お薬のお話〜イベルメクチンは新型コロナウイルスに効くのか？
こんにちはやま茶です。
イベルメクチンの個人輸入・個人使用、ネットでちらほら聞きます。
実際そこのところどうなの？という疑問を解消するため、調査し私なりの見解を述べたいと思います。
ここでは、効くのか効かないのか白黒の結論を出そうとは思っていません。
なるべく地に足のついたデータの見方を提示し、リスクとベネフィットを天秤にかけ、白黒ではなくグレーなモワッとした個人的見解を提示していきたいと思います。
誤解のないようにするために、できるだけ最後まで読んでくださいね(^^)
また、今回は私の執筆がどこまで需要あるのか確認するために来月から記事を有料100円にするかもしれませんので、もう１回読むかも、という人は早めに印刷して取っておいて下さいね。
なお、本記事は情報収集に11時間、記事作成に10時間ほど要しております（記録用）。
目次
1. そもそもイベルメクチンはどういう薬？
2. 論文検索を始めるも論文の数に圧倒される（2023年9月時点）
3. 「イベルメクチンがコロナウイルスに効く」とは何を持っていうのか考える
4. そもそも論文論文ばかり言って臨床試験とは何か説明せいという方へ
5. 目次3で確立した方針を基に論文をピックアップ
6. 結局効くのか効かないのかどっちだ
7. 裏で政治的な動きもあるかもしれない
8. イベルメクチンの個人輸入はお勧めしない
9. 参考文献
1. そもそもイベルメクチンはどういう薬？
1970年代、微生物学者の大村智さんが静岡県のゴルフ場近くの土を持ち帰り、分離・培養し、当時未知であった放線菌ストレプトマイセスの株をメルクのウィリアム・キャンベルに送った。その後、試験で抗寄生虫効果が確認されたため、そこから精製して得られた化合物をアベルメクチンと名付けた。イベルメクチンは、アベルメクチンから派生して合成された化合物だ1)。
1981年、動物用として市場に導入、家畜産業に貢献した。また、熱帯の発展途上国で人間用としてオンコセルカ症等の治療に使用し、動物・人類の健康に大きく貢献したということで2015年にノーベル賞を受賞した1)。
日本では、ストロメクトール®︎（成分名：イベルメクチン）として2002年12月にMSDから発売され、腸管糞線虫症に続いて、疥癬の適応も取得した。
用法用量が特殊で、疥癬で使用する場合は、１kgあたり200μgを1回投与するというものだ。
また、イベルメクチンという成分が脂溶性が高く、食事（高脂肪食）の影響を受け吸収が増大し、AUC0-∞（体内を循環する総量）が2.57倍2)となったことから空腹時服用が望ましいとされている。
（個人談；疥癬という疾患が頻度の多いものではないため、医師も処方慣れしていないせいか、３mg１錠で処方してきたり、食後で処方してきたりと疑義照会する機会が多い薬だ）
すでに特許は切れているが、ジェネリック医薬品は流通していない。
ストロメクトール®︎錠3mgで615.9円、体重50kgとすると3錠服用するため、1回の治療で1847.7円かかる。
ジェネリックがあればもっと安くはなると思う。
“イベルメクチン”と日本語でググれば、ジェネリックと称して、しかも○○薬局というウェブサイトが出てくる。かなり怪しい。
作用機序は、添付文書3)にも書いてあるが、無脊椎動物の神経・筋細胞のグルタミン酸作動性Cl-チャネルに結合し、細胞を過分極させ寄生虫を麻痺させて死に至らせるというもの。
ヒト（哺乳類）ではこのチャネルの存在が確認されていないことから安全であると考えられている。
しかし、これ以外の作用機序も存在するそうだ。
2012年頃から in vitro（試験管レベル）で多くのウイルスの複製を阻害することが実証されてきた。
他にも、抗炎症効果（サイトカイン産生阻害とT細胞活性化阻害、他明らかになっていない面もある）、抗菌作用（作用機序不明、マクロライド系抗生剤と化学構造類似ゆえ結核菌に効果がある？）、抗がん作用（WNT-T細胞因子制御を介したもの）など1)他にもあるが割愛しておく。
ウイルスの複製がピンと来ないという方は下の図を参照して頂ければ少しは理解できるかもしれない。
今回の新型コロナウイルスに関しては、2020年にCalyらによって出された論文4)がきっかけのようだ。コロナウイルスを感染させた細胞にイベルメクチンを暴露させたら48時間後には5000倍もウイルス量が減ったというin vitroでの結果がそうである。
この結果を受けて、イベルメクチンのコロナウイルスに対する効果を検証する臨床試験がたくさん行われた。
2. 論文検索を始めるも論文の数に圧倒される（2023年9月時点）
それもそうだ。今回のコロナ禍では、世界中で多くの医師や科学者が有効な治療法を求めて研究が多く行われ、論文の査読が追いつかなかったほどだ。
ということで、まずは日本語で”イベルメクチン”とググったところの収穫は、
