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COPD PRSは、従来方法より未診断のCOPDを特定する能力を向上

Makisey

COPDにおいて、疾患発症における遺伝的寄与が大きいことで、新たな症例

Polygenic Risk Score Added to Conventional Case Finding to Identify Undiagnosed Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Jingzhou Zhang, et. al.
JAMA. Published online January 22, 2025. doi:10.1001/jama.2024.24212

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2829529

主なポイント

質問: 慢性閉塞性肺疾患（COPD）の遺伝的リスクを要約するポリジェニックリスクスコア（PRS）は、従来のリスク因子や呼吸器症状に基づく症例発見用のアンケートを超えて、未診断のCOPD症例の特定を向上させるか？

発見: フラミンガム心臓研究（Framingham Heart Study、FHS）および喫煙者を対象としたCOPDの遺伝疫学（COPDGene）研究から得られたデータを用いたクロスセクショナル解析では、COPDポリジェニックリスクスコアを修正版肺機能アンケートスコアに追加すると、両研究の判別性能が有意に向上し、FHSではCOPD症例の分類が改善された。

意味: COPDポリジェニックリスクスコアは、従来の症例発見法を超えて、未診断のCOPD症例を特定する追加的な臨床的有用性を提供する可能性があり、特に一般集団で有用である。

要旨

重要性: 慢性閉塞性肺疾患（COPD）はしばしば未診断のままである。遺伝的リスクはCOPD感受性に重要な役割を果たすが、スパイロメトリー検査の指針や未診断症例の特定における有用性は不明である。

目的: COPDのポリジェニックリスクスコア（PRS）が、従来のリスク因子と呼吸器症状を用いた症例発見アンケート（例：肺機能アンケート）を超えて、未診断COPDを特定する能力を向上させるかどうかを検討する。

デザイン、設定、および参加者: 本クロスセクショナル解析は、医師によりCOPD診断を受けたことがないと報告した35歳以上の参加者を対象とし、2つの観察研究データを使用して実施された：地域ベースのフラミンガム心臓研究（FHS）とCOPD症例が豊富なCOPDの遺伝疫学研究（COPDGene）。

暴露: 修正版肺機能アンケート（mLFQ）スコアおよびCOPD PRS。

主要な結果と測定: 主なアウトカムは、スパイロメトリーで定義された中等度から重度のCOPD（1秒量/努力肺活量（FEV1/FVC）<0.7およびFEV1予測値[%] <80%）であった。スパイロメトリーで定義されたCOPDの予測におけるPRS、mLFQスコア、PRSとmLFQスコアの組み合わせを用いたロジスティックモデルの性能が評価された。

結果: COPD診断歴がないと報告した3385人のFHS参加者（中央値年齢52.0歳、男性45.9%）および4095人のCOPDGene参加者（中央値年齢56.8歳、男性55.5%）のうち、160人（4.7%）のFHS参加者と775人（18.9%）のCOPDGene参加者がスパイロメトリーでCOPDと定義された。
PRSをmLFQスコアに追加すると、FHSでは曲線下面積が0.78から0.84（P<.001）に、COPDGeneの非ヒスパニック系アフリカ系アメリカ人では0.69から0.72（P=0.04）に、COPDGeneの非ヒスパニック系白人では0.75から0.78（P<.001）に有意に向上した。
スパイロメトリー検査推奨のリスク閾値を10%とした場合、PRSをmLFQスコアに追加することでFHSではCOPD症例の13.8%（95% CI, 6.6%-21.0%）が正しく再分類されたが、COPDGeneではそうならなかった。

結論と意義: COPD PRSは、一般集団において従来の症例発見アプローチを超えて、未診断のCOPDを特定する能力を向上させる。COPD診断やアウトカムへの影響を評価するためのさらなる研究が必要である。

Deep Researchにて

COPDポリジェニックリスクスコア：包括的な検討

慢性閉塞性肺疾患（COPD）
COPDは正常な呼吸を妨げる持続的な気流制限を特徴とする衰弱性の肺疾患であり、世界的な罹患率および死亡率の主な原因の1つです。COPDの有病率は今後さらに増加することが予想されています。喫煙などの環境因子がCOPDの発症に大きな役割を果たしますが、遺伝的要因も個人の疾患感受性に寄与しています。COPDの遺伝率は通常37％から50％と推定されており、疾患発症における遺伝的寄与が大きいことを示しています（1）。
ゲノム研究の進展により、COPDへの遺伝的素因を評価できるポリジェニックリスクスコア（PRS）が開発されました。本稿では、COPD PRSの計算、臨床応用、制約、倫理的考慮事項、および将来の利用可能性について包括的に検討します。

