垂直方向の頭部へのゆるやかな振幅刺激で高血圧を改善できる！？

極めて単純な動作で高血圧を改善できる

運動は、脳卒中や心血管疾患の主な原因であり、世界中で死亡の最大の危険因子である高血圧を含む、数多くの身体障害や疾患の治療および予防手段として効果的です。しかし、運動による降圧効果の根底にあるメカニズムは不明です。
人間の高血圧の大部分 (90% 以上) は原因が特定できない本態性高血圧で構成されていますが、長期的な血圧調節は、主に腎機能が関与するナトリウム排泄調整システムに大きく依存していることが認識されています。交感神経系の活動の亢進も高血圧の発症に寄与します。脳幹に位置する吻側延髄腹外側部 (RVLM) は、交感神経系の基礎的な活動を決定する上で重要な役割を果たしており、その機能の完全性は基礎的な血管運動神経の緊張と血圧の調節に不可欠です。アンジオテンシン II は、レニン - アンジオテンシン系 (RAS) の主要な生理活性ペプチドであり、血圧だけでなく、細胞増殖、アポトーシスと移動、炎症と線維症などの他の生物学的プロセスを制御することが知られています。アンジオテンシン II の生物学的効果は、2 つの異なる高親和性 G タンパク質共役受容体、およびアンジオテンシン II 1 型 (AT1R) および 2 型 (AT2R) 受容体との相互作用によって媒介されます。これらの受容体のうち、AT1R は、アンジオテンシン II に関連する既知の生理学的および病態生理学的プロセスのほとんどを担っています。RAS は腎臓や血管などのさまざまな末梢器官や組織の機能調節に関与していますが、交感神経活動や認知能力の制御と維持など、血液脳関門内の脳機能も調節しています。特に、心血管調節における RVLM における AT1R シグナル伝達の役割は広く研究されています。例えば、RVLM に注射されたアンジオテンシン II およびアンジオテンシン II アンタゴニストに対する昇圧反応および降圧反応は、それぞれ自然高血圧ラット (SHR) で増強されることが報告されています。中程度の速度でトレッドミルを走ると交感神経活動が軽減されること、そしてこれには脳卒中傾向のあるSHR（SHRSP）、SHRに比べてより重度の高血圧を示すSHRの亜株のRVLMにおけるAT1Rシグナル伝達の減衰が関与していることを示した。ただし、これらの高血圧ラットの RVLM における AT1R シグナル伝達の変化に関する詳細はまだ解明されていません。SHR または SHRSP の RVLM における AT1R シグナル伝達の変化に主に関与する細胞の種類 (たとえば、ニューロンまたは星状細胞) は依然として不明です。さらに、RVLM における AT1R シグナル活性の増加と定常状態の SHR または SHRSP における高血圧との因果関係（つまり、薬理学的介入に対する反応は別として）は不明です。
AT1R はまた、機械的摂動に対する細胞反応を含む、さまざまな生理学的または病理学的プロセスの調節において重要な役割を果たしていることが示されています。例えば、心筋細胞の機械的伸張はAT1Rシグナル伝達を活性化し、平均1.5 Paの流体せん断応力はヒト静脈内皮細胞におけるAT1R発現を低下させる。アンジオテンシン変換酵素阻害剤や選択的 AT1R ブロッカーの投与などの薬理学的アプローチを使用したアンジオテンシン II-AT1R システムの介入は、高血圧の効果的な治療戦略として確立されています が、AT1R シグナル伝達の機械応答性の減衰はまだ確立されていません。高血圧対策として臨床的に使用されています。
多くの身体的トレーニング、特に有酸素運動には、足が地面に接触するとき (つまり、着地するとき) に頭部に機械的加速を生成する垂直方向の体の動きが含まれます。機械的負荷の重要性は骨の生理学的調節において十分に確立されており、これによりわずかな変形のみが許容されます。骨細胞、骨に埋め込まれた機械感覚細胞は、生理学的条件下で最小限の変形を受けると想定されています。身体活動によって誘発される間質液の流れから生じる骨細胞に対する流体せん断応力が、骨の恒常性の維持に重要な役割を果たしていると報告されている。脳が硬い器官ではないことを考えると、運動中、または日常生活活動 (歩行など) 中にさえ、脳内で最小限の変形力や応力分布の変化が有益な効果を生み出す可能性があります。我々は、げっ歯類の前頭前皮質 (PFC) において、適度な機械的介入によって誘発される流体せん断応力が、その場でニューロンのセロトニンシグナル伝達を調節することを示しました。これらの以前の発見に基づいて、脳全体にわたる間質液の分布を考慮して、適度な機械的介入が、RVLMにおける流体せん断応力を介したAT1Rシグナル伝達の調節を伴う降圧効果を有する可能性があるかどうか検討した。

