MASH治療：GLP-1アゴニストとresmetiromの併用
今年３月の記事
非アルコール性脂肪性肝炎 NASH/MASH 治療薬で初のFDA承認 | Zoomy (ズーミー)
Zhou, Xiao-Dong, Vincent Wai-Sun WongとMing-Hua Zheng. 「Resmetirom and GLP-1 agonists for MASH: complementary rather than exclusive」. npj Gut and Liver 1, no. 1 (2024年8月1日): 4. https://doi.org/10.1038/s44355-024-00004-w.
代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）の治療薬開発は、脂肪の蓄積、炎症、線維化という3つの重要な問題に対処する必要があり、困難であることが証明されています。Resmetiromは、線維化の改善を含む有望な結果を示した、肝臓を標的とした甲状腺ホルモン受容体-β（THRβ）選択的アゴニストです。グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）アゴニストもMASHの治療薬として期待されていますが、その効果は主に肝臓外の代謝に作用するため、線維化への効果は限定的です。GLP-1アゴニストとresmetiromの併用は、肝臓外および肝臓内のメカニズムを標的とする相補的なアプローチを提供し、MASHの多面的な病態生理に対処し、患者の転帰を改善する可能性があります。しかし、この相乗効果は、専用の試験または実臨床データで検証する必要があります。
Resmetirom
経口投与される、肝臓を標的とする選択的甲状腺ホルモン受容体-β（THRβ）アゴニスト。
FDAの承認により、MASH（肝臓の脂肪性肝炎）の薬剤開発の状況が改善。
THRβの活性化は、脂肪合成の制御、脂肪酸酸化の調節、コレステロール代謝の調節、ミトコンドリア機能の改善、炎症および線維化の減少を通じてMASHを改善。
第III相試験：MASH患者966名を52週間治療し、顕著なMASH解消と線維化の改善を確認。
安全で良好な耐容性を示し、主な副作用は下痢と吐き気。
動脈硬化性脂質レベルと肝硬度の有意な低下を確認。
GLP-1アゴニスト
糖尿病および肥満の治療に使用され、現在はMASHの治療として検討中。
代謝作用を通じた間接的な抗炎症および抗線維化効果。
主要な効果はカロリー摂取の減少、体重減少、インスリン抵抗性の改善により、肝臓の脂質蓄積と炎症の減少をもたらす。
Semaglutideは線維化を改善できず、長期治療が必要かもしれない。
Survodutide（グルカゴン/GLP-1二重アゴニスト）は第II相試験でMASHと線維化の有意な改善を示す。
補完的アプローチ
ResmetiromとGLP-1アゴニストは、MASHと肝線維化に対する補完的なアプローチを提供。
GLP-1アゴニストは肝外メカニズムを標的とし、Resmetiromは肝内メカニズムに焦点を当てる。
GLP-1アゴニストの課題：抗線維化、長期耐容性、体重のリバウンド。
Resmetiromは肝臓特異的であり、経口投与で便利で長期使用に適している。
GLP-1療法の適応外の患者にも適している。
FDAのResmetirom承認は、生検診断を必要とせず柔軟な使用を可能にする。