CORVETTE-01 trial5)と呼ばれる北里大学を中心とした研究と、FLCCC(the Front Line COVID-19 Critical Care Alliance)6)というアメリカ研究者が2020年に設立した団体があることがわかった。
CORVETTE-01試験ではイベルメクチンのコロナウイルスに対する効果はないと結論付けている。下の表も参照されたい。
しかし、イベルメクチンの投与量が疥癬の用量と同じであることに注目されたい。
また、PCR検査陰性を効果の指標としているところも個人的にはしっくり来ない（PCRの使い方がおかしい）。
安全性の観点から考えれば、疥癬と同量で効果があれば、まさに奇跡の薬と言える。
海外の臨床研究では、高用量の試験も多いので、イベルメクチンが有効なのかどうかは世界標準で考えたいと思う（もちろん疥癬治療と用量が異なれば安全性にも注意を必要とする）。
一方、FLCCCの代表者、Pierre Koryらの論文7)にはイベルメクチンがコロナウイルスに効果があるという論文（査読前含む）がたくさん紹介されている。
しかし、MEDLINEをデータベースにした論文検索サイトPubmedで、”ivermectin covid-19”や”ivermectin prophylaxis"で検索するとイベルメクチンは効果がないという結果の論文ばかりがヒットする。
数も多く、全てを読むにはかなりの時間がかかる。
3. 「イベルメクチンがコロナウイルスに効く」とは何を持って言えるのか考える
コロナウイルスへの効果の定義は様々なものがある。
①コロナウイルスによる死亡率の減少
②コロナウイルスによる重症化（入院治療）を防ぐ
③コロナウイルス罹患期間の短縮（インフルエンザ薬のような効果）
④コロナウイルスに罹るのを防ぐ（ウイルス暴露前と後でどのタイミングでイベルメクチンを服用するか、一緒に研究しているものもあれば分けているものもある）
前出の国内のCORVETTE-01試験はどちらかというと③に近い。
個人的には、③の定義には違和感がある。
”効果がある”というからには、①または②の実証が必要だと思う。
④に関しては、ウイルス暴露後の服用で十分だと思うが、実際にはメタ分析（複数の論文の結果を統合した試験）では一緒にして解析されている。
ここまで丁寧に言及するのは、ネットで効果があるという不確かな情報が出回っているためである。何を持って効果があると言えるのかはっきりさせておく。
試験デザインについても考えてみたい。
今回のイベルメクチンの臨床研究は豊富にあるため、メタ分析もたくさん存在する。
これまでは、メタ分析がエビデンスレベル最上と考えていたが、EBMで定評のある名郷先生の著書8)では、
よく計画されたメタ分析であっても、相当バイアスが入りやすい。
（中略）
小規模RCTのメタ分析が１つのRCTにより否定されたのである。メタ分析とRCTの順番は、情報の良し悪しというより、単なる順番というふうに考えたほうがいいかもしれない。
と記されている。
なぜここまで述べるかというと、コロナウイルスに対するイベルメクチンの効果を検証する論文は結果がバラバラなのである。
名郷先生の著書を参考に、メタ分析論文はバイアス（偏り）があるという前提でみる必要があるし、よく計画されたRCT論文の結果を否定するメタ分析があったとしても、どちらかの結果が上という見方をしないこととする。
4. そもそも論文論文ばかり言って臨床試験とは何か説明せいという方へ
念のために、試験デザインを簡単に説明しておこう。
”in vitro”という言葉も出てきたが、これはヒトに対しての研究ではないため、これで得られた結果は全く信用できない。ただ、この結果をもとにヒトでの臨床試験をやってみようか、という参考になります。
イベルメクチンは、コロナウイルスにも効果あるかも、という最初の研究はCalyら4)によるin vitro試験がきっかけになりましたね。
その後、イベルメクチンの臨床試験が世界中で行われたわけです。
臨床試験は、大きく分けて介入研究と観察研究があります。
介入研究は、文字通り、２つのグループの片方に介入して（イベルメクチンを投与）、介入しなかったグループと結果を比較する研究である。
もちろん、実薬を誰が飲んでるのかわかってしまえば、人の感情や作為が結果に影響してくるので、二重盲検と言って誰が実薬を飲んでいるのかわからないようにするのである。また、誰が実薬を飲むかを無作為に（ランダム）に割り当てすることで、結果に人の作為が入らないよう厳密に工夫されている。これがいわゆる、二重盲検ランダム化プラセボ対照比較試験（the double-blind RCT）である。
観察研究は、RCTのような二重盲検やランダムな割り当てがない研究なので、RCTよりも人によるバイアス（偏り）が結果に影響していると考えられている。