頭部上下動で生じる脳の間質液流動による力学的刺激が
高血圧を改善する

ラットのトレッドミル走行（20 m min -1 ）により、2 Hzで約1.0 gのピーク加速度で頭部に5 mmの垂直振動が発生することが観察されました。
以前に報告されているSHR または SHRSP でのトレッドミル走行の降圧効果と同様、PHM の適用 (1 日あたり 30 分、連続 28 日間;  )により、血圧が大幅に低下しました。 トレッドミル走行実験で観察されたように、PHMはSHRSPにおける24時間の尿中ノルアドレナリン排泄を減少させました。
これは、PHM が交感神経活動亢進を軽減することを示唆しています。
総合すると、これらの結果は、頭部への適度な機械的介入の周期的な適用が降圧効果を有するという我々の仮説を裏付けるものである。注目すべきことに、少なくとも4週間のPHMは、SHRSPにおける脳卒中の発生を有意に減少または遅らせた。
※受動的頭部運動 (PHM)、自然高血圧ラット (SHR)、脳卒中傾向のあるSHR（SHRSP）、対照正常血圧ラット（ウィスター京都（WKY））

さまざまな方向、周波数、振幅 (加速度のピークの大きさ) をテストすることで、PHM を降圧介入として特徴付けました。頭尾方向に1.0 gの加速度ピークを生成しましたが、左右方向には生成しなかったPHMは、SHRSPに対して降圧効果を示しました。これは方向選択性を示唆しています。周波数に関しては、0.2 Hzではなく0.5 Hzの垂直PHM（ピーク振幅1.0 g）は、SHRSPの血圧を2 Hz PHMとほぼ同じ程度低下させました（拡張データ図3a- c）。さらに、0.2 gではなく0.5 gのピーク振幅を生成するPHMは、1.0 g PHMとほぼ同じ降圧効果がありました。これらの結果は、PHM の降圧効果の観点から、PHM の周波数と振幅 (大きさ) の閾値とプラトー段階の存在を示唆しています。

PHMはSHRSPのAT1R発現を抑制する

次に、PHM が SHRSP の高血圧の発症をどのように軽減するかのメカニズムを調べた。RVLMにおけるAT1Rシグナル伝達の下方制御がSHRSPにおけるトレッドミルランニング誘発性の交感神経抑制の原因であることを報告した。4週間のPHMは、SHRSPのRVLMにおいて、アストロサイトのAT1R発現を有意に減少させたが、ニューロンでは減少させなかった。注目すべきことに、ＲＶＬＭニューロンにおけるＡＴ１Ｒ発現は、ＰＨＭの有無にかかわらず、ＷＫＹラットとＳＨＲＳＰとの間で同等であった。対照的に、AT1R発現は、PHMのないSHRSPのRVLM星状細胞で有意に高かった。

PHM は、アンジオテンシン II またはアンジオテンシン II アンタゴニストに対する SHRSP の RVLM の感受性を軽減します。

PHMによるSHRSPのRVLM星状細胞におけるAT1R発現の減少がAT1Rシグナル伝達の抑制に機能的に関連しているかどうかを調べようとしました。
PHMを持たないSHRSPは、WKYラットと比較して、RVLMに投与されたアンジオテンシンIIに対して有意に大きな昇圧反応を示しました。4週間のPHMは、SHRSPのRVLMに注射されたアンジオテンシンIIに対する昇圧反応を軽減しましたが、WKYラットでは軽減しませんでした。
SHRSP における高血圧および交感神経活動亢進の発症における RVLM 星状細胞における AT1R シグナル強度の重要性を裏付けています。しかし、RVLM星状細胞におけるAGTRAPの外因性発現による血圧降下効果は長くは続かず、AAV注射後3週間で有意ではなくなった。
これはおそらく血圧に対する代償機構または中和機構によるものである。

PHM は低振幅の圧力波を生成し、ラット RVLM の間質液の移動を誘発します。

PHM がラット RVLM にもたらす物理的影響を決定しようとしました。
そのために、遠隔測定圧力センサー を使用して局所的な圧力変化を分析しました。PHM は、ピーク振幅約 1.2 mm Hg の圧力波 (変化) を生成しました 。最小限の変形しか許容しない器官である骨への類似点を仮定しました。骨の機能は、骨細胞に対する間質液の流れに由来するせん断応力によって調節されることが知られているため、脳内の微小変形によって引き起こされる応力分布の変化によって生成される間質液の動きが、せん断応力を引き起こす可能性があると推測しました。ストレスを介した神経細胞機能の調節です。PHMは、吻側-尾側および背側-腹側方向へのアイソビストの拡散を有意に促進することがわかりました。対照的に、PHMはIsovistの左右の広がりに大きな影響を与えませんでした。PHM によるアイソビスト拡散の増加の程度から、ラット RVLM の間質液の移動速度は PHM 中に約 2 ～ 3 倍増加すると推定されました。

