小児喘息臨床フォローアップ肺機能評価：FEV1変化は%FEV1やFEV1 zスコアでなく条件付きzスコア（Zc）が最適
既に知られていること
ガイドラインでは、肺機能検査（例えば、1秒量：FEV1）が喘息治療の意思決定を支援するための有用な客観的指標となり得ると推奨されている。小児喘息患者において、3ヶ月間隔（すなわち、診察間隔として典型的な期間）でFEV1測定値がどれほど変動するのかについては、ほとんど理解されていない。
本研究の追加的知見
本研究では、安定した喘息を持つ比較的多数の小児における3ヶ月間隔でのFEV1変動について記述した。また、FEV1の変化を表す3つの異なる方法についても記述し、そのうちの1つのみが平均への回帰の影響を受けないことを示した。
本研究が研究、実臨床、政策に与える可能性のある影響
現在臨床的に有意とされるFEV1の変化は、本研究で記述した診察ごとの生物学的変動範囲内に収まる。条件付き変化スコアは、他の方法よりも小児喘息におけるFEV1の変化を表す上で優れている可能性がある。
Filipow, Nicole, Stephen Turner, Helen L Petsky, Anne B Chang, Thomas Frischer, Stanley Szefler, Francoise VermeulenとSanja Stanojevic. 「Variability in Forced Expiratory Volume in 1 s in Children with Symptomatically Well-Controlled Asthma」. Thorax 79, no. 12 (2024年12月): 1145–50. https://doi.org/10.1136/thorax-2024-221755.
目的 スパイロメトリーは小児喘息の管理に多くの臨床医が使用しているが、その時間的変動性については比較的理解が進んでいない。本研究の目的は、症状が良好にコントロールされている小児喘息患者における1秒量（FEV1）の変動性を、3ヶ月間隔でのFEV1変化を表す3つの異なる方法を適用して明らかにすることである。
方法 6ヶ月または12ヶ月間にわたり3ヶ月間隔でFEV1を測定した小児喘息患者の5つの縦断研究データを使用した。喘息症状がコントロールされている時期のFEV1の対測定を解析した。FEV1予測値百分率（FEV1%）、FEV1のzスコア（FEV1z）、およびFEV1の変化に対する条件付きzスコア（Zc）の変動性は、合意限界として表現された。
結果 合計881人の小児が、喘息がコントロールされている時期において3338回のFEV1測定を受け、3ヶ月間隔で5184組のFEV1測定が得られた。FEV1 zスコアの単位変化は、Zcの1.45およびFEV1%の絶対変化11.6%に相当した。FEV1%の変化に対する合意限界は-20から+21、FEV1 zスコアの絶対変化は-1.7から+1.7、Zcは-2.6から+2.1であった。FEV1%およびFEV1zの比較においては、平均への回帰および若年層における変動性の増加が認められたが、Zcには見られなかった。
結論 症状が良好にコントロールされている小児におけるFEV1の対測定の合意限界が広いことを考慮すると、喘息治療はスパイロメトリーの変化ではなく、主に症状に基づいて行うべきである。
データ利用可能性に関する声明 データは第三者から取得可能であり、一般には公開されていない。元のデータは、本分析に貢献した5つの研究集団それぞれの担当者に連絡することで入手可能である。
zスコア (FEV1z) は、対象者のFEV1（1秒量、すなわち1秒間で呼出される最大呼気量）を同じ年齢・性別・身長などの基準値（一般集団の平均値）と比較し、その差を標準偏差の単位で示したものです。zスコアは、対象者のFEV1が基準値と比べてどれくらい偏っているかを数値化する指標であり、通常は以下のように計算されます：
$${\text{FEV1z} = \frac{\text{測定されたFEV1 - 基準値のFEV1}}{\text{基準値の標準偏差}}}$$
このzスコアは、FEV1が平均値とどれだけ異なるか、標準偏差単位で示しているため、FEV1が正常範囲にあるか、低下しているかを評価するために利用されます。
FEV1における「変化のための条件付きzスコア (Zc)」は、FEV1の測定値が特定の期間（例えば3ヶ月）でどの程度変化したかを評価するための指標です。これは、通常のzスコア (FEV1z) が単一の測定値と基準値の差を表すのに対し、Zcはその変化量に対して計算されます。
具体的には、FEV1の測定間の変動が予測される範囲内か、あるいは異常な変動かを判断するために、次のように計算されます：
$${Zc = \frac{\text{期間内のFEV1の変化量}}{\text{基準変動の標準偏差}}}$$
このZcスコアは、測定の間で観察されたFEV1の変動が、統計的にどの程度の範囲に収まるかを示しており、測定間の自然な変動か、あるいは病状の変化によるものかを区別するために用いられます。
