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Protective and damaging effects of stress mediators

自殺予防チャンネル

内容

はじめに

  • Selye (1938) は、ストレスによって活性化する生理学的なシステムが生体を防御し回復させるだけでなく、生体にダメージを与えることもあるという逆説を認識した

  • ストレスはどのように生体を傷害し、またストレス関連疾患への脆弱性の要因は何か、など未解明の事象に対する研究は継続されている

  • 本レビュー論文では、アロスタティック負荷 (McEwen & Stellar, 1993) と呼ぶ、ストレスへの生理学的反応の長期的影響を考察する

  • アロスタシス (変化を通じて安定をえる能力) は生存に不可欠である

  • アロスタシスを通じて、自律神経系、視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 系、および心血管系、代謝系、免疫系は内部及び外部へのストレスに反応して身体を保護する

  • ストレスへの適応の代償は、アロスタティックな不可 (アロスタティックシステムの慢性的な過剰活動あるいは活動不足から生じる消耗) に陥る可能性がある

ストレスへの生理学的反応

  • 大きなライフイベント、トラウマ、虐待などのストレスフルな体験は、家庭・職場・近隣の閑居湯に関係する

  • 急性及び慢性のストレスは、その後の経過に長期の影響をお及ぼす

  • 特に慢性のストレスは過度の食事、たばこやアルコールの利用による悪化し、適度な運動により軽減される可能性がある

  • 遺伝的素因は、ストレスの感受性の多くを説明できないことは一卵性双生児研究で示されている (Berg, 1983; Plomin, 1990)

  • また、遺伝的要因は西洋社会における社会経済レベル間の健康のグラデーションを説明しない

  • 人が状況をどのように認識するか、人の一般的な身体的健康状態という二大要因によって決定づけられ、これらは遺伝的要因だけではなく行動やライフスタイルの選択に依存する

  • ある状況を心理的あるいは物理的な脅威として認識するかどうかは、逃げるか、戦うか、恐怖で身をすくめるかという行動上の反応と、冷静になるか動悸やコルチゾール値の上昇といった生理学的反応を決定するために重要な要素となる

  • 繰り返されるストレスに適応する能力も、状況の認識によって決まる

  • 例えば、ほとんどの人は人前で話すという挑戦に対し最初はHPA系を活動させて反応するが、繰り返しの暴露により慣れてコルチゾールの分泌は増加しなくなるが、およそ10%は引き続きストレスを感じて話すたびにコルチゾール分泌が増加する (Kirschbaum et al., 1995)

  • それが心血管ストレス反応を起こしやすい者もいる。例えば、算数テストへの血圧反応は、日常生活でストレスを感じる期間の歩行時血圧の上昇を予測する (Matthews et al., 1992)

  • このストレスの心血管反応の関連は遺伝が影響している可能性があり、算数テストのストレス後に高血圧持続時間が長い被験者の多くは高血圧の親をもつ (Gerin & Pickering, 1995)

  • 身体的状態は、ストレス刺激に適切な生理学的反応を起こす能力に影響し、その反応には遺伝的要素も影響する可能性がある

  • インシュリン依存型糖尿病の動物モデルラットでは、反復ストレスにより糖尿病の発症率が上昇する (Lehman et al., 1991)

  • 小児では、家庭の不安定さがインスリン依存型糖尿病の発症率と重症度を高める (Hagglof et al., 1991)

  • 疲労、エネルギー不足、イライラ、士気低下、敵意など感情として定義される慢性ストレスは、インスリン非依存型糖尿病の危険因子であるインスリン抵抗性の発症と関連する (Raikkonen et al., 1996) 

  • 冠状動脈性心臓病及び糖尿病の危険因子の腹部死亡の蓄積は、人でも増加する可能性がある (Moyer et al., 1994)(読んだが、waist-to-hip-ratioの差によるストレス課題がコルチゾール反応に及ぼす影響の差を見ており、目的とする直接の資料にはならない)

アロスタシスとアロスタティック負荷

  • 血液酸素、血液 pH、体温などの狭い範囲内で維持されなければならない恒常性システムとは対照的に、アロスタティック (適応) システムははるかに広い境界を持っている

  • アロスタティックシステムにより、私たちは身体の状態 (起きている、眠っている、仰向けになっている、立っている、運動しているなど) に対応し、騒音、混雑、孤立、空腹、極端な温度、危険、微生物や寄生虫の感染に対処することができる

  • 危険な状況、感染症、混雑した不快な地域での生活、人前で話すテストなど、さまざまな課題に対する体の反応の核心は、複雑な適応経路を開始するアロスタティック反応をオンにし、脅威が去るとこの反応をオフにするという 2 つの要素である

  • 最も一般的なアロスタティック反応には、交感神経系とHPA系が関係しており、活性化により神経と副腎髄質からカテコールアミンが放出され、下垂体からコルチコトロピン (副腎皮質刺激ホルモン→コルチゾールとアルドステロン生産を促進する) が分泌される

