繰り返す謎の発熱や腹痛、その背景に潜む家族性地中海熱」

要旨

家族性地中海熱(FMF)は遺伝子変異起因の自己炎症性疾患で、周期的な高熱・腹痛など激しい反復発作が特徴。当初地中海沿岸民族多発とされたが現在は世界各地で報告され、非典型例あり診断困難。遺伝子検査有用で専門医早期相談望まれる。コルヒチン治療で症状軽減、未治療でアミロイドーシス合併症招く恐れ。PFAPA様発症例も存在し、早期診断・定期内服で発作頻度減、生活質改善可能。遺伝子カウンセリングで家族リスク評価も可能。非典型例への認識拡大が必要。専門医療機関での評価が推奨され、対策が重要である。本稿では医学論文を引用しながら解説します。

はじめに

　原因不明の反復性の高熱や強い腹痛に悩み、医療機関を受診しても、そのときには症状が落ち着いてしまっているため「異常なし」とされることは珍しくありません。何度も繰り返す一過性の発熱・腹痛は、しばしば感染症や過敏性腸症候群、あるいは心理的要因と誤認されがちです。しかし、その背後に「家族性地中海熱（Familial Mediterranean Fever, FMF）」と呼ばれる遺伝性の自己炎症性疾患が潜んでいる可能性があります[1–15]。本稿では、FMFの特徴、診断・治療法、そして多様化する臨床像について最新知見を交えて解説します。

1. 家族性地中海熱とは

　FMFはMEFV遺伝子変異による自己炎症性疾患で、かつてはセファルディ系ユダヤ人、アルメニア人、アラブ人、トルコ人など地中海沿岸地域に多いと考えられていました[1,5,7,8,10,13]。しかし世界的な人口移動により、現在では日本を含む他地域でも報告例があり、特定の民族や地域に限らず発症し得ることが分かっています[3,8,9,13]。遺伝形式は主に常染色体劣性とされますが、稀に常染色体優性パターンや複合ヘテロ接合型変異による非典型的発症もあります[3,8,9]。

2. 主な症状と特徴

　FMFの典型的症状は、周期的な発熱と腹膜炎様腹痛です。38～40℃程度の高熱が突然発症し、1～3日ほどで自然軽快します[1,2,5,8,10,14]。腹痛は患者の約95%にみられ、急性腹症を思わせる激痛や吐き気、嘔吐、便秘、下痢、腹水など多彩な消化器症状がみられます[1,2,4,5,8,10,11,12,14]。このため、初診時には急性虫垂炎や他の外科的疾患と誤診されることも少なくありません[1,4,5,8,10,11,12,14]。

　また、胸膜炎による胸痛、関節炎による関節痛、皮疹など他臓器症状を伴うこともあり、症状は多彩です[2,4,8,10,13,14]。典型的には「発作（attack）」と呼ばれる急性症状の発現と消失を繰り返しますが、中には不明瞭かつ持続的な腹痛を呈する例や、発熱を伴わない非典型的ケースも報告されています[4,8,9,11,12]。PFAPA（Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, cervical Adenitis）様症状を示す例もあり、特定の遺伝子変異が非典型的所見をもたらすことが示唆されています[8,9,15]。

3. なぜ診断が難しいのか

　診断が難しい理由の一つは、発作が一過性で受診時に症状が消失していることが多い点です。発作中はCRPや白血球数など炎症マーカーが上昇しますが、症状軽快後は速やかに正常化するため、慢性炎症性疾患としての特徴が捉えにくいことがあります[3,5,9,10,14]。
　また、日本ではFMFの認知度が比較的低く、医師がこの疾患を念頭に置かない場合、感染症や機能性消化器障害、精神的ストレス要因といった誤診を受けやすい状況があります[3,9]。さらに、Helicobacter pylori感染など他の腹痛原因との鑑別も必要で、FMF患者におけるピロリ菌感染の報告も見られ、診断を一層複雑にします[7,15]。

4. 遺伝子変異と発症メカニズム

　FMFは主にMEFV遺伝子変異で生じる「ピリン」タンパク質機能異常による炎症制御不全が原因です[1,2,8,10]。変異パターンによって症状の重症度や表現型は様々で、非典型的な腹痛のみ、あるいは発熱を伴わない症例など多様な臨床像が存在します[4,8,9,11,12]。
　特定の遺伝子変異（例えばT577N変異など）や複合ヘテロ接合性変異によって、症状が軽微だったり、PFAPA様症状が認められたりするなど、表現型の幅広さが理解されつつあります[3,8,9,15]。

