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論文まとめ559回目 SCIENCE ADVANCES セミクジラ類は130年以上生きられる可能性があり、寿命の短さは人為的影響によるものだった！？など

あらたま

科学・社会論文を雑多/大量に調査する為、定期的に、さっくり表面がわかる形で網羅的に配信します。今回もマニアックなSCIENCE ADVANCESです。

さらっと眺めると、事業・研究のヒントにつながるかも。世界の先端はこんな研究してるのかと認識するだけでも、ついつい狭くなる視野を広げてくれます。


 一口コメント

Molecular basis for plasma membrane recruitment of PI4KA by EFR3
PI4KAの細胞膜への移行におけるEFR3の分子メカニズム
「細胞膜の重要な脂質であるPI4Pを作る酵素PI4KAは、EFR3というタンパク質によって細胞膜に運ばれます。本研究では、PI4KAとEFR3がどのように結合するのかを、最新の顕微鏡技術を使って原子レベルで解明しました。この結合が正常に働かないと、神経疾患や免疫疾患などの深刻な病気を引き起こすことがわかっています。本研究の成果は、これらの病気の治療法開発につながる重要な一歩となります。」

Quantifying interpretation reproducibility in Vision Transformer models with TAVAC
Vision Transformer モデルにおける解釈の再現性をTAVACで定量化する
「深層学習モデルの中でも画像認識に優れたVision Transformer(ViT)は、医療画像の診断などで注目されています。しかし、学習データが少ないと過学習を起こしやすく、モデルの判断根拠が不安定になる問題がありました。本研究では、モデルが画像のどの部分に注目しているかの一貫性を評価する「TAVAC」という新しい指標を開発。これにより、モデルの信頼性を客観的に評価できるようになり、医療診断などの重要な場面での活用がより安全になります。」

Cancer mutations rewire the RNA methylation specificity of METTL3-METTL14
がん変異はMETTL3-METTL14のRNA修飾特異性を書き換える
「私たちの細胞内では、RNAに特殊な印（メチル化修飾）をつける酵素METTL3-METTL14が働いています。通常この酵素は「GGAC」という特定の配列にだけ印をつけますが、がん細胞でよく見られるR298P変異を持つと、「GGAU」という別の配列にも印をつけるようになります。さらに、この新しい印は通常より長く残りやすく、結果としてがん細胞の増殖や転移を促進することが分かりました。」

Extreme longevity may be the rule not the exception in Balaenid whales
セミクジラ類における超長寿は例外ではなく通常である可能性
「南大西洋のミナミセミクジラとは対照的に、北大西洋セミクジラの寿命は人為的な影響で大幅に短くなっています。ミナミセミクジラは平均73年、最長で131年以上生きられますが、北大西洋セミクジラは平均22年と短命です。これは漁具への絡まりなど人為的な要因によるもので、本来の寿命ではありません。この発見は、人為的な影響を受けていない鯨類は驚くほど長寿である可能性を示唆しています。」

RNA-dependent RNA polymerase of predominant human norovirus forms liquid-liquid phase condensates as viral replication factories
ノロウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼは液-液相分離によってウイルス複製工場を形成する
「ノロウイルスは世界中で食中毒を引き起こすウイルスですが、その増殖の仕組みはよく分かっていませんでした。本研究では、ウイルスの複製に必要な酵素RdRpが、水滴のような小さな構造体を細胞内に作ることを発見しました。この構造体は、ウイルスの複製に必要な材料を集めて効率的に増殖する「工場」として働きます。また、この構造体は時間とともに固まって繊維状になり、ウイルスの増殖を制御する可能性も示唆されました。」