COPDポリジェニックリスクスコア（PRS）：研究の概要

いくつかの研究がCOPDにおけるPRSの役割を調査しています。
欧州呼吸器ジャーナルに掲載された研究では、COPDのPRSと診断年齢との関連が調査されました（2）。COPDGene研究からの非ヒスパニック系白人（NHW）6,647人とアフリカ系アメリカ人（AA）2,464人、フラミンガム心臓研究（FHS）からの6,812人を対象に行われました。研究者は、PRSが高いほどCOPD診断年齢が早まることを発見しました。この結果は、PRSが若年発症のリスクが高い人々を特定するのに役立つ可能性を示しており、早期介入とアウトカムの改善につながる可能性があります。

また、BMJ Open Respiratory Researchに掲載された別の研究では、COPDおよび関連表現型の予測における家族歴とPRSの関係が調査されました（3）。COPDGeneおよびECLIPSE研究のデータを分析した結果、家族歴とPRSは補完的な情報を提供し、PRSが単独の家族歴よりもCOPD関連表現型の強力な予測因子であることが分かりました。

さらに、PRSを用いてゲノム全体関連解析（GWAS）の結果を臨床応用に翻訳する利点が示されています（4）。この結果は、研究成果と臨床実践の橋渡しをし、リスクのある個人を特定して早期介入を可能にするPRSの潜在能力を強調しています。

COPDポリジェニックリスクスコア（PRS）の計算方法

PRSは、個人のゲノム全体データを分析し、COPDに関連する一塩基多型（SNP）を特定することで計算されます。各SNPには、COPDリスクに対する効果サイズに基づいて重みが割り当てられます。これらの重みを合計することでPRSが生成されます。PRSが高いほど、個人の遺伝的COPD素因が大きいことを示します。

UK BiobankおよびSpiroMetaコンソーシアム参加者からのデータを用いた研究では、1秒量（FEV1）およびFEV1/努力肺活量（FVC）比に対する個別のPRSが計算されました（3）。これらを統合することで総合的なPRSが作成され、複数の肺機能要素を考慮したより包括的なリスク評価が可能になります。

COPDポリジェニックリスクスコア（PRS）の臨床応用に関する研究

COPD PRSは開発初期段階にありますが、いくつかの研究がその潜在的な臨床応用を探っています。
欧州呼吸器ジャーナルに掲載された研究では、50歳未満のCOPD（COPD50）を予測するPRSの価値が調査されました（2）。PRSはCOPD50と関連しており、早期発症リスクが高い個人の特定に役立つ可能性があります。

また、medRxivに掲載された研究では、PRSと血液遺伝子発現を組み合わせてCOPD高リスクサブタイプを定義する試みが行われました（5）。この研究では「高活動（低PRS/高転写リスクスコア）」および「重度リスク（高PRS/高転写リスクスコア）」の2つの高リスクグループが特定されました。これらの結果は、PRSと他のバイオマーカーを統合することでリスク層別化を改善し、COPDの個別化治療戦略を実現する可能性を示しています。

COPDポリジェニックリスクスコア（PRS）の限界

COPD PRSにはいくつかの制約があります。
1つ目は、PRSが主にヨーロッパ系集団のデータに基づいているため、他の集団でのリスク予測精度が限定される可能性がある点です（1）。
2つ目は、PRSがCOPDリスクに寄与するすべての遺伝的要因を捉えていない点です。遺伝-環境相互作用や希少遺伝変異も疾患発症に関与する可能性があります。そのため、PRSはCOPDリスク評価の一部として考慮されるべきです。

COPDポリジェニックリスクスコア（PRS）の将来の可能性

PRSは、将来的にCOPDの予防と治療を改善する可能性を秘めています。たとえば、COPD発症リスクが高い個人を特定し、禁煙プログラムや肺リハビリテーション、肺機能低下の早期発見などの介入を行うことができます。

