デノスマブ（プラリア）:糖代謝に役立つ可能性
デノスマブ(医療用医薬品 : プラリア (プラリア皮下注60mgシリンジ)(kegg.jp))によるRANKLシグナルのブロックは、血糖値やインスリン感受性の改善に役立つ可能性
ビスフォスフォネートにも、内皮細胞のメバロン酸経路を阻害すること、内臓脂肪組織中のマクロファージの数を減少させること、または複数の活性骨キナーゼ（例：オステオカルシン、オステオポンチン）との相互作用を通じて、グルコース恒常性を改善する可能性があるが、デノスマブは細胞株や遺伝子改変マウスでヒトのβ細胞の増殖を誘導する可能性、閉経後の骨粗しょう症女性では、デノスマブは筋肉インスリン感受性を大幅に改善などを含め糖代謝に大きな利点をもたらす可能性がある
Lyu, Houchen, Sizheng Steven Zhao, Licheng Zhang, Jie Wei, Xiaoxiao Li, Hui Li, Yi Liu, et al. “Denosumab and Incidence of Type 2 Diabetes among Adults with Osteoporosis: Population Based Cohort Study.” BMJ, April 18, 2023, e073435. https://doi.org/10.1136/bmj-2022-073435.
https://www.bmj.com/content/381/bmj-2022-073435.short?rss=1
【目的】 骨粗鬆症の成人患者において、ビスフォスフォネート系薬剤と比較したデノスマブの2型糖尿病発症リスク低減効果を検討すること。
【デザイン】 電子カルテを用いた無作為化標的試験のエミュレーションを含む集団ベースの研究。
【設定】 IQVIA Medical Research Dataの英国におけるプライマリケアデータ，1995～2021年。
【参加者】 骨粗鬆症でデノスマブまたはビスフォスフォネート経口薬を使用した45歳以上の成人。
【主要アウトカム評価】 主要アウトカムは、診断コードで定義される2型糖尿病の発症であった。Cox比例ハザードモデルを用いて、デノスマブと経口ビスフォスフォネートをas treatedアプローチで比較し、調整ハザード比と95％信頼区間を算出した。
【結果】 デノスマブの新規使用者4301人を、経口ビスフォスフォネートの使用者21038人と傾向スコアでマッチさせ、平均2.2年間追跡した。
デノスマブ使用者の2型糖尿病発症率は1000人年あたり5.7（95％信頼区間4.3～7.3）、経口ビスフォスフォネート使用者は1000人年あたり8.3（7.4～9.2）であった。
デノスマブの投与開始は、2型糖尿病のリスク低減と関連していた（ハザード比0.68、95％信頼区間0.52～0.89）。糖尿病予備軍の参加者は、経口ビスフォスフォネートと比較して、デノスマブの恩恵をより多く受けているように見えた（ハザード比0.54、0.35～0.82）、ボディマス指数30以上（0.65、0.40～1.06）の参加者もそうだった。
【結論】 この集団ベースの研究では、骨粗鬆症の成人において、デノスマブの使用は、経口ビスフォスフォネートの使用と比較して、2型糖尿病の発症リスクの低さと関連していた。この研究は、デノスマブが経口ビスフォスフォネートと比較して、糖代謝に付加的な利益をもたらす可能性があることを集団レベルで証明するものである。
【
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序文:chatGPT-4要約
抗骨吸収薬は、骨粗しょう症の治療法として最も広く使用されています。デノスマブは、RANKリガンドに対するヒト化モノクローナル抗体であり、骨吸収を抑制する強力な抗骨吸収薬です。
デノスマブは、骨折の高リスクな閉経後の女性、男性、およびグルココルチコイド誘発性骨粗しょう症の患者に推奨されています。
最近の研究では、RANKL/RANKシグナル伝達経路とエネルギー代謝との関連が示唆されています。
高いRANKLレベルは、5年間のフォローアップ期間中に2型糖尿病のリスクが4倍になることと関連していました。
デノスマブによるRANKLシグナルのブロックは、血糖値やインスリン感受性の改善に役立つ可能性があります。
糖尿病患者におけるデノスマブ使用に関するデータは限られており、2型糖尿病の発症リスクがデノスマブ使用者で低いかどうかは不明です。