LoA（Limits of Agreement）は、2つの測定値の間で「どれだけの範囲で変動が許容されるか」を示す指標です。これは、同じ個人であっても測定するたびに結果が少し異なることがあるため、その「ばらつきの範囲」を数値化して、変動がどの程度許容できるかを判断するために用いられます。
具体的には、LoAはある測定の結果が±どの範囲まで変動しても、実際には同じ結果であると見なせるかを示しています。たとえば、FEV1のLoAが±20%である場合、ある患者のFEV1が20%上がったり下がったりしても、それは自然な変動と考えられ、「臨床的に重要な変化ではない」と判断されることになります。
LoAは、以下のステップで計算されます：
平均値の差を求める：2つの測定値の平均的な差を出して、測定の偏り（バイアス）を確認する。
標準偏差を求める：測定値のばらつきを数値で示す。
LoAの範囲を計算する：通常、平均の差に±1.96倍の標準偏差を加えた範囲をLoAとし、これが許容される変動範囲となる。
LoAの実用例
例えば、ある患者のFEV1が2回の測定で70%と75%だった場合、LoAが±20%であれば、この変動は許容範囲内と見なされ、治療方針に影響しないと判断されます。一方、変動が30%に及ぶ場合は、LoAを超えているため、「臨床的に意味のある変化が生じている」と見なされ、治療を再検討する要因になり得ます。
LoAは、測定の再現性や信頼性を評価するために特に有用であり、臨床での数値判断に役立つ指標です。
序文
小児喘息は、慢性的な気道炎症による咳、喘鳴、呼吸困難を特徴とする一般的な慢性疾患である。
喘息ガイドラインは、現在の喘息症状に基づいて治療の意思決定を行うことを推奨している。
一部のガイドラインでは、5歳以上の小児に対して経時的なスパイロメトリー測定を推奨しており、治療の参考にするよう指示している。
スパイロメトリーの測定値を用いた治療指針について具体的に述べているガイドラインは2つのみであり、いずれも10年以上前に作成されたものである。
一部のガイドラインは、診察間のFEV1変動が12%以上であれば過剰な変化と見なすが、治療変更については明示していない。
小児喘息においてスパイロメトリー（例：FEV1）の変化が臨床的に有意であるかどうかを示す変化の大きさは明確ではない。
短期間の測定では、FEV1が10%以上上昇することが陽性変化とされるが、この基準が3～4ヶ月間隔のFEV1測定に適用できるかは不明である。
小規模な成人の研究を参考に、FEV1が12%以上変動することを基準とする場合もあるが、小児では経時的なFEV1変動のデータが不足している。
ある研究では、FEV1のペア測定における変動係数（CV）は、2時間以内の評価で4.3%、1～4週間の間隔で8.3%であった。
別の研究では、FEV1を1日2回、2週間にわたって測定し、11.8%以上の変動が臨床的に重要である可能性があると結論付けている。
数ヶ月間隔での小児喘息におけるスパイロメトリー指標の変動性データは、臨床実務に役立ち、FEV1測定の意義に対して専門医が抱える不確実性の解消に寄与する可能性がある。
本研究の目的は、3ヶ月間隔でのFEV1変化を表す3つの異なる方法を用いて、小児のFEV1変動性を明らかにすることであった。
さらに、FEV1変化を表す各方法について、平均への回帰の影響を検討した。平均への回帰は、FEV1の通常の変動による短期的な影響であり、経時的なFEV1測定の解釈を難しくする要因である。
方法：
データ
二次データ解析のため、小児喘息患者の診断データを含む5つの独立した臨床試験からデータを収集した。各研究では、気管支拡張薬投与前のFEV1と喘息コントロール状況がベースラインおよび約3ヶ月間隔で6～12ヶ月にわたり測定され、1人あたり最大5回の測定が得られた（0、3、6、9、12ヶ月）。連続した3ヶ月間隔での4つの期間のデータを再現性（測定結果の再現性）ではなく変動性（平均からの差）として解析した。
対象集団の詳細
Fritschらの研究：オーストリアのウィーンにある喘息クリニックに通う47人の小児を対象に、6週間間隔で6ヶ月間データ収集を実施。
Petskyらの研究：オーストラリアと香港の病院クリニックから63人の小児を対象に、12ヶ月間で8回のデータを収集。
Szeflerらの研究：アメリカのコミュニティから546人の参加者を募集し、ランダム化後の46週間にわたりデータ収集を実施。
Peirsmanらの研究：ベルギーの病院喘息クリニックに通う持続性喘息の99人の参加者を3ヶ月間隔で12ヶ月間測定。
Turnerらの研究：英国各地の病院から509人の喘息患者を募集し、1年間にわたり3ヶ月ごとにデータを収集した。
スパイロメトリー
