学部第二附属病院
詳しい解説
本研究は、L-乳酸がAARSを介してcGASのラクチル化を引き起こし、自然免疫応答を抑制するという新しい制御機構を明らかにしました。研究チームは、まずゲノムワイドCRISPRスクリーニングを用いて、AARS1とAARS2を細胞内L-乳酸センサーとして同定しました。これらの酵素は、L-乳酸を感知し、ATP依存的にタンパク質のリジン残基をラクチル化する活性を持つことが示されました。
特に注目すべき点は、自然免疫において重要な役割を果たすDNAセンサーであるcGASが、AARS1/2によってラクチル化されることです。cGASのN末端領域のラクチル化により、そのDNA結合能と液-液相分離(LLPS)形成能が阻害されることが明らかになりました。これにより、cGASの活性が低下し、自然免疫応答が抑制されるのです。
研究チームは、高乳酸状態やストレス条件下でcGASのラクチル化が亢進し、自然免疫応答が抑制されることを、マウスモデルを用いて実証しました。さらに、MCT1阻害剤によりcGASのラクチル化を抑制し、免疫機能を回復できることも示されました。
この研究成果は、ストレス関連疾患や自己免疫疾患の新たな治療法開発につながる可能性があります。また、ウイルス感染に対する宿主免疫応答の制御や、細胞内乳酸レベルを標的とした免疫調節薬の開発など、幅広い応用が期待されます。
タンパク質ラクチル化の新しい酵素機構の発見や、乳酸代謝と自然免疫応答を結びつける分子メカニズムの解明は、生命科学分野に大きなインパクトを与える成果といえるでしょう。今後、cGASを介した自然免疫応答の精密制御技術の確立など、さらなる研究の発展が期待されます。
H5N1鳥インフルエンザウイルスの牛への感染実験により、乳房での高度増殖と牛乳を介した伝播リスクが明らかに
子牛と乳牛を用いたH5N1鳥インフルエンザウイルスの実験感染研究により、子牛では鼻腔でのウイルス複製と排出が中程度であったのに対し、乳牛では乳房内で急速かつ高度なウイルス複製が観察された。乳汁中のウイルス量は急激に増加し、108 TCID50/mLにまで達した。これらの結果から、H5N1ウイルスの牛群間伝播には呼吸器よりも乳汁や搾乳過程が主要な経路である可能性が示唆された。
事前情報
2024年3月、米国テキサス州で乳牛のH5N1高病原性鳥インフルエンザウイルス(HPAIV)感染が初めて報告された
その後、13州190以上の農場に急速に拡大した
H5N1ウイルスの牛への感染メカニズムや伝播経路は不明だった
行ったこと
2つの独立した実験感染研究を実施:
子牛の経口鼻感受性と伝播を評価（米国H5N1牛分離株B3.13を使用）
泌乳中の乳牛の乳房内直接接種による感受性を評価（H5N1 B3.13株とEU野鳥分離株euDGを使用）
検証方法
子牛実験:
経口鼻感染後のウイルス複製、排出、臨床症状、非感染子牛への伝播を観察
乳牛実験:
乳房内直接接種後のウイルス複製、臨床症状、乳汁中ウイルス量を測定
病理学的検査を実施
分かったこと
子牛:
鼻腔でのウイルス複製と排出は中程度
重篤な臨床症状なし
非感染子牛への伝播なし
乳牛:
鼻腔からのウイルス排出なし
乳房で急速かつ高度なウイルス複製
壊死性乳房炎と高熱
乳量の急激な減少
乳汁中ウイルス量が108 TCID50/mLまで急増
全身感染には至らず
H5N1 euDG株で乳房内複製後にPB2 E627K適応変異が出現
研究の面白く独創的なところ
H5N1ウイルスの牛への感染メカニズムを実験的に解明した初めての研究
乳房内でのウイルス高度増殖という予想外の現象を発見
呼吸器ではなく乳汁を介した伝播の可能性を示唆
この研究のアプリケーション
牛群でのH5N1対策立案の基礎情報となる
乳汁や搾乳過程の衛生管理の重要性を示唆
乳製品の安全性確保に向けた新たな指針となる可能性
他の動物種へのH5N1感染リスク評価にも応用可能
著者と所属
Nico Joel Halwe フリードリヒ・レフラー研究所 診断ウイルス学研究所（ドイツ）
Konner Cool - カンザス州立大学 獣医学部 診断医学/病理生物学科（米国）
Angele Breithaupt - フリードリヒ・レフラー研究所 実験動物施設・バイオリスク管理部門（ドイツ）
詳しい解説
本研究は、2024年3月に米国で初めて報告された乳牛のH5N1高病原性鳥インフルエンザウイルス(HPAIV)感染に関する実験的検証を行ったものです。研究チームは、子牛と乳牛を用いた2つの独立した感染実験を実施し、H5N1ウイルスの牛体内での動態を詳細に分析しました。
子牛を用いた実験では、米国で分離されたH5N1 B3.13株を経口鼻感染させました。その結果、鼻腔でのウイルス複製と排出は中程度にとどまり、重篤な臨床症状は見られませんでした。また、非感染子牛への伝播も確認されませんでした。