さらに、PRSは治療方針の決定をガイドするために使用される可能性があります。例えば、PRSが高い個人にはより積極的な治療戦略や厳密なモニタリングが適している場合があります。また、COPDの遺伝的経路をターゲットとした新しい治療法の開発にも寄与する可能性があります。

結論として、PRSはCOPDの遺伝的素因を評価する価値あるツールです。ただし、その使用に伴う制約や倫理的考慮事項を適切に対処することが重要です。

引用文献
1. Chronic obstructive pulmonary disease and related phenotypes: polygenic risk scores in population-based and case-control cohorts, 1月 23, 2025にアクセス、 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7429152/
2. A Polygenic Risk Score and Age of Diagnosis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 1月 23, 2025にアクセス、 https://publications.ersnet.org/content/erj/early/2022/01/27/1399300301954-2021
3. Relative contributions of family history and a polygenic risk score on ..., 1月 23, 2025にアクセス、 https://bmjopenrespres.bmj.com/content/7/1/e000755
4. cdr.lib.unc.edu, 1月 23, 2025にアクセス、 https://cdr.lib.unc.edu/downloads/zs25xk80j
5. Polygenic and transcriptional risk scores identify chronic obstructive pulmonary disease subtypes | medRxiv, 1月 23, 2025にアクセス、 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.05.20.24307621v1
6. A polygenic risk score and age of diagnosis of COPD - ERS Publications, 1月 23, 2025にアクセス、 https://publications.ersnet.org/content/erj/60/3/2101954/DC2/embed/inline-supplementary-material-2.pdf?download=true
7. Taking the risk. A systematic review of ethical reasons and moral arguments in the clinical use of polygenic risk scores - PubMed, 1月 23, 2025にアクセス、 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38450933/
8. Polygenic and transcriptional risk scores identify chronic obstructive pulmonary disease subtypes Matthew Moll , Julian Hecker , - medRxiv, 1月 23, 2025にアクセス、 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.05.20.24307621v2.full.pdf
9. A Polygenic Risk Score and Age of Diagnosis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease | Request PDF - ResearchGate, 1月 23, 2025にアクセス、 https://www.researchgate.net/publication/358379349_A_Polygenic_Risk_Score_and_Age_of_Diagnosis_of_Chronic_Obstructive_Pulmonary_Disease

COPDGene と ポリジェニックリスクスコア（PRS） は異なる目的と方法を持つものであり、以下のように区別されます：

COPDGene

  1. 目的:

    • COPDGeneは主に慢性閉塞性肺疾患（COPD）の遺伝的および臨床的要因を理解するために設計された大規模な観察研究です。

    • COPDの発症と進行における環境要因（例：喫煙）と遺伝要因の相互作用を調査します。

  2. 対象:

    • 主に喫煙経験者（現在喫煙者および過去喫煙者）を対象にしており、COPD患者やリスクのある人々を含む。

  3. 方法:

    • 参加者の詳細な臨床データ（肺機能測定やCT画像）と遺伝データを収集。

    • COPDに関連するゲノムワイド関連解析（GWAS）を通じて、特定の遺伝的変異と疾患リスクの関連を明らかにする。

  4. 成果:

    • COPDに関連する特定の遺伝子や遺伝子変異を特定することで、COPDの病態生理学的理解を深めています。

ポリジェニックリスクスコア（PRS）

  1. 目的:

    • PRSは、個人の遺伝データに基づいて、特定の疾患（例：COPD）に対する遺伝的素因の強さを数値化するためのスコアです。

    • その目的は、個々の疾患リスクを予測し、早期介入や予防に役立てることです。

  2. 対象:

    • PRSは、ゲノムデータを利用できる任意の個人に適用可能であり、特定の集団や研究に限定されません。

  3. 方法:

    • 複数の一塩基多型（SNP）の影響を組み合わせて計算。

    • SNPごとに疾患リスクへの寄与度（効果サイズ）が割り当てられ、その加重和がPRSとなります。

  4. 成果:

    • COPDリスクが高い人を特定し、介入の優先順位を決めるのに役立つ。

    • 早期診断やリスク層別化に応用され、COPDGeneのような研究結果を臨床に翻訳する橋渡し的役割を果たします。




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