よみがえる補体学

2024年12月10日 16:06

序論

補体系は、感染防御をつかさどる免疫システムの重要な構成要素です。細菌やウイルスなどの外来病原体に対する防御機構として機能するだけでなく、炎症反応の促進や免疫複合体の除去など、多様な役割を担っています。補体は血液中と細胞膜上に存在する約30種類のタンパク質から構成されており、これらが次々に活性化するカスケードシステムを形成しています。

一方で、補体の機能が過剰に活性化されると、組織障害を引き起こす恐れがあります。そのため、適切な制御機構が備わっており、様々なタンパク質がこの役割を果たしています。

近年、補体関連疾患に対する選択的抗補体薬が登場し、新たな治療法への期待が高まっています。本論文では、補体系の構造と機能、感染防御における役割、関連疾患と治療薬、補体活性化と疾病への影響について詳しく解説されています。補体学は古くから存在する分野ですが、最新の知見により再び注目を集めています。補体系の理解は、免疫機構の解明や疾患克服に向けて重要な手がかりとなるでしょう。

補体系の構造と機能

補体系は、約30種類のタンパク質から構成されています。これらのタンパク質は、次々に活性化されるカスケードシステムを形成しています。補体の活性化には、古典的経路、レクチン経路、第二経路(代替経路)の3つの経路があります。

古典的経路は、抗体が異物を認識して結合することから始まります。C1q、C1r、C1sが順に活性化され、C4とC2を分解して、C3転換酵素C4b2aが形成されます。

一方、レクチン経路は、MBL、フィコリン、CL-K1/CL-L1といった分子が細菌やウイルスの糖鎖を認識することで始まります。これらの分子はC1qに類似した構造を持ち、MASP-1、MASP-2を介して古典経路と同様のC3転換酵素C4b2aが形成されます。

第二経路は、認識分子を介さずに常に少しずつ活性化されています。C3が加水分解されたC3(H2O)が、B因子やD因子と反応して初期のC3転換酵素C3(H2O)Bbを形成します。この経路は微生物の多糖類に結合したC3bによって本格的に活性化されます。

3つの経路はいずれも最終的にC3転換酵素の形成に収束し、C3をC3bとC3aに分解します。C3bは次にC5転換酵素を形成するとともに、標的表面に結合してオプソニン化を引き起こし、貪食作用を促進します。一方、C3aやC5aは炎症反応を亢進させるアナフィラトキシン作用を示します。さらに、C5bからC9までの膜攻撃複合体(MAC)が形成されると、細胞溶解作用が発揮されます。

このように、補体系は細菌やウイルスの排除、炎症反応の促進、免疫複合体の除去など、様々な免疫機能を担っています。しかし、過剰な活性化は組織障害を引き起こすため、適切な制御機構も備わっています。

補体系と感染防御

補体系は、外来の細菌やウイルスなどの病原体に対する重要な防御機構です。補体系は古典経路、レクチン経路、第二経路の3つの経路によって活性化されますが、いずれの経路も最終的にC3を分解し、C3bを生成します。C3bは細菌やウイルスの表面に結合し、オプソニン化を引き起こします。このオプソニン化によって、単球/マクロファージや好中球などの貪食細胞による病原体の貪食が促進されます。さらに、後期の補体活性化では膜攻撃複合体(MAC)が形成され、直接的な細胞溶解作用を発揮します。

特に古典経路の活性化には抗体が関与しており、補体系と獲得免疫系である抗体応答が協調的に作用して病原体を除去します。抗体が病原体を認識して結合すると、補体系の古典経路が活性化され、C3の分解が促進されます。一方で、補体の活性化が過剰になると、炎症反応が亢進し、自己組織の損傷を引き起こす恐れがあります。そのため、補体活性化は適切に制御されている必要があり、様々な補体制御因子が関与しています。

補体関連疾患と治療薬

補体関連疾患には、先天性の補体欠損症と自己免疫疾患の2つの側面があります。

先天性補体欠損症
補体系を構成するタンパク質の遺伝子異常が原因で、細菌感染や血管性浮腫、溶血性尿毒症などの症状が現れます。遺伝性血管性浮腫(HAE)や非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)などがこれに当てはまります。
自己免疫疾患
全身性エリテマトーデス(SLE)や自己免疫性溶血性貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)では、自己抗体が補体系を過剰に活性化させ、組織障害を引き起こします。

