ネオプテリン（Neopterin）は慢性呼吸器疾患の重症度と関連し、血管内皮機能障害の病態生理に関与
COPD、喘息、ACOの関連:PRISmのGWAS：2型糖尿病と血圧特性と関連｜Makisey (note.com)とも関連する話かもしれない
ネオプテリン（Neopterin）は、免疫系が活性化した際にヒトの免疫細胞（特にマクロファージ）から放出される化学物質です。ネオプテリンの生成は、細胞が干渉因子γ（インターフェロンガンマ）によって活性化されたときに増加します。この物質は免疫応答のマーカーとしてよく利用され、炎症、感染症、あるいは自己免疫疾患の活動度を反映する指標として使用されます。一方、ミトコンドリア膜電位（ΔΨm）は、細胞のエネルギー生成能力と密接に関連しており、細胞の代謝状態や健康を示す重要な指標です。ΔΨmの低下は、ミトコンドリア機能障害を示唆し、細胞死や疾患の進行に関連しています。ネオプテリンとΔΨmの直接的な関連についての研究は限られていますが、間接的には、ネオプテリンの増加が示す免疫系の活性化や炎症反応は、細胞およびミトコンドリアにストレスを与え、その結果ΔΨmの変化を引き起こす可能性があります。例えば、免疫応答中に生成される反応性酸素種（ROS）はミトコンドリアにダメージを与え、ΔΨmを低下させることが知られています。また、特定の病状や治療がネオプテリンのレベルとミトコンドリア機能の両方に影響を与えることも考えられるため、これらのパラメーターが同時に変動する場合もあります。このため、ネオプテリンとΔΨmの関連を理解するには、両者がどのように相互作用し、どのような生理的または病理的状況下で変化するかを詳細に調査する必要があります。総じて、ネオプテリンの増加とΔΨmの変動との間には、免疫反応、酸化ストレス、ミトコンドリアダメージという共通の生物学的経路を通じて間接的な関連が存在する可能性があります。
Liu, Yangli, Fengjia Chen, Zhimin Zeng, Chengcheng Lei, Dubo ChenとXiaoyu Zhang. 「Neopterin in patients with COPD, asthma, and ACO: association with endothelial and lung functions」. Respiratory Research 25, no. 1 (2024年4月18日). https://doi.org/10.1186/s12931-024-02784-4 .
背景と目的
慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息など、慢性呼吸器疾患においては血管内皮機能障害が広く認識されていますが、喘息とCOPDの重複疾患(ACO)における状況は不明確です。グアノシン三リン酸の代謝産物であるネオプテリン(NP)は、心血管系の有害事象リスクを特定する新しいバイオマーカーです。本研究の目的は、COPD、喘息、ACO患者におけるNPと血管内皮機能障害、肺機能障害との関連を調査すること。
方法
計77人の被験者を前向きに募集しました。全参加者で肺機能検査、脈波伝播速度(PWV)と血流依存性血管拡張反応(FMD)を含む血管内皮機能評価、血液検査を実施。さらに、低酸素環境下での血管内皮細胞(EC)へのNPの影響を試験管内で評価。
結果
健常人と比べてCOPDおよびACO患者で血管内皮機能が有意に低下していました(P<0.05)。1秒量(FEV1)はPWVと負の相関、FMDと正の相関を示しました(P<0.05)。
NPは対照群と比べて慢性呼吸器疾患患者で有意に上昇し、COPDが最も高く、次いで喘息、ACOが最低でした(P<0.05)。
血漿NPレベルはFEV1と負の相関、PWVと正の相関を示しました(P<0.05)。
試験管内で、高レベルのNPは低酸素環境下でECの活性酸素種(ROS)を増加させ、ミトコンドリア膜電位(ΔΨm)を用量依存的に低下させました(P<0.05)。
結論
NPは慢性呼吸器疾患の重症度と関連しており、血管内皮機能障害の病態生理に関与していました。高NPレベルは、低酸素環境下でECの酸化ストレスを用量依存的に増加させることにより、血管内皮機能障害に寄与する可能性があります。本研究結果は、慢性呼吸器疾患に関連する血管内皮機能障害の新しい評価・治療ターゲットを提示するものです。
序文要約
要約:
Introduction
喘息とCOPDは最も一般的な慢性気道疾患であり、主要な公衆衛生問題となっている。
喘息とCOPDの特徴を併せ持つACO患者は、より急速な病状進行と高い死亡率があると報告されている。
喘息、COPD、ACOは心血管イベントのリスク増加と関連している。
慢性的な局所および全身性の炎症形成、サイトカインやプロジェニックメディエーターの活性化、酸化ストレスの関与が、血管内皮機能障害をもたらし、慢性気道疾患と心血管リスクをつなぐ。
COPDと喘息患者では、血管内皮機能障害が広く認識されており、心血管リスクと肺疾患の重症度に関連している。
ネオプテリン(NP)はグアノシン三リン酸の代謝産物で、炎症とストレス時の免疫活性化の新しいバイオマーカーとして広く使用されている。
NPが慢性気道疾患患者の血管内皮機能と肺機能障害に及ぼす影響と関連は、未だ検証されていない。
本研究では、慢性気道疾患患者におけるNPレベル、内皮機能、肺機能の関係を調査し、血管内皮細胞への影響を検討した。
Discussion要約
要約:
慢性気道疾患(COPD、喘息、ACO)患者において、FEV1で評価した肺機能と、PWV、FMDで評価した血管内皮機能障害に有意な相関が認められた。