  • 次いでコルチコトロピンは副腎皮質からのコルチゾール放出を媒介し、カテコールアミンとグルココルチコイヂは細胞イベントに影響を及ぼす

  • 不活性化によってシステムはコルチゾールとカテコールアミンの分泌ベースラインに戻る。これらは通常、危険が去った時、感染が抑制された時、生活環境が改善した時などに生じる

  • しかし、効率的に不活性されない場合は、ストレスホルモンに過剰にさらされることとなり、数週間・数か月・数年にわたりストレスホルモンにさらされるとアロスタティック負荷とその病態生理学的な結果が生じうる

  • 例えばうえの4つのシチュエーションがアロスタティック負荷に関連するが

  • 最後のタイプはアロスタティックシステムの不十分な応答により、他の代償的システム増加を起こすことになる。例えば、ストレスに対するコルチゾール分泌が増加しない場合は、炎症性サイトカイン (コルチゾールによる対抗調節) の分泌が増加する (Munck et al., 1984)

  • 炎症の増強によって、自己免疫に過敏な場合は生体に悪影響が生じうる

  • 予期や不安の感情もアロスタティック負荷に寄与する

  • 予期不安は、副腎皮質刺激ホルモン、コルチゾール、エピネフリンなどのメディエータ分泌を促進する

  • したがって、不安や予期が長引くとアロスタティック負荷が生じる可能性が高まる (Schulkin et al., 1994)

  • 例えば、仕事や家庭の問題でかなりの精神的ストレスがあるものは、唾液中コルチゾール濃度が起床後30分以内に上昇する (Schullz et al., )

  • また、トラウマの侵入的な記憶は慢性的ストレスを生み出し生理的反応を引き起こす可能性がある (Baum et al., 1993)

アロスタティック負荷の例

①心血管及び代謝システム

  • 最もよく研究されているのは、心血管系と肥満、高血圧の関連

  • ヒトでは仕事でコントロールが不足すると冠状動脈疾患のリスクが高まる (Bosma et al., 1997)

  • 仕事のストレス (高い心理的要求とコントロール欠如) により自宅で歩行時血圧が上昇し (Schnall et al., 1992)、アテローム性動脈硬化症の進行が促進 (Everson et al., 1997;　この文献は、ストレスによる心血管系の反応性も要因として交互作用を検討したものであり、目的とする結論をえられない)

  • 慢性的なストレス (疲労感、エネルギー不足、イライラ、意気消沈) と敵意は、フィブリノーゲン系と血小板の反応性の増加と関連し、心筋梗塞のリスクを高める (Raikkonen et al., 1996; Markowe et al., 1985)

  • アロスタティック負荷の定量化は、収縮期血圧、夜間尿中コルチゾール及びカテコラミン排泄量、West-to-Hip-ratio、グリコシル化ヘモグロビン、血清総コレステロール濃度に対する血清高密度リポたんぱく質の比率、血清デヒドロエピアンドステロン硫酸塩濃度、血清高密度リポタンパク室コレステロール濃度によって検証

  • 身体機能と精神機能のレベルが高いと、心血管疾患、高血圧、糖尿病発症率が低い

  • しかし、アロスタティック負荷スコアが高いグループは追跡調査で心血管疾患の発症率が高く、認知機能・身体機能が低下する可能性が高まる

  • このグループの女性は、コルチゾール分泌増加により記憶力低下を予測した (Seeman et al., 1997)

②脳

  • ストレスが繰り返されると、特にコルチゾール受容体が集中している海馬において、脳機能に影響を及ぼす (McEwen et al., 1986)

  • 海馬は言語記憶に関与しており、特に「文脈」つまり強い感情的偏りのある出来事の時間と場所の記憶に重要 (Eichenbaum et al., 1992)

  • さらに、グルココルチコイドは、感情的な出来事が起こった文脈を思い出すのに関与 (Pugh et al., 1997)

  • (この文献では、恐怖の条件付けとコルチゾールの関連を検討しており、恐怖・不安場面の脱感作に曝露が有効であることと、繰り返すストレス刺激への曝露によりコルチゾール分泌が減少し適応が認められることの関連を示唆していて素晴らしいと感じる)

  • 海馬の障害により、文脈記憶の信頼性と正確性が低下する。これにより、状況が脅威ではないと判断するために必要な情報にアクセスできなくなるため、ストレスが悪化する可能性がある (Spolsky, 1990)

  • 海馬はストレス反応も調節し、ストレスに対する HPA 軸の反応を抑制する働きをする、すなわちフィードバック制御 (Jacobson ' Sapolsky, 1991; Herman & Cullinan, 1997)

  • (HPA系はそのものが自己フィードバックループによる制御機能を有していると一般には紹介されているが、海馬がその一端を担っているなら話が変わってくる)

  • (心理・行動現象と生理学的な機能の関連を強く裏付けるものになる)

