社会的孤独は脳内発現特定タンパク質（GFRA1、ADM、FABP4、TNFRSF10A、ASGR1）の増加と因果関係
省庁だけ作ってなんもしてない。少なくとも半年間Web放置する無駄・・・こういう無駄な支出を減らせよ ＞自民党のアホ
この社会的孤立・孤独は重大な問題であることは確か。
社会的孤立と孤独は、心血管疾患（CVD）、糖尿病、早死などの健康への悪影響と関連していることが知られている。
UK Biobankのデータを活用した研究で、孤立と孤独が分子レベルで身体に影響を与えることが確認された。
孤立と孤独に関連する175種類のタンパク質が特定され、そのうち26種類が孤独と関連していた。
これらのタンパク質の約85%は孤立と孤独に共通しており、炎症や抗ウイルス反応、免疫応答に関与している。
孤独は脳で発現する特定のタンパク質（GFRA1、ADM、FABP4、TNFRSF10A、ASGR1）の増加と因果関係がある可能性が示唆された。
孤独に関連するタンパク質は、CVD、脳卒中、死亡率などの健康イベントと部分的に関連し、これらの影響を仲介している可能性がある。
社会的孤立と孤独は認知症や抑うつなどの疾患リスクも高めるとされている。
社会的孤立と孤独への対応として、臨床実践では孤独を評価し、管理することが重要である。
孤独を軽減するための方法として、医師による社会的処方やコミュニティ活動、ボランティア、運動グループへの参加が推奨されている。
さらなる研究と独立したデータセットでの検証が必要とされている。
Shen, Chun, Ruohan Zhang, Jintai Yu, Barbara J. Sahakian, Wei ChengとJianfeng Feng. 「Plasma proteomic signatures of social isolation and loneliness associated with morbidity and mortality」. Nature Human Behaviour, 2025年1月3日. https://doi.org/10.1038/s41562-024-02078-1.
社会的関係と健康の結びつきに関する生物学的基盤はほとんど解明されていない。本研究では、UK Biobankのデータを利用し、42,062人の参加者を対象に2,920種類の血漿タンパク質について調査した。プロテオーム全体の関連研究（proteome-wide association study）とタンパク質共発現ネットワーク解析を通じて、社会的孤立と孤独に関連するプロテオミクス署名を特定した。これらの要素に関連するタンパク質は、炎症、抗ウイルス反応、補体系に関与していることが示唆された。
これらのタンパク質の半数以上が、14年間の追跡期間中に心血管疾患、2型糖尿病、脳卒中、死亡と前向きに関連していた。さらに、メンデルランダム化（Mendelian randomization, MR）解析により、孤独が5種類のタンパク質に因果的影響を与える可能性が示唆され、そのうち2つのタンパク質（ADMとASGR1）は共局在解析によってさらなる裏付けが得られた。これらのMR解析で特定されたタンパク質（GFRA1、ADM、FABP4、TNFRSF10A、ASGR1）は、他の血液バイオマーカーや、内受容感覚および感情・社会的プロセスに関与する脳領域の体積と広範な関連を示した。
最後に、これらのMR解析で特定されたタンパク質は、孤独と心血管疾患、脳卒中、死亡率との関係を部分的に仲介していることが示された。社会的関係が罹患率や死亡率に影響を及ぼす周辺生理学の解明は時宜を得たテーマであり、公衆衛生において重要な意義を持つ可能性がある。
序文
社会的関係の重要性
社会的関係は、社会的種における適応と生存に不可欠である。
社会的孤立と孤独は、貧弱な社会的関係を客観的および主観的に反映したもので、世界的な公衆衛生上の懸念とされている。
健康への影響
社会的孤立と孤独は、罹患率や死亡率と関連しており、喫煙や肥満などの伝統的なリスク要因に匹敵する影響を持つ。
社会的関係が健康に及ぼすメカニズムは未解明であるが、動物実験では交感神経系、HPA軸、炎症、抗ウイルス応答が変化し、疾患リスクに影響を与えることが示されている。
不健全な社会関係は、不健康なライフスタイルと関連し、これが健康に悪影響を与える可能性がある。
プロテオミクスの役割
タンパク質は生物学的プロセスの主要な機能的要素であり、薬物標的としても重要である。
社会的孤立と孤独のプロテオミクス関連を解明することで、健康への影響を理解する重要な手がかりとなる。
循環型脳由来神経栄養因子が社会的支援と認知症リスクを仲介することが示されているが、包括的なプロテオーム関連研究はこれまで行われていない。