5. 診断の流れ

　診断はまず臨床所見、家族歴が手がかりです[1–15]。繰り返す高熱と腹痛発作、地中海沿岸由来の民族的背景や家族内発症例などがあればFMFを疑います[1,5,7,8,10,13]。
　確定診断にはMEFV遺伝子検査が有用であり、変異の同定によってFMFであることが裏付けられます[3,9]。他の自己炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、腫瘍性疾患などを除外する鑑別も欠かせません[3,9]。特にPFAPA様症状を有する場合は診断が困難ですが、コルヒチン治療で改善が得られることがFMF特定へのヒントとなる場合があります[8,9,15]。

6. 治療法と生活上の工夫

　FMFの第一選択薬はコルヒチンで、定期的な服用によって多くの患者が発作頻度・重症度を軽減できます[1,3,7,9,10,14]。約90%の患者で明らかな改善が得られるとされます[3,7]。
　ただし一部ではコルヒチン効果が不十分な患者も存在し、その場合には他の治療戦略が検討されます。近年、コルヒチン抵抗性や副作用に悩む患者に対して、脊髄刺激療法（Spinal Cord Stimulation: SCS）による疼痛コントロールが有用であった症例報告もあります[6,14]。
　適切な治療が行われない場合、長期的な炎症によりアミロイドーシスを発症し、腎不全や吸収不良など深刻な合併症に進行し得るため、早期診断と治療、継続的なフォローアップが重要です[3,9,10]。

7. 非典型例と周囲の理解

　FMFは典型的な周期的高熱・腹痛のみならず、非典型的表現型を示す症例も存在します[4,8,9,11,12,15]。医療従事者はFMFの多様な表現型を念頭に置くことで、診断遅延を防ぐことができます。
　患者・家族がFMFについて正しく理解し、必要に応じて遺伝子カウンセリングを受けることで、家族内リスク評価や将来発症予防策を検討できます[3,8,9]。周囲の理解が進めば、学校や職場でサポート体制を整えやすくなり、患者の社会参加やQOL向上につながります。

8. まとめ：早期対応が鍵

　家族性地中海熱は、反復性の発熱や腹痛を特徴とし、地中海地域に限らず世界中で発症し得る遺伝性炎症疾患です。発作を「一過性の出来事」と軽視せず、原因不明の繰り返す高熱や腹痛がある場合には、FMFを疑って専門医に相談しましょう。
　早期の診断とコルヒチンをはじめとする適切な治療で発作をコントロールし、アミロイドーシスなどの合併症リスクを低減できます。非典型例や難治性疼痛に対する新たな治療法の報告も増えており、正しい知識と適切なフォローアップが、患者の健やかな日常生活への第一歩となります。

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引用文献
[1] Mor, A. et al. “Abdominal and digestive system associations of familial Mediterranean fever.” Am J Gastroenterol, 2003.
[2] Louvrier, C. et al. “FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER.” Med J Aust, 1959.
[3] Fukushima, Y. et al. “Three Japanese patients (mother and two children) with familial Mediterranean fever… an autosomal true dominant inheritance pattern.” Asian Pac J Allergy Immunol, 2013.
[4] Radisic, M. et al. “Sustained, progressive, nonresolving abdominal pain: a previously undescribed clinical presentation of familial Mediterranean fever.” Clin Rheumatol, 2006.
[5] Murros, J. et al. “Recurrent attacks of abdominal pain and fever with familial segmentation arrest of granulocytes.” Blood, 1974.
[6] Kapur, S. et al. “Spinal cord stimulation for relief of abdominal pain in two patients with familial Mediterranean fever.” Br J Anaesth, 2006.
[7] Lacout, C. et al. “Helicobacter pylori in familial mediterranean fever: A series of 120 patients from literature and from france.” Helicobacter, 2021.
[8] Endo, Y. et al. “Atypical phenotype without fever in a Japanese family with an autosomal dominant transmission of familial Mediterranean fever due to heterozygous MEFV Thr577Asn mutations.” Clin Exp Rheumatol, 2019.
[9] Heydarizadeh, H. et al. “Familial Mediterranean fever in two brothers aged seven and five years old.” J Nephropathol, 2024.
[10] “Familial Mediterranean fever.” Br Med J, 1968.
[11] Hofer, J. F. et al. “[Familial Mediterranean fever. Case of a 48-year-old patient with recurrent abdominal pain].” Wien Klin Wochenschr, 1992.
[12] Perelló Carbonell, R. et al. “[Fever and abdominal pain. A case of familial mediterranean fever].” An Med Interna, 2004.
[13] Simon, A. et al. “Familial Mediterranean fever–a not so unusual cause of abdominal pain.” Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005.
[14] Hulsmann, A. R. et al. “[Turkish children with recurrent abdominal pain and fever: familial Mediterranean fever].” Ned Tijdschr Geneeskd, 2003.
[15] Tajika, M. et al. “Familial Mediterranean Fever E148Q/P369S/R408Q Exon 3 Variant with Severe Abdominal Pain and PFAPA-Like Symptoms.” J Clin Case Rep, 2016.