A bacterial methyltransferase that initiates biotin synthesis, an attractive anti-ESKAPE druggable pathway
バイオチン合成を開始する細菌のメチル基転移酵素：ESKAPE対策の魅力的な創薬標的経路
「バイオチンはビタミンB7とも呼ばれる必須栄養素で、細菌の生存に不可欠です。この研究では、バイオチン合成の最初のステップを担う酵素BioC の構造と機能を解明しました。特に重要な発見は、このBioCを阻害することで、現在最も危険な薬剤耐性菌であるESKAPEの一種（肺炎桿菌や緑膿菌など）に対する最後の切り札である抗生物質コリスチンの効果を復活させられることです。これは新しい感染症治療法の開発につながる重要な発見です。」

 要約

 PI4KAがどのように細胞膜に運ばれるかの分子メカニズムを解明した研究

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp6660

PI4KAは細胞膜のPI4P産生に必須の酵素で、EFR3タンパク質により細胞膜へ運ばれます。本研究では、クライオ電子顕微鏡とHDX-MS解析により、PI4KA-TTC7B-FAM126A複合体とEFR3の結合構造を解明し、その分子メカニズムを明らかにしました。

事前情報

  • PI4KAはPI4Pを産生する重要な酵素で、その機能不全は様々な疾患の原因となる

  • PI4KAはTTC7とFAM126と複合体を形成する

  • EFR3がPI4KAを細胞膜へ運ぶことは知られていたが、その分子メカニズムは不明だった

行ったこと

  • クライオ電子顕微鏡によるPI4KA複合体とEFR3の構造解析

  • HDX-MS法による複合体の動的な相互作用の解析

  • 変異体解析による結合界面の検証

  • 生細胞でのBRETアッセイによる機能解析

検証方法

  • クライオ電子顕微鏡による3.65Å分解能での構造決定

  • HDX-MS法による複合体形成時のタンパク質の動的変化の測定

  • 界面変異体の結合アッセイによる相互作用の検証

  • BRETアッセイによる細胞内でのPI4KAの局在解析

分かったこと

  • EFR3のC末端がTTC7BとFAM126Aの両方に結合する

  • EFR3は3つのαヘリックスからなるV字型構造で結合する

  • 結合界面の変異はPI4KAの細胞膜への局在を阻害する

  • FAM126AもEFR3との結合に重要な役割を果たす

研究の面白く独創的なところ

  • PI4KAの細胞膜への運搬機構を原子レベルで初めて解明

  • FAM126AがEFR3との結合に重要な役割を果たすことを発見

  • 疾患関連変異の分子メカニズムの理解につながる知見を提供

この研究のアプリケーション

  • PI4KA関連疾患の治療薬開発への応用

  • PI4KAの細胞膜への局在を制御する新規治療法の開発

  • がん治療への応用の可能性

著者と所属

  • Sushant Suresh University of Victoria

  • Alexandria L. Shaw - University of Victoria

  • John E. Burke - University of Victoria

詳しい解説

本研究は、PI4KAが細胞膜上でPI4Pを産生するために必要な、EFR3を介した細胞膜への運搬機構を分子レベルで解明しました。特に、EFR3のC末端がTTC7BとFAM126Aの両方に結合することを発見し、これまで知られていなかったFAM126AとEFR3の相互作用を明らかにしました。この発見は、PI4KAの機能制御機構の理解を深め、関連疾患の治療法開発に貢献する重要な知見となります。

 Vision Transformerモデルの解釈の再現性を定量的に評価する新手法TAVACを開発

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg0264

Vision Transformerモデルの解釈の一貫性を評価するTAVAC手法を開発し、4つのベンチマークデータセットと2つの乳がん病理画像データセットで検証した研究。過学習したモデルは有意に低いTAVACスコアを示し、モデルの注目領域の一貫性を定量的に評価できることを実証した。

