【論文紹介】脳のネットワーク構造から認知症の進行を予測する：新たなモデルの可能性
前頭側頭型認知症（FTD）の病態進行を、ネットワーク拡散モデルを用いて予測できる可能性が示されました。
前頭側頭型認知症の多様な症状と進行パターンの謎
前頭側頭型認知症は、前頭葉や側頭葉の神経細胞が変性することで、人格変化、行動異常、言語障害などの症状が現れる神経変性疾患です。前頭側頭型認知症は、その症状や進行パターンが非常に多様であることが知られており、そのメカニズムの解明は大きな課題となっています。
ネットワーク構造に着目した新たなアプローチ
本研究では、脳の神経細胞のつながり、すなわちネットワーク構造に着目し、その構造情報に基づいて疾患の進行をシミュレートする「ネットワーク拡散モデル」を用いて、前頭側頭型認知症の病態進行の予測を試みました。
具体的には、まず健康な若年者の脳のネットワーク構造データを取得し、次に前頭側頭型認知症患者の縦断的な脳画像データを用いて、ネットワーク拡散モデルで予測された萎縮パターンと実際の萎縮パターンを比較しました。
ネットワーク拡散モデルが示す、前頭側頭型認知症の進行予測
その結果、ネットワーク拡散モデルで予測された萎縮パターンは、異なる臨床症状を呈する前頭側頭型認知症患者群において、実際の萎縮進行と有意に一致することが明らかになりました。特に、TDP-43と呼ばれるタンパク質の異常蓄積との関連が強いとされる意味変化型原発性進行性失語（svPPA）や意味性認知症（SD）の患者群において、ネットワーク拡散モデルの予測精度が高いことが示されました。
個別化医療の実現へ
この研究成果は、前頭側頭型認知症の病態進行に脳のネットワーク構造が重要な役割を果たしていることを強く示唆するものです。ネットワーク拡散モデルは、前頭側頭型認知症の早期診断や治療効果の予測、さらには疾患修飾薬の開発など、臨床応用への道を拓く可能性を秘めています。
今後は、より大規模なデータセットを用いてモデルの妥当性を検証するとともに、非線形モデルの適用など、さらなる方法論的な改良を加えることで、より現実に即した病態進行予測が可能になると期待されます。
参考文献
Agosta F, Basaia S, Spinelli EG, et al. Modelling pathological spread through the structural connectome in the frontotemporal dementia clinical spectrum. Brain. 2024 Nov 29:awae391. doi: 10.1093/brain/awae391.
専門家向け解説
already known（既知の知見）:
神経変性疾患は、中枢神経系全体にミスフォールドタンパク質の病的沈着を特徴とする。
この沈着プロセスは、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症 (FTD)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の病理学的ステージングシステムによって説明されているように、ほとんどが類型化されたパターンで進行すると考えられる。
プリオン様式での凝集しやすいタンパク質のニューロン間伝達のメカニズムは、ネットワークの接続性が病状の広がり経路に影響を与える可能性がある in vivo および in vitro の所見によって裏付けられた仮説である。
ネットワーク拡散モデル (NDM) は、人間の脳コネクトーム全体に広がる病状を数学的にモデル化するために使用されてきた。
NDM は、単一の局所的なシードから発生する病状の拡散を、定量的なネットワークベースのモデルを使用して、健康なコネクトームを通じてシミュレートする。
NDM は、ミスフォールドタンパク質のニューロン経路に沿った拡散が、脳の接続性ネットワークによって媒介される拡散メカニズムを使用してモデル化できることを前提としている。
NDM は、AD、bvFTD、ALS、ハンチントン病を含む様々な認知症における脳損傷の既知のパターンに酷似した空間パターンを表現する。
NDM は、AD における萎縮および代謝低下の進行に関する長期的な予測可能性も示した。
NDM は、接続の方向性を考慮した方向性コネクトームを導入することで修正された。
NDM は、進行性核上性麻痺 (PSP) に適用され、PSP の脳損傷の地形的分布を非方向性伝達よりも正確に説明することが示され、この臨床症状におけるタウ病状のニューロン間伝達モデルを強く支持している。
NDM は、「逆向き」にも使用され、AD および PD の患者で病状が広がり始めるシード領域を推定し、最も可能性の高い疾患エピセンターを表す。
NDM を断面構造コネクトームデータに実装することは、神経変性疾患における将来の萎縮パターンと病状の広がりを予測するための貴重なツールであり、疾患を引き起こすプロテイノパチーのネットワークへの仮説的な広がりをシミュレートする。
unknown（未解明の点）:
剖検所見は、分子変化の動的進化とその異なる脳領域への広がりに関する情報を提供できない。