研究目的と手法
目的1: 社会的孤立と孤独に関連するプロテオミクスのプロファイルを特定する。
目的2: プロテオミクスの変化が社会的孤立、孤独、健康の関係にどのように寄与するかを探る。
手法:
プロテオーム全体の関連研究（PWAS）とタンパク質共発現ネットワーク解析を実施。
双方向メンデルランダム化解析と共局在解析を用いて因果関係を調査。
血液バイオマーカーや脳体積との関連を評価。
心血管疾患、認知症、2型糖尿病、抑うつ、脳卒中との関係を分析。
時間経過に伴う疾病リスクを媒介分析で評価。
研究の意義
社会的関係が罹患率や死亡率に及ぼす影響を解明することは、公衆衛生において重要な意味を持つ。
病気の予測、予防、介入を改善するための新たな知見を提供する可能性がある。
結果
研究対象者の特性
UK Biobankデータを基に42,062人（平均年齢56.4歳、52.3％女性）が対象。
社会的孤立を報告したのは3,905人（9.3％）、孤独を感じたのは2,689人（6.4％）。
約13.7年間の追跡調査で、CVD（心血管疾患）2,695人、認知症892人、T2D（2型糖尿病）1,703人、抑うつ1,521人、脳卒中983人、死亡4,255人が確認された。
社会的孤立・孤独に関連するタンパク質
2,920種類の血漿タンパク質を対象にした解析で、社会的孤立に関連する175種類、孤独に関連する26種類のタンパク質が特定された。
社会的孤立では炎症マーカーであるGDF15が最も強く関連（OR 1.22）、孤独ではコレステロール代謝調節に関与するPCSK9が最も強く関連（OR 1.15）。
CXCL14は社会的孤立に対する保護的要因として特定された（OR 0.84）。
社会的孤立と孤独に共通するタンパク質は22種類で、関連パターンには中程度の相関が認められた（r=0.54）。
ボンフェローニ補正後（P < 0.05/(2,920 × 2) = 8.6 × 10⁻⁶）に社会的孤立および孤独と有意に関連したタンパク質のサンプルサイズは、補足表1および2に詳述されている。
ロジスティック回帰モデルでは、年齢、性別、研究拠点、バッチ、血液採取とタンパク質測定の間の時間差、民族、教育レベル、世帯収入、喫煙、飲酒、BMI、遺伝的主要成分（PC）の最初の20成分を調整した。すべての統計検定は両側検定で行われた。
**a.** 社会的孤立とタンパク質量の相関を示すボルケーノプロット（火山図）。x軸はオッズ比（OR）、y軸は−log10(P値)を表す。点線はボンフェローニ補正およびFDR補正（q < 0.05）の閾値を示し、社会的孤立と孤独を同時に考慮している。円グラフは、特定されたタンパク質が4つの異なるパネルに分布する割合を示している。
**b.** 孤独とタンパク質量の相関を示すボルケーノプロット。 *
*c.** ボンフェローニ補正後に有意となった179種類のタンパク質を可視化した散布図。x軸は社会的孤立に関するPWAS（プロテオーム関連研究）のOR、y軸は孤独に関するPWASのORを示す。ベン図は、社会的孤立または孤独と関連するタンパク質の重複を示している。
**d.** 179種類のタンパク質について構築されたPPI（タンパク質間相互作用）ネットワーク。ノードの大きさはMCC法で推定されたモジュール性のレベルを反映し、線の太さは相互作用スコアを表す。
**e.** 社会的孤立および孤独に関連するタンパク質についての上位5つのGO生物学的プロセス（BP）および分子機能（MF）のエンリッチメント解析結果。
x軸は−log10(FDR q値)を示す。他方の構成要素に関連するタンパク質にも関連する機能的エンリッチメントには印が付けられている。
**f.** 社会的孤立および孤独に関連するタンパク質の上位5つのKEGG経路。PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）も含まれる。
感度分析
生データを用いた順序ロジスティック回帰やランダムサブセット解析で一貫性が確認された。
性別や年齢による違いは検出されず、結果は種々の条件下で安定していた。
孤独と抑うつ症状の関連調整後、孤独に関連するタンパク質との関連は若干弱まった。
タンパク質間の相互作用と経路解析
社会的孤立と孤独に関連する179種類のタンパク質を対象にPPI（タンパク質間相互作用）ネットワークを構築。
IL6、ICAM1、CD4が主要なハブタンパク質として特定された。
社会的孤立に特有の経路として、補体系やMAPK/ERKシグナルが強調された。
MR（メンデルランダム化）解析
孤独と5つのタンパク質（ADM、ASGR1、GFRA1、GDF15、PCSK9）に因果関係の可能性が示唆された。
