112 若年性特発性関節炎の病因と病態

キーポイント

・JIAは7つのサブタイプからなる異質な疾患群であり、それぞれが独自の臨床像、遺伝的危険因子、病原性メディエーターを有している。 
・成人発症疾患を反映するJIAのサブタイプは、同様の遺伝的危険因子を共有している。 マクロファージ活性化症候群は全身性JIAの致命的な合併症であり、 IL-18とインターフェロンガンマの病態と関連している。 
・oligoarticular型JIAの無症候性ぶどう膜炎は、TNF遮断薬に反応すること から、TNF病態と関連している。 
・各サブタイプには固有の特徴があるが、共通の遺伝的危険因子、共通の組織病理学的所見、薬物に対する共通の反応があり、JIAの病態生理を全体として統一している。

Pearl:JIAの50-60%がoligoarticular JIAで、そのほかのsubtypeはほぼ均等に分布している

Comment: JIA affects 1 in 1000 children, with 50% to 60% of cases being of the oligoarticular form and the remaining subtypes distributed approximately equally.

・oligo, poly, JPsAは女性優位ですが、systemic, enthesitis-relatedはほぼ性差は認めません
・oligoは若年発症がおおく, ピークは1-2歳です
・enthesitis-relatedは11.7歳と高いことが特徴です
・それ以外のsubtypeでは発症年齢のピークがより広く, PsAの場合は二峰性の分布を示します
・oligoはヨーロッパの特定の集団に多く, enthesitis-relatedはカナダ西部の一部の集団で高い有病率がありますが、これはHLA-B27 alleleの有病率と関連してるかもしれません

Myth:どの病型でも滑膜病理の所見は同一である

Reality: The histopathology of the inflamed synovium of JIA is akin to that seen in adult onset rheumatoid arthritis. There is hyperplasia of synoviocytes, with increased vascularity that can be highlighted with endothelial stains. There may be more hypervascularity in the polyarticular subtype, more inflammatory cells in the oligoarticular subtype, and an increase in synovial lining hyperplasia in the enthesitis related subtype, although in general there is a large overlap in histology among all of the different subtypes.

・基本的には成人発症のRAと滑膜病理は類似しており、滑膜細胞の過形成と血管増生が認められる

・polyでは血管が多く、oligoでは炎症細胞（T細胞、マクロファージ）が多く、entheitis-relatedでは滑膜の過形成が増加する、ようですが、実際は組織像はoverlapすることが多いようです。

・参考
Distinct synovial immunopathologic characteristics of juvenile-onset spondylarthritis and other forms of juvenile idiopathic arthritis, Arthritis Rheum 54:2594–2604, 2006.

Pearl:sJIAの骨髄には明らかなMASの臨床兆候がなくとも血球貪食像が見られることがある

Comment: sJIA can have activated macrophages and hemophagocytes present, even in the absence of overt macrophage activation syndrome (MAS), although these features are often more pronounced in florid MAS.

Pearl: 複数のサブタイプのJIA発症の環境因子として感染症に対する抗生物質の使用によるマイクロバイオームの変化が注目されている

Comment:  More recently, attention has been given to alterations in the microbiome, often as a result of the use of antibiotics for infections, as an environmental risk factor for multiple subtypes of JIA

・Antibiotic exposure and juvenile idiopathic arthritis: a case-control study, Pediatrics 136:e333–e343, 2015

・感染症自体、例えば上気道炎や中耳炎などの小児感染症に先行することは古くから知られていたようです
・風疹ワクチンなどのワクチン接種との関連はあまりない、という記載はKelley本文にあります

Myth: MHC alleleとJIAには相関がない

 
Reality: As with many immune diseases, the major histocompatibility 
complex (MHC) locus has the largest number of genetic associations with JIA. The enthesitis related arthritis subtype, which mirrors the adult spondyloarthropathies in its clinical presentation, has been associated with HLA-B27.17 Similarly, HLA-DRB1*0401 is associated with the RF+ polyarticular JIA,18 much as it is in adult RF+ RA. These findings perhaps suggest that the age cutoffs distinguishing the adult forms of these diseases are entirely arbitrary, and that the juvenile forms can simply be considered early onset of the classical adult syndromes.