事前情報

  • VisionTransformer(ViT)は画像分類タスクにおいて強力な予測能力を持つ

  • 医療画像などの限られたデータセットでは過学習が起きやすい問題がある

  • モデルの解釈可能性の評価手法が不足していた

行ったこと

  • TAVACアルゴリズムの開発と実装

  • 4つのベンチマークデータセットでの検証

  • 2つの独立した乳がん病理画像データセットでの評価

検証方法

  • データセットを2分割し、訓練用と検証用で交互に使用

  • Attention Rolloutを用いて注目領域を可視化

  • ピクセルレベルでの訓練時と検証時の注目の一貫性を相関係数で評価

分かったこと

  • 過学習モデルは有意に低いTAVACスコアを示す

  • 予測が正しい画像は高いTAVACスコアを示す傾向がある

  • 病理画像において生物学的に意味のある領域への注目を評価できる

研究の面白く独創的なところ

  • モデルの解釈の一貫性を定量的に評価する初めての手法

  • 細胞レベルの微細な空間パターンの評価が可能

  • 医療診断における信頼性評価に活用可能

この研究のアプリケーション

  • 医療画像診断システムの信頼性評価

  • 深層学習モデルの品質管理

  • 生物学的に意味のある特徴抽出の検証

著者と所属

  • Yue Zhao The Jackson Laboratory for Genomic Medicine

  • Dylan Agyemang - University of North Carolina at Chapel Hill

  • Sheng Li - University of Southern California

詳しい解説

本研究は、Vision Transformerモデルの解釈の信頼性を評価する新しい手法TAVACを提案しています。TAVACは、モデルが画像のどの部分に注目しているかを訓練時と検証時で比較し、その一貫性を定量的に評価します。4つの一般的な画像データセットと2つの医療画像データセットでの実験により、TAVACが過学習の検出や生物学的に意味のある特徴の抽出を評価できることを示しました。この手法は特に医療診断への応用において、モデルの信頼性を確保する重要なツールとなります。

 がん細胞で見られるMETTL14のR298P変異は、RNAの修飾パターンを変化させることで、より悪性度の高いがんを引き起こす。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads4750

がん細胞で頻繁に見られるMETTL14のR298P変異は、METTL3-METTL14複合体のRNA基質特異性を変化させ、通常とは異なる配列にm6A修飾を導入することで、がんの悪性化を促進する。

事前情報

  • RNAのm6A修飾は遺伝子発現制御に重要

  • METTL3-METTL14複合体は主要なm6A修飾酵素

  • METTL14のR298残基はがんで最も変異が多い部位

行ったこと

  • METTL14 R298P変異体の機能解析

  • 変異体による細胞増殖・転移への影響評価

  • 修飾部位の網羅的解析

  • 構造解析による変異の影響の解明

検証方法

  • 細胞を用いた増殖・遊走・浸潤アッセイ

  • マウスモデルでの腫瘍形成実験

  • m6A-seqによる修飾部位の同定

  • 結晶構造解析とin vitro酵素アッセイ

分かったこと

  • R298P変異体はGGACよりGGAU配列を好んで修飾する

  • 変異体発現細胞は高い遊走・浸潤能を示す

  • マウスでより悪性度の高い腫瘍を形成

  • ALKBH5による脱メチル化への抵抗性が上昇

研究の面白く独創的なところ

  • 単一アミノ酸変異による基質特異性の劇的な変化を発見

  • がん変異による酵素の「機能獲得型」変異の新しいメカニズムを解明

  • 修飾パターンの変化ががんの悪性化を引き起こすことを証明

この研究のアプリケーション

  • がんの診断マーカーとしての活用

  • 新規がん治療薬の開発

  • RNA修飾酵素の基質認識機構の理解

著者と所属

  • Chi Zhang テキサス大学サウスウェスタン医療センター

  • Yunsun Nam - テキサス大学サウスウェスタン医療センター

  • Hao Zhu - テキサス大学サウスウェスタン医療センター

詳しい解説

本研究は、がんでよく見られるMETTL14のR298P変異が、どのようにしてがんの悪性化を促進するのかを明らかにしました。この変異は、RNA修飾酵素METTL3-METTL14の基質認識を変化させ、通常のGGAC配列ではなくGGAU配列を優先的に修飾するようになります。この新しい修飾パターンは、脱メチル化酵素ALKBH5による除去に抵抗性を示し、結果としてWNTシグナル経路の活性化や細胞運動性の亢進を引き起こします。この発見は、単一のアミノ酸変異が酵素の基質特異性を劇的に変化させ、がんの悪性化を促進するという新しいメカニズムを示しています。

