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慢性腎臓病および2型糖尿病患者における心血管リスクを低減する治療戦略

Makisey


Zannad, Faiez, Darren K. McGuireとAlberto Ortiz. 「Treatment strategies to reduce cardiovascular risk in persons with chronic kidney disease and Type 2 diabetes」. Journal of Internal Medicine n/a, no. n/a (2024年12月31日). https://doi.org/10.1111/joim.20050.

慢性腎臓病（CKD）は、罹患率および死亡率が高い進行性の疾患である。糖尿病はCKDの一般的な原因であり、糖尿病とCKDはどちらも心血管疾患（CVD）のリスクを増大させる。CVDはCKD患者の主な死因である。本レビューでは、CKDの早期発見と迅速な薬物介入の重要性を論じ、CKDの進行を遅らせ、CVDの発症を遅延させることでアウトカムを改善する方法について説明する。

初期のCKDは多くの場合無症状であり、診断には通常、検査が必要である。推算糸球体濾過量（eGFR）と尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）の測定を組み合わせることで、CKDの診断と重症度の評価が行われる。ガイドラインでは、リスクのある個人に対して少なくとも年1回のCKDスクリーニングを推奨している。eGFRの検査率は一貫して高いが、UACRの検査率は依然として低く、これがCKDの過少診断や治療不足につながっている。その結果、多くの個人がCKDの進行やCVDのリスクにさらされている。UACR検査はCKDの定義において行動可能な要素である。

糖尿病性腎症の進行を遅らせるための4本柱の治療アプローチとして、レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬、ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬、および非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（フィネレノン）の使用が提案されている。これらの薬剤を組み合わせることで、RAS阻害薬単独使用に比べて、より大きな心腎リスク低減が得られる。

CKDおよび糖尿病患者におけるCVDリスクを低減するためには、CKDの早期発見とガイドラインに準拠した治療の迅速な導入が不可欠である。進行中の研究から得られるエビデンスにより、この集団における最適な治療法に関する理解がさらに深まるであろう。

  • CKDの概要

    • 慢性腎臓病（CKD）は世界で8億5000万人以上が罹患しており、2017年の世界有病率は9.1%。

    • 年間約120万人がCKDで死亡し、250万人以上が腎代替療法を受けている。

    • CKDの発生率は他の慢性疾患よりも速く増加し、2040年までに世界で5番目の死因となると予測されている。

  • CKDの定義と診断基準

    • KDIGOガイドラインでは、eGFR <60 mL/min/1.73m²または腎損傷のマーカーが3か月以上持続する場合にCKDと診断される。

    • 尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）≥30 mg/g（≥3 mg/mmol）の持続は、それ自体でCKDの診断基準となり、介入を促すべき。

  • CKDとCVDの関係

    • CKDは心血管疾患（CVD）の大きなリスク因子であり、両疾患は共通の病理メカニズムを持つ。

    • CKD患者の主な死因は腎不全ではなくCVDであり、特に若年者で寿命の大幅な短縮が見られる。

  • 糖尿病とCKD

    • 糖尿病患者の30%–40%がCKDを発症する。

    • 糖尿病とCKDは、CVDのリスクを増大させる相乗効果がある。

  • UACRスクリーニングの重要性

    • 早期CKDは無症状であるため、診断には検査が必要。UACRは腎損傷の敏感な早期指標。

    • UACR≥30 mg/gが3か月以上持続する場合、治療を開始する根拠となる。

    • UACRスクリーニングは、eGFRが正常範囲内でもCKDを検出できる可能性がある。

  • 治療と予防の重要性

    • CKDおよびCVDのリスク管理には、KDIGOやADAガイドラインに基づく年次のUACRおよびeGFR検査が推奨される。

    • CKD初期段階でのUACR検査は、CKD進行やCVD死亡を減少させるコスト効果の高い手段。

  • UACR検査率の課題

    • 米国および国際コホート研究では、eGFR検査率が約90%であるのに対し、UACR検査率は低い（糖尿病患者の半数～3分の1程度、特に高血圧患者では11%以下）。

    • ガイドラインの認識不足や追加の尿検査に対する抵抗感が、UACR検査率低下の要因。

  • 改善の提案

    • プライマリケア医への教育や腎臓専門医との連携強化が必要。

    • 医療現場でのシステマティックなワークフローや遠隔UACRモニタリングの導入が有効。

    • 自宅でのUACRスクリーニングは、潜在的なCKD患者の早期発見に役立つ可能性がある。

  • 合併症と進行

    • CKD進行に伴い合併症の有病率が上昇し、疾患負担や医療費が増加。

    • 心不全（HF）は高齢CKD患者で頻発し、CKD患者の約42%–53%が心不全を併発している。

    • CKDおよびCVDの進行を遅らせる追加の有効な治療法の開発が必要。


RAS Inhibitors (ACEis/ARBs)

  • 作用と利点

    • レニン-アンジオテンシン系（RAS）は血圧調節と体液・電解質バランスを担う中心的な役割を果たす。

    • ACE阻害薬（ACEis）とアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARBs）は、血管収縮を抑え、腎糸球体高血圧を低減することで血圧を下げ、CKDの進行を遅らせ、CVDリスクを低減する。

    • 20年間、CKDの第一選択治療として推奨され、抗高血圧および抗蛋白尿効果を持つ。

  • エビデンス

    • メタ分析（119試験、64,768人対象）で、ACEisまたはARBsが主要な心血管イベントを減少させた（ACEis: OR 0.82、ARBs: OR 0.76）。

