新しいインフルエンザワクチンの有力標的：NA "dark side"
新しいインフルエンザワクチンの有力標的：NA "dark side"
インフルエンザワクチンおよびその他の対策を改善する一つの方法は、ウイルスの表面タンパク質の「保存された」領域、つまり異なる株間で比較的変化しない部分に新しい標的を特定することです。インフルエンザNAは、球状の頭部と細い茎部を含む表面タンパク質です。NA頭部の裏側には、抗体による結合とウイルスの阻害に対して脆弱で、薬剤耐性株で一般的な変異の影響を受けない、抗体の標的となる高度に保存された領域（エピトープとして知られる）が含まれています。この領域は、部分的に隠された位置と比較的未探索の特性のため「ダークサイド」と呼ばれています。研究者たちは、季節性インフルエンザウイルスの主要なサブタイプであるA型H3N2から回復した2人の人々の血液から、NAダークサイドを標的とする人間の抗体を分離しました。
NA “dark side” (NDS)にある2つの重複しないエピトープを定義する人間のmAbsを分離し、特徴づけることで、NA “dark side” の抗原部位を再発見した。以前に報告されたリージョン1のmAbsが非常に限定的な生物学的活性を持っていたのに対し、ここで報告されたNA “dark side” 指向のmAbsは広範なNAI活性と生体内での保護効果を持っていることが魅力的。これは、NAの抗原的風景に対する私たちの理解の不完全さを強調している。これらのNA “dark side” を標的とするmAbsはN2サブタイプ特有だがが、これらのエピトープに対応する抗原部位がN1など他のNAサブタイプにも存在する可能性がある。
New antibodies target “dark side” of influenza virus protein | National Institutes of Health (NIH)
米国国立衛生研究所の研究者たちは、インフルエンザウイルスのあまり探究されていない領域、特にニューラミニダーゼ（NA）タンパク質の「ダークサイド」を標的とする抗体を発見しました。このエリアはNAタンパク質の頭部の下側にあり、H3N2サブタイプを含む様々なインフルエンザ株で一貫しているため、新しいインフルエンザ対策の有望なターゲットとなっています。この発見は、複数のインフルエンザウイルスに対して広範な保護を提供するワクチンの開発につながる可能性があり、年次ワクチン更新の必要性をなくすことができるという意義があります。これらの抗体は、H3N2サブタイプから回復した個人から分離され、実験室テストおよび致死的感染からマウスを保護する効果が示されました。この研究は、NAダークサイドをターゲットにすることで、薬剤耐性変異を持つ幅広いインフルエンザウイルスに対する新しいワクチンおよび治療戦略の開発の可能性を強調しています。
Lederhofer, Julia, Yaroslav Tsybovsky, Lam Nguyen, Julie E Raab, Adrian Creanga, Tyler Stephens, Rebecca A Gillespie, ほか. 「Protective human monoclonal antibodies target conserved sites of vulne rability on the underside of influenza virus neuraminidase」. Immunity, 2024年2月28日, S1074-7613(24)00079-7. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.02.003 .