それゆえ、観察研究で得られる結果は、決定的なものではなく可能性に留まるものである。
メタ分析は、複数の論文を統合して解析するもので、統合する論文の質によって信頼できる結果なのかが変わってくる。
メタ分析の統合論文の中に、観察研究がそれなりの割合で入っていれば、その信頼性は大きく落ちるのではないかと考える。
5. 目次3で確立した方針を基に論文をピックアップ
早速、Pubmedで”ivermectin covid-19 mortality”で検索しましたが、なかなか質の良い論文がありません。
2023年に受理された、イベルメクチンに関する研究をまとめているNabi-Afjadi Mらの論文9)があったので、細かくみていきました（下図）。
どういうわけか、表に記載されている内容と実際の論文の中身が異なることがあったので、こちらで訂正しています（著者はズボラなのか？）。
気を取り直して、
良い結果が得られた論文を詳しくみていくと、100人未満の小規模二重盲検RCTで罹病期間短縮に効果があるという程度で、死亡率や重症化率への効果は確認されていません。
一方、良い結果が得られなかった論文では、400人〜500人規模の中規模二重盲検RCTで、重症化率に効果がなかったという結論が出ています。
以上から、治りが少し早くなるかもしれないけれど、重症化を防ぐほどの効果はないのかもしれません。
観察研究の論文と一定数の観察研究論文を解析に含んでいるメタ分析論文は無視しています。
二重盲検RCTのみを統合したメタ分析は私が探した限りなかったように思います。
6. 結局効くのか効かないのかどっちだ
記憶力の良い人であれば、目次2でチラッと紹介した、FLCCCの代表者Pierre Koryらの論文7)では効果があると言っていたじゃないか、と覚えているでしょう。
ところが、効果がありそうな論文を見つけて中身を見ようとしてみると、査読前なのか、Pubmed検索でヒットしないという事象が起きている（Elgazzar, 2020）。
Google scholarで検索すると”preprint"とあるので査読なしのようだ。
内容を見ても、観察研究と思われ、解析前に明確に研究のゴールを設定していないので、バイアス（偏り）が結果に影響している可能性が強い。
また、Pierre Koryらの論文7)にあるメタ分析は観察研究が半分を占め、それ以外のRCT論文を詳しく見ても質が良いとは思えない(Ravikirti, 2021)。
ここからは少しリップサービスもあるが、
観察研究レベルで言えば、Lucy Kerrらの論文10)ではしっかり効果が出ている。
しかし、結果の受け取り方には注意が必要だ。
上の図は同じグループのデータは上から下に、グループ間の比較は左から右へ見て頂きたい。イベルメクチン不定期群は、定期服用群の方が効果が大きいため、無視している。
イベルメクチン不使用群と比較してイベルメクチン定期服用群では、85%死亡率が減少とあるが、85％という数字だけをみるととても効果があるように見える。
実際は2.6%の死亡率が、イベルメクチン服用で0.7%へ減少した（1.9%減った）ということだ。しかも、観察研究であることを忘れてはいけない。
1.9%はかなり小さい数字ではあるが、死亡という事象を防げている面では、それなりに評価したいところである（しかし、バイアスの存在は留めておかないといけない）。
利益相反に関しても、イベルメクチン生産に関わる者や、イベルメクチンの使用を促進したい団体など複数から献金を受けていると申告している。
バイアス（偏り）を排除した実際の効果はさらに低く見積もるべきだと思う。
これまでの経緯をまとめると、「イベルメクチンは新型コロナウイルスに効果があるのか？」という問いに対する私なりの結論は、治りが少し早くなるかもしれないけれど、重症化を防ぐほどの効果はない、としか現時点では言えない（RCT論文の結果を優先する）ということになる。
7. 裏で政治的な動きもあるかもしれない
FLCCC Allianceのホームページ6)上の、NEWS & WEBINARSの項目からLATEST UPDATESに入ってみると、医師や研究者で構成された民間団体であるFLCCC AllianceがDHHS（米政府機関の保健福祉省）に対して訴訟しているようである。
その2022年の6月2日の連邦地方裁判所記録では、こう記されている。
It stated that the FDA acted outside of its authority and illegally interfered with the doctors’ ability to practice medicine with an aggressive effort to stop the prescribing of ivermectin for the prevention and treatment of COVID-19.