病理学的に均質な AD とは対照的に、FTD の臨床的変異は、非常に多様な神経病理学的基盤を有することが知られており、異なるプロテイノパチー全体で NDM を評価するための理想的な枠組みを提供している。
最近体系化された意味性行動変異型 FTD (sbvFTD) の症候群に焦点を当て、このあまり説明されていない臨床症状のさらなる特徴付けを提供する。
縦断的萎縮パターンへの NDM の適合が、FTD サブタイプ間の疾患進行と基礎となる神経病理学の不均一性を反映して、異なる臨床症状全体で NDM のパフォーマンスにばらつきを示すかどうか。
current issue（現在の問題）:
神経変性疾患患者における病状の広がりを予測する能力は、早期診断と標的を絞った介入のために重要である。
NDM は、病状の広がりを予測するための有望なツールであるが、異なる FTD 臨床症状全体でのパフォーマンスをテストし、比較する必要がある。
特に、あまり説明されていない sbvFTD の臨床症状のさらなる特徴付けが必要である。
purpose of the study（本研究の目的）:
本研究の目的は、TAU または TDP-43 病状に関連することが知られている bvFTD および意味性 (svPPA) および非流暢性変異 (nfvPPA) を含む FTD 症状の臨床スペクトラム全体で NDM のパフォーマンスをテストし、直接比較することである。
さらに、最近体系化された意味性行動変異型 FTD (sbvFTD) の症候群に焦点を当て、このあまり説明されていない臨床症状のさらなる特徴付けを提供する。
縦断的萎縮パターンへの NDM の適合が、FTD サブタイプ間の疾患進行と基礎となる神経病理学の不均一性を反映して、異なる臨床症状全体で NDM のパフォーマンスにばらつきを示すかどうかを検証する。
Novel findings（新規な発見）:
NDM で予測された萎縮パターンは、異なる FTD 臨床症状全体で観察された実際の萎縮の進行と有意な対応を示した。
NDM は、最も限局的で病理学的に均質な変異、例えば svPPA や sbvFTD（主に TDP-43 プロテイノパチーと関連）で最も高い相関係数を示した。
"古典的な" DTI モデル (例：FA) から得られた構造的指標と、NODDI (特に ICVF) によって提供された構造的指標を比較した結果、同様の結果が得られた。
bvFTD の場合、病状の広がり予測マップは、Brettschneider らによって定義された TDP-43 病状の 4 つの神経病理学的ステージと一致していた。
bvFTD では、両側上前頭回をモデルのシードとして使用すると、萎縮の進行がより良く説明されることがわかった。
NDM は、svPPA、sbvFTD、nfvPPA など、より強く一側化され、患者間で一貫した疾患エピセンターを持つ FTD 変異で、非対称的な病状の広がりを正確に捉えた。
NDM は、svPPA の病状の広がりパターンを忠実に再現し、右側側頭極からの sbvFTD の病状の広がりを予測した。
NDM は、nfvPPA において、左補助運動野からの病状の広がりが、左前頭弁蓋、前運動野、前部島皮質、上頭頂回、楔前部、線条体領域を含む早期の進行を示すことを明らかにした。
各モデルの精度値は、ICVF が FA よりも病状の広がりをモデル化する上でわずかに高い特異性を提供することを示した。
Agreements with existing studies（既存研究との一致点）:
ミスフォールドタンパク質が高度に相互接続された脆弱な脳領域を通じて広がるという見解と一致する。
以前の研究と一致して、bvFTD における病状の広がりは、TDP-43 病状の神経病理学的ステージと一致していた。
svPPA における NDM マップは、左半球を通じた病状の広がりパターンを示し、実際の萎縮パターンと強く相関していた。これは、機能的 MRI データを用いた以前の研究と一致している。
sbvFTD における NDM 予測は、svPPA のパターンとほぼ一致していた。
nfvPPA における NDM 予測は、前頭アスラント束、上縦束、前頭線条体束を通じた病状の進行と一致していた。
Disagreements with existing studies（既存研究との相違点）:
bvFTD では、萎縮のピーク（すなわち左島皮質）から開始した NMD は、予測と観察された萎縮の間に有意な相関を示したが、係数は全体的に弱い相関を示していた。さらに、NDM モデルは、後の時点でも強く一側化された（すなわち左半球）萎縮パターンを維持したが、これは bvFTD コホートで観察された両側性萎縮パターンとは一致しない。
以前の断面研究では、機能的コネクトームデータを用いて、FTD 臨床変異における局所萎縮の重症度が、それぞれの疾患エピセンターからの位相距離と相関しているかどうかをテストした。このアプローチでは、svPPA 患者の萎縮パターンと左下側頭回に配置された関心領域からの位相距離との間に有意な相関が見られたが、そのような相関は bvFTD および nfvPPA 患者では有意ではなかった。