低FEV1、高PWV、低FMDは、疾患重症度に伴う高ネオプテリン(NP)レベルと有意に関連しており、NPは内皮機能障害の早期検出に有用なバイオマーカーである可能性が示された。
高NP濃度は低酸素環境下で用量依存的に内皮細胞の酸化ストレスを増加させ、この現象は炎症性血管障害と関連すると考えられる。
本研究で初めて、慢性気道疾患患者におけるNP、肺機能、内皮機能障害の関連が示され、血清NPは全身性炎症のバイオマーカーおよび閉塞性気道疾患における内皮機能障害に関与する可能性が示唆された。
炎症は動脈硬化と心血管イベントの発症・進行に重要な役割を果たすが、NPはその良いバイオマーカーとなり得る。
高NPレベルは低肺機能と関連しており、慢性気道疾患患者の心血管リスク評価と積極的な治療が必要である可能性がある。
NPは治療ターゲットとなり得る。抗高血圧治療により内皮機能が改善し、NPレベルが低下することが報告されている。
NPが低酸素環境下で内皮細胞のROSを増加、ミトコンドリア膜電位を低下させることから、NPは慢性気道疾患の内皮機能障害に関与する可能性がある。
本研究には制限があり、さらなる大規模な前向き研究が必要である。
血清NPは慢性気道閉塞および内皮機能不全と関連していますが、そのメカニズムは未だ明確ではなく、低酸素状態、炎症、ROSの増加を含む多因子によるものと考えられています。私たちの以前の研究では、ROSおよびミトコンドリア機能が様々な生理的および病理的条件下での内皮機能の調節に関与していることが示されています[23, 24]。さらに、NPの量はROSの放出能力およびROSを増加させることによる毒性効果と関連していると報告されています[25]。したがって、NPは細胞媒介免疫応答中に現れる酸化ストレスの間接的な推定値と見なすことができます。ここでは、NPが細胞機能と関連があるかを確認するために、体外でECのROSとミトコンドリア機能を検出し、高濃度のNPが低酸素環境でROSを増加させ、ΔΨmを用量依存的に減少させることを発見しました。この結果は、他の炎症性サイトカインが酸化ストレスに与える影響と一致しています[26]。したがって、NP濃度の上昇によって誘発されるROSの増加およびΔΨmの減少は、慢性気道疾患における内皮機能不全に寄与する可能性があります。ここで初めて報告されたデータは、低酸素環境でのミトコンドリア機能障害の調節を通じて、NPと内皮機能不全の発展との関連を証明しました。したがって、現在の研究は、慢性気道疾患のある患者の血管健康におけるNPと酸化ストレスの重要性を確認し、気道疾患関連の心血管合併症の治療の新たな標的を提供しています。
本研究にはいくつかの限界があります。第一に、断面デザインとフォローアップデータの欠如が慢性気道疾患、内皮機能不全、血清NP、及び将来の心血管イベントとの因果関係の分析を制限しており、さらなる調査が必要です。第二に、研究のサンプルサイズが比較的小さいため、一部のデータ変化の傾向が見られますが、統計的な差はありません。したがって、結論を確認するためにはより大きなサンプルサイズの研究が必要です。第三に、COPDおよび肺機能が低下している患者は全て男性であり、BMIが顕著に減少しているため、他のグループと比較して内皮機能の違いを過小評価している可能性があります。最後に、私たちのデ
ータはNPが低酸素環境で内皮細胞のROSを増加させ、ΔΨmを減少させることにより血管損傷に関与している可能性を示唆していますが、特定の調節メカニズムはさらに探求される必要があります。
ΔΨmはミトコンドリア膜電位（Mitochondrial Membrane Potential）を表す記号で、通常「デルタ・サイ・エム」と読みます。ミトコンドリアは細胞内でエネルギーを生産する重要な器官であり、そのエネルギー生成の過程である好気的呼吸において中心的な役割を果たしています。
ミトコンドリア膜電位は、ミトコンドリアの内膜と外膜の間の電位差によって生じます。この電位差は、プロトンポンプ（電子伝達鎖の一部）によってミトコンドリア内膜を通じてプロトンがポンプされることで作られ、エネルギー（ATP）の生産に不可欠です。このプロセスは、化学浸透圧勾配を利用してATP合成酵素（ATPシンターゼ）がATPを合成することにより、エネルギーを生成します。
ΔΨmは細胞の健康状態を評価するのにも重要であり、特に細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）やネクローシス（細胞の急激な死）などの生理的または病理的な条件下での細胞の挙動を理解するために利用されます。ΔΨmが低下すると、ミトコンドリアが十分なエネルギーを供給できなくなり、細胞死につながる可能性があります。そのため、ΔΨmの変動は病状の診断や治療の指標として重要です。
ΔΨmはミトコンドリア膜電位（Mitochondrial Membrane Potential）を表す記号で、通常「デルタ・サイ・エム」と読みます。ミトコンドリアは細胞内でエネルギーを生産する重要な器官であり、そのエネルギー生成の過程である好気的呼吸において中心的な役割を果たしています。
ミトコンドリア膜電位は、ミトコンドリアの内膜と外膜の間の電位差によって生じます。この電位差は、プロトンポンプ（電子伝達鎖の一部）によってミトコンドリア内膜を通じてプロトンがポンプされることで作られ、エネルギー（ATP）の生産に不可欠です。このプロセスは、化学浸透圧勾配を利用してATP合成酵素（ATPシンターゼ）がATPを合成することにより、エネルギーを生成します。
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