実世界の臨床実践では、デノスマブ使用者の約80%が、デノスマブに切り替える前に他の抗骨粗しょう症薬（例：経口ビスフォスフォネート）を使用していました。
デノスマブへの切り替えが2型糖尿病のリスクにどのような影響を与えるかを評価するために、本研究では実世界の臨床データを使用しました。
discussio：ChatGPT4要約
英国のIMRDデータベースから得られた傾向スコアマッチングコホートでは、デノスマブに切り替えるか、デノスマブを開始することが、経口ビスフォスフォネートと比較して2型糖尿病のリスクを32%減少させることと関連していました。
2型糖尿病の高リスクな人々（例：予備糖尿病や肥満のある人々）は、デノスマブを使用することで、経口ビスフォスフォネートを使用する人々と比較して、糖尿病リスクがさらに減少する可能性があります。
これまでの研究でデノスマブの2型糖尿病への影響を調査したものは、統計的な検出力が十分ではありませんでしたが、本研究では、大規模な電子データベースを用いた洗練された研究デザインを用いて、デノスマブ使用と2型糖尿病のリスク低減との強い関連を見出しました。
RANKL阻害とグルコース代謝の改善との間に密接な関係があることが、遺伝子改変マウスモデルを用いた以前の研究で示されています。
デノスマブによるRANKL阻害が、慢性炎症の緩和とインスリン抵抗性の改善につながる可能性があります。
経口ビスフォスフォネートも、グルコース代謝に利点をもたらすとされていますが、デノスマブと2型糖尿病のリスクとの関連のより保守的な推定値を提供するために、本研究ではコンパクタードラッグとして経口ビスフォスフォネートを使用しています。
ビスフォスフォネートからデノスマブに切り替えた人々は、ビスフォスフォネートによる持続的な影響を受ける可能性がありますが、本研究の結果は、ビスフォスフォネートの強い持続効果を示唆していません
これまでの観察研究や無作為化臨床試験の事後解析では、デノスマブの血糖変数への影響が調べられていますが、2型糖尿病に対する結果は乏しいです。
閉経後の骨粗しょう症女性では、デノスマブは筋肉インスリン感受性を大幅に改善しました。
2型糖尿病または予備糖尿病の人々では、デノスマブは12ヶ月時点でグリコーゲン化ヘモグロビンと空腹時血漿グルコース値を有意に減少させました。FREEDOM試験の事後解析では、全体的な血糖変数の改善は示されませんでしたが、2型糖尿病を持つ女性のサブグループでは、空腹時血漿グルコースがわずかに改善されました。
RANKL/RANK経路は、ヒトのβ細胞の複製を遅らせるため、RANKL/RANK経路のダウンレギュレーションは、ヒトのβ細胞の複製を促進し、デノスマブは細胞株や遺伝子改変マウスでヒトのβ細胞の増殖を誘導する可能性があります。
観察的な証拠は、経口ビスフォスフォネートがグルコース代謝にも利点をもたらすことを示唆しています。ビスフォスフォネート使用が糖尿病のリスクを23%減少させることと関連しているというメタアナリシスがあります。
ビスフォスフォネートは、内皮細胞のメバロン酸経路を阻害すること、内臓脂肪組織中のマクロファージの数を減少させること、または複数の活性骨キナーゼ（例：オステオカルシン、オステオポンチン）との相互作用を通じて、グルコース恒常性を改善する可能性があります。ビスフォスフォネートが2型糖尿病のリスクにどのような影響を与えるのかを評価するためには、さらなる研究が必要ですが、現在の研究で経口ビスフォスフォネートを対照薬として使用することは、デノスマブと2型糖尿病のリスクとの関連により保守的な推定値を提供します。
ビスフォスフォネートと異なり、デノスマブは骨に蓄積し、数年間持続することがあります。骨代謝におけるビスフォスフォネートの利点が存在する場合、ビスフォスフォネートからデノスマブに切り替えた人々は、ビスフォスフォネートに起因する持続的な継続効果があるかもしれません。
補足表6に示されているように、デノスマブに切り替えた参加者のサブグループで、ビスフォスフォネートを以前により長く使用していた人々（> 3年）は、以前のビスフォスフォネートにさらされた期間が短い人々（<3年）と比較して統計的に有意な大きな効果を示さなかった。
また、デノスマブが2型糖尿病のリスクに与える影響は、1年から5年まで比較的安定していました（補足表18参照）。これらの結果は、ビスフォスフォネートの持続的な効果が本研究の被験者群に強く影響を与えていないことを示唆しています。
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