 セミクジラ類は130年以上生きられる可能性があり、寿命の短さは人為的影響によるものだった

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq3086

セミクジラ類の寿命を40年以上の標識再捕獲データから解析した研究です。ミナミセミクジラは平均73.4年、10%が131.8年以上生存する一方、北大西洋セミクジラは平均22.3年、10%が47.2年以上生存することが判明しました。

事前情報

  • 鯨類の寿命は、工業捕鯨による個体数激減で高齢個体が少なくなり、過小評価されていた

  • 従来の年齢推定方法は、特に高齢個体で過小評価する傾向がある

  • セミクジラの寿命は70-80年程度と考えられていた

行ったこと

  • ミナミセミクジラと北大西洋セミクジラの40年以上の標識再捕獲データを分析

  • 生存関数を用いて寿命を推定

  • シミュレーションによる検証を実施

検証方法

  • 10種類の生存モデルを適用して最適なモデルを選択

  • ベイジアン推定による生存率と寿命の計算

  • シミュレーションデータでの推定値の妥当性確認

分かったこと

  • ミナミセミクジラは平均73.4年、10%が131.8年以上生存

  • 北大西洋セミクジラは平均22.3年、10%が47.2年以上生存

  • 北大西洋セミクジラの短命は人為的影響による

  • セミクジラ類は本来130年以上生きられる可能性がある

研究の面白く独創的なところ

  • 標識再捕獲データから高精度な寿命推定を実現

  • 人為的影響のない状態での潜在的寿命を明らかにした

  • 鯨類全般に超長寿の可能性があることを示唆

この研究のアプリケーション

  • 鯨類の保護施策への活用

  • 個体群動態モデルの精緻化

  • 寿命と生活史進化の研究への応用

著者と所属

  • Greg A. Breed アラスカ大学フェアバンクス校

  • Els Vermeulen - プレトリア大学

  • Peter Corkeron - グリフィス大学

詳しい解説

本研究は、40年以上に渡る標識再捕獲データを用いて、セミクジラ類の真の寿命を明らかにしました。人為的影響の少ないミナミセミクジラは平均73.4年、最長で131.8年以上生存できる一方、漁具への絡まりなどの人為的影響を受ける北大西洋セミクジラは平均22.3年と短命であることが判明しました。この結果は、人為的影響のない状態では鯨類は驚くべき長寿を持つ可能性を示唆しています。これは従来の推定を大きく上回り、鯨類の生態や進化、保護に関する理解を大きく変える可能性があります。