（FDAはその権力を超えて医師に対してCOVID-19の治療や予防にイベルメクチンを処方させないよう違法に邪魔をしている）
私が論文検索に使用したプラットフォームPubmedは、NIH（アメリカ国立衛生研究所）が運営しており、NIHはFLCCCの訴訟相手であるDHHSの傘下にある。
また、FLCCC代表者のPierre Kory氏は、彼の論文7)のDiscussionの中で、NIHに対して、イベルメクチンのCOVID-19治療ガイドラインでの評価をNIHの基準に合わせて適正にしてほしいと述べている。
米では、このコロナ禍のTwitter file事件11)12)は知る人ぞ知る。
Twitter従業員や幹部は、Twitterが「特定のユーザーを検索結果から除外」「特定のツイートを発見されにくくする」「特定のユーザーの投稿をトレンドから除外する」などを実行していたことをイーロンマスクのTwitter買収後、明らかにした事件だ。
もし、これと同じようなことが他でも起こっているのであれば、今回私が出した結論も変わってくる可能性がある。
科学は公平だと信じたいものである。
8. イベルメクチンの個人輸入はお勧めしない
まだまだ記憶に新しい2017年のハーボニー偽造事件13)からも、国内の正規ルート以外で医薬品を入手するのはリスクが大きいので私はお勧めはしない。
安全で安価であるのは確かだけれど、それはすでに適応のある用量での安全性であって（と言っても50例に1例くらいの頻度で悪心や浮動性めまいなどの一過性の副作用は報告されている2)）、今回の提示した一部の臨床試験での用量や個人の裁量で服用すると、悪心やめまいの頻度は増えるかもしれないし、予防的に半年以上と長く服用するのであれば、肝機能検査も必要になってくるかもしれない。
しかし、2021年に始まったあれよりは断トツで安全であろう。
そして、最近承認された抗ウイルス薬ラゲブリオ®︎と比べて安価なのは確かだ。
今回のパンデミックのような状況では、効果はまだまだ確立していないが、国内の混乱に対処する点でも、イベルメクチンを普及させるのは悪い話ではないと思う。
既に医薬品として承認されている抗インフルエンザ薬でさえ、そこまで良い効果は得られてないのだから。
9. 参考文献
1) Roz Laing et al. Ivermectin-Old Drug, New Tricks?. Trends Parasitol. 2017. Jun;33(6): 463-472. PMID:28285851.
2) 国立医薬品食品衛生研究所長. ”審査報告書”. PMDA. 2002.
https://www.pmda.go.jp/drugs/2002/P200200036/63015300_21400AMY00237_Q100_2.pdf, (参照 2023-09-09).
3) MSD. “添付文書”. PMDA. 2023.
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/170050_6429008F1020_2_07, （参照 2023-09-09）
4) Leon Caly et al. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020. Jun; 178: 104787.PMID:32251768.
5) Tatsuhiko Wada et al. Efficacy and safety of single-dose ivermectin in mild-to-moderate COVID-19: the double-blind, randomized, placebo-controlled CORVETTE-01 trial. Front Med (Lausanne). 2023. May 22;10:1139046. PMID:37283627.
6) FLCCC Alliance. 2023.https://covid19criticalcare.com, (参照 2023-09-09).
7) Pierre Kory et al. Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19. Am J Ther. 2021 May-Jun; 28(3): e299–e318.PMID:34375047.
8) 名郷直樹. ステップアップEBM実践ワークブック. 南江堂, 2009, p159.
9) Nabi-Afjadi M et al. A cellular and molecular biology-based update for ivermectin against COVID-19: is it effective or non-effective?. Inflammopharmacology. 2023; 31(1): 21–35. PMID:36609716.
10) Lucy Kerr et al. Regular Use of Ivermectin as Prophylaxis for COVID-19 Led Up to a 92% Reduction in COVID-19 Mortality Rate in a Dose-Response Manner: Results of a Prospective Observational Study of a Strictly Controlled Population of 88,012 Subjects. Cureus. 2022 Aug; 14(8): e28624. PMID:36196304.
11) 著者不明. Twitterの「シャドウバン」の実態を暴露するイーロン・マスクお墨付き社内文書「Twitterファイル」第2弾が公開される. Gigazine. https://gigazine.net/news/20221212-twitter-file-shadow-ban/,（参照 2023-09-09）.
12) 山中泉. 「アメリカ」の終わり.方丈社. 2021.
13)厚生労働省.「ハーボニー配合錠」偽造品流通事案 と国の偽造医薬品対策について. 医薬品・医療機器等安全性情報 No.350. 2018. https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-11120000-Iyakushokuhinkyoku/0000193447.pdf, （参照 2023-09-09）.
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