近年、補体C5を標的としたモノクローナル抗体であるエクリズマブなどの選択的抗補体薬が登場し、PNH、aHUS、重症筋無力症(MG)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)などに対して有効であることが分かっています。補体系の過剰な活性化を抑制することで、これらの疾患に伴う組織障害を軽減することができます。

補体活性化と疾病への影響

補体活性化過程の異常は、様々な疾患の発症や増悪に関与しています。まず、過剰な補体活性化は炎症反応を亢進させ、自己組織の損傷を引き起こします。全身性エリテマトーデス(SLE)などの自己免疫疾患では、免疫複合体の形成により補体系が活性化され、関節炎や皮疹などの症状が現れます。また、腎疾患においても補体の関与が知られており、糸球体腎炎などで補体が異常に活性化すると腎障害が進行します。

さらに、中枢神経系疾患においても補体の役割が明らかになってきました。視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)では、水チャンネルタンパク質であるアクアポリン4に対する自己抗体が補体を活性化し、視神経や脊髄の炎症を引き起こします。このように、補体の異常活性化は様々な組織や臓器に障害をもたらします。

特に、補体活性化の最終段階で生成される膜攻撃複合体(MAC)は、標的細胞に直接的な細胞溶解作用を及ぼします。発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)やaHUSでは、補体制御因子の異常によりMACが過剰に形成されるため、赤血球や微小血管内皮細胞が障害を受けます。

したがって、補体活性化を適切に制御することが重要となります。生体には補体制御因子と呼ばれる一群のタンパク質が備わっており、各ステップで活性化を抑制しています。しかし、この制御機構に異常があると、組織障害を引き起こす恐れがあります。補体関連疾患の治療では、補体活性化を選択的に抑制する分子標的治療薬が期待されています。

結論

補体系は、外来病原体に対する生体防御機構の中核を担う重要なシステムである。約30種類の補体タンパク質から構成される補体系は、古典経路、レクチン経路、第二経路の3つの活性化経路を介して作動し、病原体の貪食やMACによる直接的な溶菌作用を発揮する。また、補体の活性化に伴い生じる分解産物は、炎症反応の促進や免疫複合体の除去など、多彩な免疫機能を担っている。

一方で、過剰な補体活性化は組織障害を引き起こす恐れがあり、制御機構の異常が様々な自己免疫疾患や免疫関連疾患の発症に関与していることが明らかになってきた。補体活性化の分子メカニズムの詳細な解明と、より効果的な制御法の開発が今後の重要な研究課題となるだろう。

近年、補体C5を標的としたエクリズマブなどの選択的抗補体療法が実用化され、特に補体欠損症や自己免疫疾患に対する有効性が示されている。補体関連疾患の概念が広がるにつれ、新たな標的や作用機序を有する治療薬の開発が期待される。補体学は古くから存在する分野ではあるが、最新の知見を基にさらなる展開が見込まれており、免疫疾患の克服に向けた重要な手がかりを与えてくれるだろう。補体系の適切な制御は生体防御と組織保護の両立に不可欠であり、補体学の発展は疾患克服に大きく貢献するものと考えられる。

質問1: 補体とは何ですか？

回答: 補体は、感染防御を担う免疫システムの重要な要素であり、約30種類の血清タンパク質から構成されています。1870年代に抗体と協働して細菌の溶菌に関与する血清タンパク質として発見され、ヒト血清蛋白質の約5％を占めています。

質問2: 最近の補体関連疾患の治療において重要な薬は何ですか？

回答: 最近の補体関連疾患の治療において重要な薬はエクリズマブです。この薬は補体C5に対するモノクローナル抗体であり、C5の活性化を抑制します。主に先天性補体欠損症、自己免疫疾患、発作性夜間ヘモグロビン尿症、およびaHUSに対して使用されています。

質問3: 補体の活性化はどのように行われるのですか？

回答: 補体の活性化は「カスケード反応」と呼ばれる一連の連鎖反応によって行われます。この過程で、酵素前駆体が切断され、活性型酵素に変わります。補体の各成分は、特定の順序で反応していき、さまざまなフラグメントが形成されます。

質問4: 補体に関連する主な疾患は何ですか？

回答: 補体に関連する主な疾患には、先天性補体欠損症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血など）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、そして急性腎障害を伴うaHUSがあります。