星状細胞に対する流体せん断応力は in vitro での AT1R 発現を減少させる

少なくとも0.3 Paの大きさの流体せん断応力（0.5 Hz、30分）の適用により、明らかに大きさに依存してアストロサイトのAT1R発現が少なくとも24時間大幅に減少することが明らかになりました。対照的に、1〜40 mm Hgの範囲のHPCの周期的適用は、培養星状膠細胞において、10 mm Hg以下ではAT1R発現に有意な変化は見られず、20 mm Hg以上ではAT1R発現を有意に増加させた。まとめると、星状細胞に対する 1 Pa 未満の大きさの流体せん断応力は、in vitro での AT1R 発現を減少させましたが、HPC ではそうではありませんでした。注目すべきことに、ニューロンの表現型および形態を示す Neuro2A 細胞への流体せん断応力の適用は、AT1R 発現を減少させませんでした
星状細胞におけるAT1R発現に対する流体せん断応力の影響の持続時間(>24時間)は、24時間間隔で繰り返し適用される流体せん断応力の累積的影響の可能性を示唆する。それにもかかわらず、2日間のPHM（1日あたり30分）は、SHRSPのRVLMに注射されたアンジオテンシンIIおよびAT1R遮断薬に対する昇圧反応および降圧反応をそれぞれ軽減し、比較的迅速な減少の関連性を裏付けています。体液せん断応力を介したAT1R発現の持続的な減少が、血圧およびRVLMにおけるAT1R発現に対する毎日のPHM適用の影響に関与しているという概念と一致している。 PHMとトレッドミルの実行は、どちらも高血圧ラットの血圧を下げるのに 2 週間以上を要しましたが、AT1R ブロッカーを毎日投与すると、高血圧ラットの血圧が１週間以内に低下することが報告されています。
RVLM 星状膠細胞における AT1R シグナル伝達の減少は、全身性 RAS 遮断と比較して、心臓血管変数への影響を引き出すまでにかなり長い時間がかかる可能性があります。これらの発見は、複雑な機構がRVLM星状細胞におけるAT1Rシグナル伝達と血圧調節とを結び付けており、持続期間の延長や恒常性を破壊する負荷やストレスの深刻さなどのさまざまな要因に応じて不可逆的または難治性の損傷が発生する可能性があることを示唆している。
例えば、SHRSPの血管機能と腎機能は両方とも、加齢（16週以上）と高血圧の重症度（平均動脈圧（MAP）≧200mmHg）に関連して障害されることが報告されている。

間質液の移動の阻害により、PHM が AT1R 発現と SHRSP の血圧を低下させる能力が失われる

RVLM の間質液の動きが、血圧および SHRSP の RVLM 星状細胞における AT1R 発現に対する PHM の影響を媒介するかどうかを調べるために、局所的な間質液の動態を調節しました。
ヒドロゲルの導入による間質液移動の阻害で、血圧、ノルアドレナリンの排泄、および RVLM 星状細胞における AT1R 発現が増加しました。
これらの結果は、RVLM へのヒドロゲルの導入が、SHRSP の RVLM 星状細胞における PHM 誘発性の血圧低下、ノルアドレナリン排泄および AT1R 発現を媒介する機構を抑制することを示唆しています。これと一致して、SHRSPでの毎日のトレッドミルランニングの降圧効果は、RVLMへのヒドロゲルの導入によって排除され、運動の降圧効果の根底にあるメカニズムについての仮説を裏付けています。
SHRSPの両側RVLMへのヒドロゲルの導入によるPHM効果の喪失は、おそらく細胞生存率の低下および/または炎症反応の亢進ではなく、間質液動態におけるヒドロゲルを介した変化の結果であると考えられます。栄養供給の障害、代謝性老廃物の除去、または持続的なPEGの存在/接触によって引き起こされます。
SHRSPのRVLMにおける間質液の動き（流れ）の重要性を裏付けるこれらの結果と一致して、PHMの開始前から開始後の移行中に血圧と心拍数の両方が変化せず、 PHMに対する頸動脈または大動脈の圧受容器の反応、大動脈弓に位置する圧受容体および化学受容体からの求心性信号を伝達する大動脈降圧神経の活動も、PHM開始前から後まで変化しなかった。
したがって、圧受容器の反応は、SHRSP に対する PHM の降圧効果の原因ではないようです。