 ノロウイルスの酵素RdRpが液滴状の構造体を形成し、それがウイルスの複製工場として機能する

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp9333

ヒトノロウイルスの複製に必要な酵素であるRdRpが液-液相分離(LLPS)により液滴状の構造体を形成し、それがウイルス複製の場として機能することを示した研究。

事前情報

  • ノロウイルスは世界的な胃腸炎の主要な原因である

  • 効果的な治療薬やワクチンが存在しない

  • ウイルスがどのように複製するかの詳細は不明だった

行ったこと

  • RdRpの相分離特性を生化学的・生物物理学的手法で解析

  • 感染細胞内でのRdRpの局在と動態を観察

  • RdRpの構造と機能の関係を解析

検証方法

  • 精製したRdRpタンパク質の相分離能を in vitro で評価

  • 蛍光顕微鏡による液滴の観察とFRAP解析

  • X線結晶構造解析とSAXSによる構造解析

  • ヒト腸管オルガノイドを用いた感染実験

分かったこと

  • RdRpは生理的条件下で自発的に液滴を形成する

  • 形成された液滴は時間とともにアミロイド様の繊維構造に変化する

  • 感染細胞内でもRdRpは液滴を形成し、その中でウイルスゲノムの複製が行われる

  • ゴルジ体由来の膜成分が液滴に局在する

研究の面白く独創的なところ

  • プラス鎖RNAウイルスで初めて液-液相分離による複製場の形成を示した

  • ウイルス複製と翻訳の空間的分離という新しいメカニズムを提案した

  • 液滴から固体への相転移がウイルス複製の制御に関わる可能性を示した

この研究のアプリケーション

  • 新規抗ノロウイルス薬の開発につながる可能性

  • 他のRNAウイルスの複製機構の理解に貢献

  • 相分離を標的とした治療戦略の開発

著者と所属

  • Soni Kaundal Baylor College of Medicine

  • Ramakrishnan Anish - Baylor College of Medicine

  • B. V. Venkataram Prasad - Baylor College of Medicine

詳しい解説

本研究は、ヒトノロウイルスの複製機構における重要な発見を報告しています。ウイルスの複製に必須の酵素であるRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)が、液-液相分離という現象により細胞内で液滴状の構造体を形成することを示しました。この液滴は、ウイルスゲノムの複製に必要な因子を効率的に集積させる「複製工場」として機能します。特に興味深いのは、この液滴が時間とともにアミロイド様の繊維構造へと変化することで、ウイルスの複製を制御している可能性を示した点です。また、この複製工場がゴルジ体由来の膜成分と相互作用することも明らかにしました。これらの知見は、ノロウイルスに対する新しい治療戦略の開発につながる可能性があります。

 バイオチン生合成の初期段階を担うメチル基転移酵素BioC阻害は、深刻な薬剤耐性菌ESKAPE対策の有望な標的となる

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp3954

バイオチン生合成の初期段階で機能するBioC酵素の構造・機能を解明し、その阻害がESKAPE型病原体に対する有望な治療標的となることを示した研究。

事前情報

  • バイオチン(ビタミンB7)は全生物に必須の補酵素

  • ESKAPEは深刻な薬剤耐性を持つ病原菌群

  • BioCの構造は50年以上不明のまま

行ったこと

  • A. baumannii由来BioCの結晶構造を2.54Åの分解能で決定

  • BioC-SAM複合体とBioC-SIN複合体の構造を解析

  • BioCの機能解析と変異体研究を実施

  • ESKAPEでのBioC阻害効果を検証

検証方法

  • X線結晶構造解析

  • 生化学的解析（ITC、酵素活性測定等）

  • 遺伝学的解析（CRISPR-Cas9による遺伝子破壊等）

  • マウス感染モデルでの解析

分かったこと

  • BioCはSAM依存性O-メチル基転移酵素として機能

  • SINはBioCの強力な阻害剤として作用

  • BioC阻害はコリスチン耐性を克服可能

  • BioCはK. pneumoniaeの病原性に必須

研究の面白く独創的なところ

  • 50年来不明だったBioCの構造を初めて解明

  • バイオチン合成阻害という新しい抗ESKAPE戦略を提案

  • 既存薬（コリスチン）の効果を復活させる方法を発見

この研究のアプリケーション

  • 新規抗ESKAPE薬の開発

  • コリスチン耐性克服薬の開発

  • バイオチン合成阻害剤の設計

著者と所属

  • Zhi Su 浙江大学医学部

  • Weizhen Zhang - 復旦大学生命科学学院

  • Youjun Feng - 浙江大学医学部（責任著者）

詳しい解説

本研究は、細菌のバイオチン生合成経路の初期段階で働く重要な酵素BioCの構造と機能を解明し、その阻害がESKAPE型病原体に対する新しい治療戦略となることを示した画期的な研究です。BioCは50年以上その構造が不明でしたが、本研究でSAM結合型とSIN阻害剤結合型の高分解能構造が決定されました。さらに、BioC阻害が最後の切り札抗生物質であるコリスチンの効果を復活させ、K. pneumoniaeの病原性を抑制できることを示しました。これらの知見は、深刻な医療上の課題となっているESKAPE型病原体に対する新しい治療法開発の基盤となります。

最後に
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