一方、乳牛を用いた実験では、H5N1 B3.13株および欧州の野鳥から分離されたH5N1 euDG株を乳房内に直接接種しました。この実験で驚くべき結果が得られました。鼻腔からのウイルス排出は見られなかったものの、乳房内で急速かつ高度なウイルス複製が起こり、壊死性乳房炎と高熱を引き起こしました。乳量は急激に減少し、乳牛の全身状態も著しく悪化しました。
最も注目すべき点は、乳汁中のウイルス量が108 TCID50/mLという非常に高いレベルにまで急増したことです。これは、乳汁を介したウイルス伝播のリスクが極めて高いことを示唆しています。興味深いことに、全身感染には至らなかったことから、H5N1ウイルスの牛体内での増殖は乳房に限局している可能性が高いと考えられます。
また、H5N1 euDG株を用いた実験では、乳房内でのウイルス複製後にPB2 E627Kという適応変異が出現しました。この変異は、ウイルスの哺乳類での増殖能を高める可能性があることが知られており、H5N1ウイルスの牛への適応過程を示唆する重要な発見です。
これらの結果から、研究チームは、H5N1ウイルスの牛群間伝播には呼吸器よりも乳汁や搾乳過程が主要な経路である可能性が高いと結論づけています。この発見は、牛群でのH5N1対策において、乳汁の管理や搾乳過程の衛生管理が極めて重要であることを示唆しています。
本研究は、H5N1ウイルスの牛への感染メカニズムを実験的に解明した初めての研究であり、予想外の乳房内でのウイルス高度増殖という現象を発見した点で非常に独創的です。この成果は、畜産業界におけるH5N1対策の立案や乳製品の安全性確保に向けた新たな指針となる可能性があり、公衆衛生上も極めて重要な意義を持つと言えるでしょう。
タンパク質の安定性の遺伝的構造は驚くほど単純である
タンパク質の安定性の遺伝的構造が驚くほど単純であることを明らかにした研究。膨大な数の変異体を解析し、エネルギー的効果の加算モデルで高精度な予測が可能であることを示した。アミノ酸間の相互作用を考慮するとさらに予測精度が向上した。
事前情報
タンパク質の安定性は生物学的に重要だが、その遺伝的構造はよく分かっていなかった
深層学習などの複雑なモデルがタンパク質の予測に使われてきた
変異の効果を大規模に測定する実験手法が発展してきた
行ったこと
GRB2-SH3ドメインとSRCキナーゼについて、1010以上の変異体を含む組み合わせ変異ライブラリーを設計・構築
細胞内での安定性と結合能を測定する実験系を用いて変異体の表現型を定量
エネルギーモデルを用いて変異の効果を解析・予測
検証方法
加算的なエネルギーモデルと線形モデルの予測精度を比較
アミノ酸間の相互作用（エネルギーカップリング）を考慮したモデルの効果を検証
構造情報とエネルギーカップリングの関係を分析
分かったこと
加算的なエネルギーモデルが予想以上に高い予測精度を示した
アミノ酸間の相互作用を考慮するとさらに予測精度が向上した
エネルギーカップリングは主に構造的に近接したアミノ酸間で強く、ペプチド鎖に沿って減衰する
多くの多重変異体が野生型と同程度の安定性と機能を保持していた
研究の面白く独創的なところ
1010以上という膨大な変異体空間を実験的に探索した点
タンパク質の遺伝的構造が予想以上に単純であることを示した点
エネルギーモデルの解釈可能性と予測精度の高さを実証した点
この研究のアプリケーション
タンパク質工学における効率的な設計手法の開発
疾患関連変異の解釈と予測の改善
進化的に離れたタンパク質の機能予測
抗体設計や酵素工学など、バイオテクノロジー分野への応用
著者と所属
Andre J. Faure Centre for Genomic Regulation (CRG), Barcelona, Spain
Aina Martí-Aranda - CRG and Wellcome Sanger Institute, UK
Ben Lehner - CRG, Wellcome Sanger Institute, Universitat Pompeu Fabra, and ICREA, Barcelona, Spain
詳しい解説
この研究は、タンパク質の安定性がどのように遺伝情報にエンコードされているかを理解するため、膨大な数の変異体を実験的に解析しました。具体的には、GRB2-SH3ドメインとSRCキナーゼについて、10の10乗以上もの変異体を含む組み合わせ変異ライブラリーを設計・構築しました。これらの変異体の細胞内での安定性と結合能を測定し、エネルギーモデルを用いて解析しました。
驚くべきことに、個々の変異のエネルギー効果を単純に加算するモデルが、多重変異体の表現型を高精度に予測できることが分かりました。さらに、アミノ酸間の相互作用（エネルギーカップリング）を考慮すると、予測精度が向上しました。これらのエネルギーカップリングは主に構造的に近接したアミノ酸間で強く、ペプチド鎖に沿って減衰することも明らかになりました。