FEV1は、アメリカ胸部学会/欧州呼吸器学会基準に従いスパイロメトリーで測定され、予測値百分率（%FEV1）およびzスコア（zFEV1）に標準化された。FEV1の条件付き変化スコア（Zc）は、呼吸器疾患を持たない小児のデータを基に計算され、FEV1の基準値、年齢、測定間隔を考慮して調整された。喘息コントロールは、年齢に応じてACT（12歳以上）またはCACT（4～11歳）、または研究特有の質問票を用いて評価し、ACTおよびCACTではスコアが19を超える場合にコントロールされているとみなした。FEV1の欠測値がある訪問や1回のみの測定を行った個人は解析から除外した。
統計解析
基準特性の平均（SD付き）、中央値（IQR付き）、または割合（%）を示し、個体内での複数測定間の相関を測定するため、線形混合効果モデルを用いて%FEV1のクラス内相関係数（ICC）を計算した。各ペア測定の変動性および全データセットでの平均変動性を以下の指標で計算した：
%FEV1の個体内変動係数（CV）
FEV1絶対変化のBland-Altman一致限界（LoAs）
%FEV1の相対変化のBland-Altman一致限界（LoAs）
zFEV1絶対変化のBland-Altman一致限界（zスコアは標準化済みのため相対変化は計算されなかった）
呼吸器疾患のない小児集団から導出されたZcの95%予測限界
本研究データセット内の喘息患者から導出されたZcの95%予測限界
すべての解析はRソフトウェアを使用して実施した。
結果
1264人のデータが利用可能であり、年齢、民族、長時間作用型β刺激薬やロイコトリエン受容体拮抗薬による治療、ランダム化時のコントロール率、中央値FeNOなどが異なる。
ベースラインおよび12ヶ月時のFEV1 zスコアは5つの集団間で差異があったが、中間測定時には差がなかった。
FEV1測定が1回のみまたは欠測がある個人、測定時にコントロールされていない個人を除外し、最終的に881人の個人が3338の測定値と5184のペア測定を提供した。
881人のうち、303人が5回、242人が4回、183人が3回、153人が2回のペア測定を提供し、若年の子供は高年齢の子供に比べてコントロールされた訪問回数が少なかった。
%FEV1の分散の81%が個人間の差異で説明され、ICC（クラス内相関係数）は0.81であった。喘息コントロールを調整してもICCは0.80であり、5つの集団間で0.56から0.89の範囲であった。
%FEV1の測定値間の変動は、すべての期間で一貫しており、3ヶ月間隔のペア測定と3～12ヶ月の間隔のペア測定の結果は同等であった。
FEV1 zスコアの1単位変化はZc 1.45およびFEV1%の絶対変化11.6%に相当し、%FEV1の変化のLoA（一致限界）は±20%（絶対変化）および±27%（相対変化）で広範であった。
喘息がコントロールされていない687回のエピソードを含めた場合、すべての比較で変動がわずかに広がり、FEV1のCVは6.0（対照では5.2）、LoAは絶対変化±21%、相対変化±28%となった。
基準FEV1の影響（平均への回帰）を緩和するのは条件付き変化のみであり、%FEV1の相対変化、%FEV1の絶対変化、zFEV1の絶対変化には同様の効果がなかった。
Discussion要約
コントロールされた小児喘息患者881人の%FEV1のLoAは±約20%であり、少なくとも20%の変化があれば統計的に異なる変化と見なされる。
LoAは変動の大きな推定値であり、小さな変化が臨床的に重要である可能性も否定できない。
FEV1 zスコアの1単位変化はFEV1%の11.6%の変化およびZcの1.45に相当し、Zcは年齢や基準FEV1の影響を受けにくい利点がある。
研究結果は喘息治療は主に症状に基づくべきという現在のガイドラインを支持し、FEV1の変化は%FEV1やFEV1 zスコアでなくZcで表現することが最適である可能性を示唆する。
気管支拡張薬反応の結果（FEV1%が10%や12%変化する）を3ヶ月間隔でのFEV1変化に適用することは妥当でない。
健康な小児と喘息コントロールされた小児間のZcの係数は類似しており、変動性も同様である可能性がある。
標準化された縦断的FEV1測定により、結果の解釈がより意味のあるものになる。
本研究は他のFEV1縦断測定に関する文献と一致し、変動係数（CV）は一致していた。
LoAは主要なアウトカムとして使用されたが、より保守的でない±8.6%も選択肢として考えられる。
FEV1の変化と喘息悪化など臨床的アウトカムとの関連を調査することで、臨床的に有意なFEV1変化が明らかになる可能性がある。
条件付き変化スコアは年齢や基準FEV1の影響を受けにくく、FEV1変化の評価に有用であるが計算が難しい。
本研究には、同一個人から複数のFEV1ペア測定があることや、異なる年齢層間での比較ができなかった点など、いくつかの制限がある。
追跡期間中の治療変更の影響や個人間でのFEV1変動の繰り返し性を考慮しなかったことが他の制限である。
結論として、喘息管理における時間間隔を考慮したFEV1測定で広いLoAが見られ、基準FEV1や年齢の影響を緩和する条件付きzスコアが最適である可能性がある。
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