序文要約
流行性インフルエンザウイルスは世界中で大きな病気と死亡を引き起こし、公衆衛生と経済にグローバルな挑戦をもたらす。
1918年に見られたような新しいインフルエンザ大流行は、世界中で数千万から数億の命を脅かす可能性がある。
現在のインフルエンザワクチンは主に、ヘマグルチニン（HA）に対する抗体を誘導し、ウイルスの宿主細胞への接着または融合を阻害する。
HAの免疫優位な頭部領域を主に標的とするが、抗原ドリフトにより、ワクチンと一致するウイルス株に対しては保護を提供するが、他の株やサブタイプからの交差保護はほとんどない。
HAのサブドミナントエピトープに対する広く中和する抗体応答を誘導するワクチンの設計に多大な努力が注がれており、次世代インフルエンザワクチン開発のための新たな広く保存されたウイルスの脆弱性サイトの発見が優先されている。
ニューラミニダーゼ（NA）は、インフルエンザウイルスの表面タンパク質であり、重要だがあまり多くない。NAは宿主細胞表面のシアル酸を切断し、子孫ウイルスの放出を可能にする。
NAは、インフルエンザ抗ウイルス薬の主要な標的の一つであり、NA阻害剤は20年以上にわたり人間のインフルエンザ治療に広く使用されている。
NA活動を直接標的とするか、その触媒部位を空間的にブロックするいくつかの人間の抗NA抗体が発見され、NAは再びワクチンターゲットとして注目されている。
NA阻害（NAI）とNA結合抗体も保護とウイルス排出の減少と相関していることが認識されている。
人間の広く交差反応する抗NAモノクローナル抗体が記述されており、これらはNAの触媒部位を標的とし、インフルエンザAおよびBウイルスのほぼすべてのサブタイプをin vivoおよびin vitroで阻害する。
NAの頭部がウイルス表面で柔軟に動く可能性があり、NAの側面や「裏側」表面が免疫認識にさらされることが示されている。
NAベースの抗原の設計を助けるため、このような抗体とそのエピトープの特徴づけが重要である。
Discussion要約
NAを標的とした既存の抗ウイルス薬は1999年の初承認以来、無数の命を救ってきた。
1980年代以降、抗体がNAの触媒活性を阻害できることが知られていたが、商業的NA阻害剤と同様の反応範囲を持つ、シアロシド基質の分子相互作用を再現する人間のmAbsはごくわずかである。
NAの触媒部位の周辺の抗原部位に対する抗体も、シアロシド基質へのアクセスを空間的に妨げることでNA活動を阻害できるが、これらの抗体は一般に交差反応性が低い。
CD6やNA-22のような抗体は、NAの触媒部位から離れた側面を認識し、間接的な空間的妨害を通じてNAの触媒活性を阻害する。
NAの触媒活性は、HA茎部分に対する抗体によっても空間的妨害を通じて阻害されうる。
NAの抗原的風景についての理解はまだ完全ではない。NA dark sideの抗原部位についての最初の提案は1984年にWebsterらによって行われた。
ほぼ40年後、NA dark sideの抗原部位を再発見し、NA dark sideの2つの非重複エピトープを定義する人間のmAbsを分離し特徴づけた。
これらのNA dark sideを標的とするmAbsはN2サブタイプ特有であるが、N1など他のNAサブタイプにもこれらのエピトープに対応する抗原部位が存在する可能性がある。
NA分子がウイルス表面で静的な閉じた四量体を形成している場合、NA dark sideを標的とする機能的mAbsを見つけることは驚くべきことである。
全インフルエンザウイルス粒子のメソスケール全原子分子動力学シミュレーションを記述した研究は、この潜在的な逆説に新たな洞察を提供した。
NAグロビュラーヘッドの四量体は信じられているよりも大きな異質性を示すかもしれない。
プラズマブラストから分離されたいくつかの強力な抗NA mAbsは、H1N1またはH3N2ウイルスに感染した個人から得られたが、ワクチン接種された個人ではNAを標的とするプラズマブラスト応答はほとんど検出されなかった。
これらのNA dark sideを標的とするmAbsは、2人の回復期のドナーから分離されたが、ほとんどの機能的mAbsは1950年代に生まれたドナーAから分離された。
これらのmAbsは、人間のH3N2およびH2N2ウイルスおよびいくつかの人獣共通HxN2ウイルスのN2 NAと広く交差反応する。
これらの抗体は、大きな分子基質（フェチュイン）が使用された場合、ウイルスのNAの触媒活動を間接的な空間的妨害を通じて阻害し、そのシアリダーゼ活性の阻害を通じてin vitroでウイルスの伝播と拡散をブロックする。
オセルタミビルやザナミビルなどのNA阻害剤や1G01、DA03E17、FNI9などの触媒部位を標的とする抗体と同様に、これらは予防および曝露後の予防保護をマウスのインフルエンザ感染モデルで提供することができる。
オセルタミビルやザナミビルへの抵抗性に関連する代表的な置換（E119VおよびI222L）は、NA dark sideエピトープに影響を与えない。
この研究は、インフルエンザウイルスNAの新たな脆弱性サイトを定義し、HA、NA、および潜在的に他のウイルスタンパク質に対する複数の脆弱性サイトを標的とする新しい多角的なワクチン/治療アプローチの開発を促進する。