    • CKDと糖尿病患者の直接的なエビデンスは限られるが、SGLT2阻害薬試験のプラセボ群でのデータから一定の効果が示唆される。

  • 副作用と対策

    • 主な副作用は高カリウム血症で、進行したCKDで特に発生しやすい。

    • 食事制限、ループ利尿薬、カリウム結合薬の使用で管理可能。

SGLT2 Inhibitors

  • 作用と利点

    • 腎臓近位尿細管でのグルコースとナトリウムの再吸収を抑制し、血糖降下作用を発揮。

    • 糖尿病性腎症および非糖尿病性CKDにおいて腎・心血管アウトカムを改善。

  • 主要試験と結果

    • CREDENCE：腎疾患進行を30%、CVDリスクを20%低下。

    • DAPA-CKD：腎疾患進行を39%、CV死亡・心不全入院を29%低下。

    • EMPA-KIDNEY：腎疾患進行またはCV死亡を27%低下。

  • 副作用

    • 副作用は少なく、全体的な安全性プロファイルが良好。

GLP-1 RAs

  • 作用と利点

    • 血糖降下、体重減少、心血管リスク因子改善作用を持つ。

    • アルブミン尿を減少させ、CKD進行を抑制。

  • 主要試験と結果

    • メタ分析（8試験、60,080人対象）で、腎複合アウトカムを21%、主要心血管イベントを14%低減。

    • FLOW試験：腎疾患進行またはCV死亡を24%低下。

  • 副作用

    • 主な副作用は軽度の胃腸障害。

Mineralocorticoid Receptor Antagonists (MRAs)

  • 種類と特徴

    • ステロイド性MRAs：スピロノラクトン、エプレレノン。心不全治療で使用されるが、CKD進行抑制効果はない。

    • 非ステロイド性MRAs：フィネレノンはCKDと糖尿病の進行抑制に効果的で、選択性が高く副作用が少ない。

  • 主要試験と結果

    • FIDELIO-DKD：腎複合アウトカムを18%低下。

    • FIGARO-DKD：心血管複合アウトカムを13%低下。

    • FIDELITY（統合解析）：腎複合アウトカムを23%、心血管複合アウトカムを14%低下。

  • 副作用

    • 高カリウム血症のリスクがあるが、管理可能。

総括

  • 各薬剤（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1 RAs、MRAs）はCKD進行抑制やCVDリスク低減において相互補完的な効果を示す。

  • 患者の個別状態に応じた治療選択が重要で、早期介入と適切なモニタリングが効果的な治療の鍵となる。

ADAとKDIGOのコンセンサスガイドライン

  • ガイドラインの一致点

    • CKDのスクリーニングと診断、血糖値モニタリング、生活療法、治療目標、薬物療法の分野で一致。

    • ACE阻害薬（ACEi）またはARBを高血圧とアルブミン尿を有する糖尿病患者に最大耐用量で使用を推奨。

  • 薬物療法の推奨事項

    • SGLT2阻害薬：eGFR ≥20 mL/min/1.73 m²以上の糖尿病性腎症患者に推奨。eGFRがさらに低下しても使用可能。

    • GLP-1受容体作動薬（GLP-1 RAs）：メトホルミンやSGLT2阻害薬で十分な血糖管理ができない場合、またはこれらが使用できない場合に推奨。

    • 非ステロイド性MRA（フィネレノン）：eGFR ≥25 mL/min/1.73 m²、正常な血清カリウム濃度、アルブミン尿（UACR ≥30 mg/g）を有する患者に推奨。

ESCガイドラインの推奨事項

  • 治療の順序

    • ACEiまたはARB → SGLT2阻害薬 → フィネレノン → GLP-1 RAを段階的に導入し、血圧管理およびスタチン療法と併用してCVDと腎不全リスクを低減。

    • フィネレノン：eGFR 25–60 mL/min/1.73 m²かつUACR ≥30 mg/g、またはeGFR >60 mL/min/1.73 m²かつUACR ≥300 mg/gの患者に追加。

    • GLP-1 RA：eGFR >15 mL/min/1.73 m²で推奨。

ピラーベースの治療アプローチ

  • 治療の基盤

    • 生活習慣改善（喫煙の中止、血糖管理、血圧低下、脂質異常症管理、ナトリウム摂取制限、運動、健康体重の維持）。

  • 薬物治療のピラー

    • SGLT2阻害薬、GLP-1 RAs、非ステロイド性MRA（フィネレノン）をRAS阻害薬（ACEiまたはARB）に追加する多剤併用療法を推奨。

  • 併用療法の利点

    • 各薬剤の併用により、心腎リスク低減効果が増強される。

    • ADAおよびEASD 2018のコンセンサスでは、アテローム性CVDおよび/またはCKDを有するT2D患者にGLP-1 RAsとSGLT2阻害薬の併用を推奨。

    • 糖尿病性腎症の進行抑制および心不全予防に、フィネレノンをSGLT2阻害薬と組み合わせて使用することを推奨。

総括

  • ADA、KDIGO、ESCの各ガイドラインは、糖尿病性腎症およびCKD患者の治療における包括的かつ段階的なアプローチを支持。

  • 多剤併用療法と生活習慣改善の組み合わせが、CKD進行およびCVDリスク低減において重要。


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