・多くの免疫疾患と同様に、主要組織適合複合体（MHC）遺伝子座はJIAと最も多くの遺伝的関連を持っている。 
・同様に、HLA-DRB1*0401は、成人のRF+RAと同様に、RF+多関節型JIAと関連している。
・ これらの所見は、おそらくこれらの疾患の成人型を区別する年齢制限は全く恣意的なものであり、若年型は単に古典的な成人症候群の早期発症と考えることができることを示唆している。

・HLA-DRB1*0801および*11、DRB1*1301はoJIAと関連している。
特にDRB1*1301-DQA1*01-DQB1*06ハプロタイプは、oJIAの拡張型と持続型とのエンドタイプを区別することが示唆されている。

・MHC class Ⅱの関連は、JIAの病態形成におけるCD4+ T-リンパ球の役割を示唆しているように思われる。HLA-DRB1*11-HLA-DQA1*05-HLA-DQB1*03のようなMHCハプロタイプの関連が、血清陰性かつ自己炎症性のsystemic JIAで報告されていることは注目に値する。
→Tリンパ球の役割は重要そうであるが、いかにもautoinflammatoryの病気であるsJIAで特定のHLA alleleが関連していることはなんか不思議、ということと思います

・このことは、sJIAにおいて未解明の抗原提示プロセスを示唆しているのかもしれません
・あるいは、JIAとHLAとの関連性は、予想される単純な抗原提示よりも複雑です
・関節に対する免疫原性のあるペプチドの提示という単純な話ではなく、HLA-B27とそのunfolded protein responseの亢進との関連が示唆されているのと同様に、未知の役割があるのかもしれません
・もしくは、sJIAは自己炎症性疾患と分類されているが、なんらかの抗原が病態の一役を担っている可能性はあります

Pearl: oJIAでは病期の進行とともに多関節炎に”extended”する場合と、そのままoJIAが持続する”persistant”typeがあり、一部の免疫特性がこれらの病型の違いを説明するかもしれない

Comment:  Oligoarticular disease is defined by having four or fewer joints at early stages of the disease course. However, it is well recognized that some patients “extend” or develop a more polyarticular presentation later in the disease course, while others have “persistent” disease, meaning it remains oligoarticular. 

・MHC classⅠのpolymorphismやIL-10、IFNγはpersistantとextendedで違いがあるようです
・oJIAは不思議な病型ですね。

・ぶどう膜炎もoJIAで知られている併存病態です、特にANA陽性例と関連していますが、ANA自体はSLEのように病態に特異的な現象ではなく、何らかの傍証である可能性を示唆されています
・興味深い検討で、JIAぶどう膜炎の涙液と健常者や他の原因によるぶどう膜炎と、涙液のサイトカインプロファイルが異なるようです。

■Discovery of tear biomarkers in children with chronic non-infectious anterior uveitis: a pilot study, J Ophthalmic Inflamm Infect. 2018 Oct 16;8(1):17.
・SEMA3G, TIMP1, HEXB, ERN1, and SAA1などの炎症性蛋白が高値

Ocular Fluid Analysis in Children Reveals Interleukin-29/Interferon-λ1 as a Biomarker for Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis
Arthritis Rheumatol . 2016 Jul;68(7):1769-79.
・interleukin-29 (IL-29)/interferon-λ1 (IFNλ1)がJIA-uveitisの涙液では低値（血液は正常）で、idiopathic uveitisとJIA-uveitisを涙液interleukin-29 (IL-29)/interferon-λ1 (IFNλ1)で鑑別可能

・IFNλはtype 3 IFNで、最近ではCOVID-19で話題になりました

・JIAに限らずぶどう膜炎にはTNF阻害薬がよく効きます、一方ETNでは効果がないというのはよくわかっていません

・HLA-B27陽性の急性前部ぶどう膜炎がありますが、これはoJIAのuveitisは全く異なるものと考えられています

Pearl: enthesitis-related arthritis (ERA)ではHLA-B27が関連している

Comment:  As in adult spondyloarthropathy, there is a strong association with HLA-B27 in the ERA subtype of JIA. There is a strong familial occurrence of ERA, as well as with related conditions of inflammatory bowel disease and other HLA-B27 associated diseases.

・成人脊椎関節症と同様に、JIAのERA亜型においてもHLA-B27との強い関連が認められる。
・ERAは、炎症性腸疾患や他のHLA-B27関連疾患と同様に、家族性発症が多い。
・それ以外にもERAP1（unfolded proteinの反応を調整する蛋白をコード）の関連もしられています。HLAB27はもともとmisfoldingしやすくなることが知られており、HLA-B27とERAP1の組み合わせがERAの発症に関連する、というのは仮説としては受け入れやすいかもしれません