  • ストレスによる海馬機能障害及び記憶障害のメカニズムは2つ

  • 一つは、急性ストレスがコルチゾール分泌を増加させ、短期記憶を支える海馬及び側頭葉のメカニズムを抑制する (Kirschbaum et al., 1996; McEwen 1995)

  • ストレスは短期的に記憶を傷害するが、可逆的で比較的短時間である (Lupien & McEwen, 1997)

  • 第二に、ストレスに繰り返し曝露されると、ストレス曝露中及び曝露後に放出されるグルココルチコイドと興奮性アミノ酸神経伝達物質の両方が関与するメカニズムにより、海馬CA3領域の錐体ニューロンの樹状突起が委縮する (McEwen et al., 1995)

  • この海馬CA3領域錐体細胞樹状突起の委縮は、ストレス曝露機関が短期間なら可逆的だが、何カ月あるいは何年も続くと海馬錐体細胞が死滅する可能性がある (Spaolsky, 1992; Uno et al., 1989)

  • 核磁気共鳴画像法により、再発性うつ病、心的外傷後ストレス障害、クッシング病などのストレス関連疾患が海馬の萎縮と関連していることが示されている (Sapolsky, 1996; McEwen & Magarinos, 1997)

  • 長期のストレスは、ラットの老化の生物学的マーカの発言を加速させる

  • これはカルシウム依存性の機序による海馬錐体細胞の喪失、CA1領域の錐体ニューロン興奮が含まれる (Kerr et al., 1991)

  • グルココルチコイドは海馬のカルシウム電流を増強することでこの効果を媒介する可能性があり (Kerr et al., 1992)、カルシウムイオンは海馬ニューロンの可塑性だけでなく破壊プロセスにも重要な役割を果たしている (Choi, 1988; Mills & Kater, 1990; Mattson, 1992)

  • 早期のストレスや新生児の扱いは、動物の老化の過程や加齢に伴う認知障害に影響する。早期の経験がHPA軸と自律神経系の応答レベルを蹴っているすると考えられている。

  • 早期の予測できないストレスにさらされた動物ではこのシステムが過剰反応し、新生児として扱われた動物は過剰反応しない (Meaney et al., 1994) 前者の状況では脳の老化が促進されるが、後者は脳の老化が軽減される (Meaney et al., 1988; Meaney et al., 1994)

③免疫機能

  • 免疫系は、病源体やその他の抗原に対し、急性期反応や免疫記憶の形成を含む独自のアロスタシスで反応する

  • 同時に、HAP系や自律神経系など他のアロスタシス系は、急性期反応を抑制し、細胞免疫を弱める傾向がある (McEwen et al., 1997)

  • 一方で、急性ストレスによりリンパ球とマクロファージが身体全体に再分布し、血管壁や皮膚、リンパ節、骨髄など特定の区域に周縁化する。この移動は部分的にグルココルチコイドにより媒介される (McEwen et al., 1997; Dhabhar et al., 1994; Dhabhaer et al., 1995; Miller et al., 1994; Herbert & Cohen, 1993)

  • ストレスホルモンの信号が止まると免疫細胞が血流に戻るが、刺激が再発生すると急性ストレスによりリンパ球とマクロファージの急性刺激部位への移動が促される (Dhabhar & McEwen, 1996)

  • 急性ストレスの免疫増強効果は副腎分泌に依存し、3-5日持続する

  • 急性ストレスは免疫細胞を戦闘態勢に戻す効果があり、この形態のアロスタシスは確立された免疫学的記憶がある反応を強化する。これが病原体や腫瘍細胞に関するものなら有益だが、自己免疫又はアレルギーにつながる場合ストレスは病状を悪化させる可能性がある

  • また、アロスタティック負荷が反復ストレスにより増加すると、遅延型過敏症反応は強化されるのではなく、反対に抑制される (Dahabhar, McEwen, 1996)

  • 慢性的なストレスによる免疫細胞抑制の結果、風邪の重症度が増し、風邪ウイルス抗体価が上昇 (Cohen et al., 1991)

  • 実験動物では、ストレスへの反復曝露により内毒素血症の再発、HPA系の刺激反応性低下、腫瘍壊死因子alphaの生産が低下(Hadid et al., 1996)

治療への示唆

  • アロスタティック負荷の2つの重要な原因は、孤立 (Seeman & McEwen, 1996) と職場環境におけるコントロールの欠如だと考えられる (Bosma et al., 1997)

  • 社会的支援を増やし、対処能力を高める介入は、乳がん (Spiegel et al., 1994)、リンパ腫 (Richardson et al., 1990)、悪性黒色腫 (Fawzy et al., 1993) の患者の寿命を延ばす

  • ボルボの自動車生産の再編など、労働者の仕事に対するコントロールを高めるように設計された介入も、健康と仕事に対する姿勢を改善した (Melin et al., 1999)

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