また、多くの多重変異体が野生型と同程度の安定性と機能を保持していたことも興味深い発見です。これは、タンパク質が予想以上に変異に対して頑健であることを示しています。
この研究の独創的な点は、これまで実験的に探索することが困難だった膨大な変異体空間を実際に調べ上げたことです。その結果、タンパク質の遺伝的構造が予想以上に単純であることを示し、解釈可能性と予測精度を両立するエネルギーモデルの有効性を実証しました。
この研究成果は、タンパク質工学における効率的な設計手法の開発や、疾患関連変異の解釈と予測の改善など、幅広い応用可能性を持っています。また、進化的に離れたタンパク質の機能予測や、抗体設計、酵素工学といったバイオテクノロジー分野への応用も期待されます。
ダウン症候群の胎児の血液形成における遺伝子発現と調節の異常を単一細胞レベルで解明
ダウン症候群(DS)の胎児の血液形成における異常を、単一細胞レベルで包括的に分析した研究。110万個以上の単一細胞RNA-seqデータと、空間的転写解析、マルチオミクスデータを統合し、DSの血液細胞における遺伝子発現と調節の変化を明らかにした。特に造血幹細胞(HSC)において、赤血球系列へのバイアスや活性酸素種の増加、ミトコンドリア機能不全などが観察された。これらの知見は、DSに伴う血液学的異常や白血病リスク上昇のメカニズム解明につながる重要な基盤となる。
事前情報
ダウン症候群(DS)の子どもは、通常の150倍も白血病になりやすい
DSの新生児では赤血球の異常も頻繁に見られる
これらの血液学的異常の原因は十分に解明されていない
行ったこと
DS胎児15例と正常胎児3例から、肝臓と骨髄の細胞を採取
単一細胞RNA-seq、空間的転写解析、マルチオミクス解析を実施
110万個以上の単一細胞データを統合的に分析
造血幹細胞(HSC)に焦点を当てた詳細な解析
検証方法
遺伝子発現、クロマチンアクセシビリティ、空間的分布の比較分析
HSCの分化傾向や遺伝子制御ネットワークの解析
ミトコンドリア機能と活性酸素種の測定
in vitroでのHSC分化アッセイ
分かったこと
DS胎児のHSCは赤血球系列への分化バイアスを示す
DSのHSCでは遺伝子発現とクロマチンアクセシビリティの一致度が高い
DS細胞ではミトコンドリア機能不全と活性酸素種の増加が見られる
DSでは遺伝子制御ネットワークが再構築されている
この研究の面白く独創的なところ
単一細胞レベルで、DSの血液形成異常を包括的に分析した初めての研究
遺伝子発現、エピゲノム、空間情報を統合したマルチオミクスアプローチ
HSCの異常が白血病リスク上昇につながる可能性を示唆
この研究のアプリケーション
DSに伴う血液学的異常や白血病発症メカニズムの解明
DS患者の白血病リスク評価や早期診断法の開発
DS特有の造血異常を標的とした治療法の開発
著者と所属
Andrew R. Marderstein - スタンフォード大学病理学科
Marco De Zuani - ケンブリッジ大学血液学科
Rebecca Moeller - コペンハーゲン大学バイオテクノロジー研究革新センター
詳しい解説
本研究は、ダウン症候群(DS)に伴う血液学的異常の分子メカニズムを解明することを目的として行われました。研究チームは、DS胎児15例と正常胎児3例から肝臓と骨髄の細胞を採取し、最先端の単一細胞解析技術を駆使して包括的な分析を行いました。
まず、110万個以上の単一細胞RNA-seqデータを解析し、DS胎児の血液細胞における遺伝子発現の全体像を明らかにしました。その結果、DSでは造血幹細胞(HSC)の割合が増加していること、赤血球や巨核球の割合が増加している一方で骨髄球系細胞の割合が減少していることなどが判明しました。
特に注目すべき発見は、DS胎児のHSCにおける赤血球系列への分化バイアスです。遺伝子発現とクロマチンアクセシビリティの統合解析により、DSのHSCでは赤血球分化に関わる遺伝子群の発現が亢進していることが示されました。また、DSのHSCでは遺伝子発現とクロマチンアクセシビリティの一致度が高く、より分化が進んだ状態にあることが示唆されました。
さらに、DSの血液細胞ではミトコンドリア機能不全と活性酸素種の増加が観察されました。これらの変化は、DNAの損傷を引き起こし、白血病発症リスクを高める可能性があります。実際、DSの体細胞変異パターンを分析したところ、発現している遺伝子の制御領域に変異が蓄積しやすい傾向が見られました。
本研究は、DSの血液形成異常を単一細胞レベルで包括的に分析した初めての研究であり、DSに伴う血液学的異常や白血病リスク上昇のメカニズム解明に重要な基盤を提供しています。これらの知見は、将来的にDS患者の白血病リスク評価や早期診断、さらには新たな治療法の開発につながる可能性があります。
最後に
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