VOCR は高血圧の成人の血圧を下げます

動物実験の結果は、トレッドミルを中程度の速度で実行しているときに頭部に生じる機械的加速の降圧効果を明らかにしています。このため、頭に機械的介入を適用すると高血圧患者の血圧が低下するかどうかをテストするようになりました。軽いジョギングまたは早歩き（速度7 km h -1での移動）は、通常、人の頭部に振幅約1.0 gの2 Hzの垂直加速波を生成することを観察しました。多大な不快感や苦痛を引き起こすことなく、人間の参加者の頭部のみに垂直方向の力を安全に加えるのは困難でした。したがって、2 Hzの周波数で垂直振動し、頭部に約1.0 gの加速波を生成できる椅子を構築しました。
このシステムでは、体の他の部分も周期的な垂直運動にさらされました。
有酸素運動の降圧効果に関するこれまでの報告では、通常、週に少なくとも 3 ～ 4 日（頻度）、セッションまたは 1 日あたり少なくとも 30 分（期間）を推奨している  ことを考慮して、垂直振動椅子乗り（VOCR）の計画を次のように設定しました。週3日（祝日などの特別な理由で別途割り当てが必要な場合を除く、月曜日、水曜日、金曜日）、1日あたり30分。パイロット研究では、4 週間 (12 回) の VOCR の前後で参加者の血圧と心拍数を単純に比較しました が、VOCR が高血圧患者の血圧を低下させることを示しました。

4.5週間のNOCR（非振動イス）は参加者の血圧に有意な影響を与えなかったが、VOCRは血圧を有意に低下させた。 SBP変動における低周波（LF）パワー、またはRRI変動におけるLF/高周波（HF）パワーの比（LF/HF比）を大きく変える。対照的に、VOCRは前者を大幅に減少させ、後者は減少傾向を引き出した。これらの所見は、 VOCR が血管交感神経活動を低下させ、
心臓副交感神経活動に対するその優位性を示している。
軽いジョギングや早歩きの際の頭の機械的加速を再現するVOCRが、高血圧の人に対して降圧効果と交感神経抑制効果があることを示唆しています。
動物研究では雄のラットのみで実施されましたが、VOCRは男性と女性の両方の人間の参加者に降圧効果がありました。

VOCR の明らかな降圧効果の背後にあるメカニズムはまだ解明されていませんが、動物実験で実証された RVLM の間質液動態の重要な役割は、ヒトとラットまたは他の動物の間で共有されている可能性があります。ヒト研究では血漿カテコールアミンレベルはVOCR介入によって有意に変化しなかったが、ラットPHM実験では尿中ノルアドレナリン測定値が24時間にわたって収集された可能性がある。一般的な歩行環境下で交感神経活動を捕捉する能力が強化されました。VOCR の交感神経抑制効果も示唆されている。
身体運動は人間の健康を維持するために広く役立ちます。ウォーキングやランニングなどの有酸素運動の多くは、地面と足が接触する際に頭の急激な加速を生み出す、衝撃を生み出す身体動作を伴います。さらに、吻側尾方向のPHMの降圧効果、またはより低いピーク振幅（0.5 g）または周波数（0.5 Hz）の降圧効果は、水泳や自転車に乗るなどの他の運動によって引き起こされる血圧の低下。脳機能に関連するさまざまな病気や健康障害に対するさまざまな種類の運動の有益な効果は、少なくとも部分的には、最適な体液せん断を促す脳内の機械的応力分布のわずかな変化に依存しているのではないかと推測されます。脳内の神経細胞にストレスがかかります。それどころか、間質液の動きに由来するせん断応力の変化は、さまざまな脳疾患、特に身体的不活動や老化に関連する疾患の病因の根底にある可能性があります。

まとめ

身体運動が脳機能に利益をもたらすメカニズムは完全には理解されていません。早歩き、軽いジョギング、または中程度の速度でのトレッドミル走行中に経験する機械的加速度を模倣した垂直方向に振動する頭部の動きが、ラットや高血圧の成人の血圧を低下させることを示す。高血圧ラットでは、このような頭部の受動的運動によって引き起こされる間質液の流れに起因する1 Pa未満のせん断応力により、延髄吻側腹外側部の星状膠細胞におけるアンジオテンシンIIタイプ1受容体の発現が減少し、髄質の間質液の移動を阻害するヒドロゲルの導入で降圧効果が無効になった。
振動による機械的介入を使用して降圧効果を引き出すことができることを示唆しています。
縄跳びは、垂直方向の低振幅+持続運動+適度な骨ストレスで最強かもしれない。トランポリンもバランス強化という点で中高年齢者の健康維持・改善に高い期待が持てる。