ADMとASGR1は共局在解析により強い因果性が裏付けられた。
健康影響との関連
社会的孤立・孤独に関連するタンパク質の90.2％が死亡率、50％以上がCVD、T2D、脳卒中と関連。
ADMは孤独とCVD、認知症、脳卒中、死亡率の関連を仲介する主要なタンパク質として特定された。
孤独と健康影響の間のリスクの16.3％がADMを通じて仲介されていると推定された。
結論
社会的孤立と孤独が健康に及ぼす影響の生物学的基盤を解明することで、公衆衛生の改善に寄与する可能性がある。
Discussion
社会的孤立・孤独とプロテオミクスの関連
社会的孤立・孤独に関連するタンパク質の特性を解明することで、生物学的プロセスを理解し、公衆衛生に応用できる可能性がある。
UK Biobankの40,000人以上のデータから2,920種類の血漿タンパク質を解析し、社会的孤立や孤独に関連するタンパク質ネットワークを特定した。
炎症、抗ウイルス応答、補体系の関与
特定されたタンパク質は、炎症、抗ウイルス応答、補体系に大きく関与しており、これらの半数以上がCVD（心血管疾患）、T2D（2型糖尿病）、脳卒中、死亡率と関連していることが確認された。
因果関係の解析
メンデルランダム化（MR）解析により、孤独が5種類のタンパク質（ADM、ASGR1など）に因果的に影響を与える可能性が示唆された。
ADMは特にストレス応答や神経内分泌の調節に関与しており、孤独と健康アウトカム（CVD、脳卒中、死亡率など）を仲介する主要な役割を果たすことが示された。
社会的孤立と孤独の独立性と共通性
社会的孤立と孤独は異なる次元の社会関係をカバーし、それぞれ独立して健康に影響を与える可能性がある。
ただし、孤独に関連するタンパク質の85％は社会的孤立と共有され、両者には中程度の相関が見られた（r=0.54）。
タンパク質ネットワークと補体系の役割
特定されたタンパク質は相互に作用する大規模なネットワークを形成しており、IL6などの免疫関連タンパク質がハブタンパク質として特定された。
社会的孤立に関連するタンパク質は、補体系やMAPK/ERKシグナルにも特有の関与が見られた。
孤独と健康アウトカムの関連
孤独に関連するタンパク質はCVD、T2D、脳卒中、死亡率と関連しており、ADMの増加はこれらのリスクを高めると推定された。
孤独とこれらの疾患リスクの平均7.5％がADMを介して仲介されていることが確認された。
研究の制約
孤独や社会的孤立が急性か慢性かを区別していない点や、抑うつ症状がこれらの関連に影響を与える可能性がある。
タンパク質レベルが他の組織でどのように機能するかは不明であり、さらなる調査が必要。
外部検証が行われておらず、独立したデータセットでの再現が必要とされる。
結論
本研究は、社会的孤立と孤独に関連する血漿プロテオミクスの包括的な特徴を初めて明確化した。
社会的関係が健康に与える影響の生物学的基盤を理解することで、疾患予防や介入の新たな機会を提供する可能性がある。
研究方法
研究集団
UK Biobankは40～69歳の50万人以上の参加者からなる人口ベースのコホート。
データにはゲノム全域ジェノタイピング、MRI、電子健康記録、血液・尿バイオマーカーが含まれる。
社会的孤立や孤独、健康アウトカムに関連するデータを使用。
社会的孤立と孤独の定義
社会的孤立: 単独生活、月1回未満の社会的接触、週1回未満の社会活動への参加（3項目中2つ以上で孤立と判定）。
孤独: 孤独感の頻度、親しい人との対話頻度（2項目中両方で孤独と判定）。
プロテオミクス測定
血漿プロテオミクスはOlink Explore 3072 Proximity Extension Assayを使用。
計2,920種類のタンパク質を分析し、社会的孤立と孤独に関連するプロテオミクスデータを生成。
遺伝子解析
ジェノタイピングは80万以上のマーカーを使用し、9,910,057個のSNPを維持。
人種的偏りを排除するため、白人参加者のデータに限定。
MRIデータ
標準的なSiemens Skyra 3Tスキャナーを使用。
FreeSurferで脳の皮質および皮質下体積を解析。
血液バイオマーカー
約48万人分の血液生化学データと血球数データを使用。
168種類の代謝バイオマーカーを高スループットNMRで測定。
健康アウトカムの評価
心血管疾患（CVD）、認知症、2型糖尿病（T2D）、うつ病、脳卒中を国際疾病分類コードを用いて特定。
逆因果関係を防ぐため、フォローアップ3年以内の診断例を除外。
統計解析
PWAS（プロテオーム全域関連解析）: タンパク質レベルを予測因子として、社会的孤立と孤独をアウトカムに設定。
完全調整モデルでは年齢、性別、教育水準、収入、喫煙、飲酒、BMIなどを共変量として使用。
敏感度分析では、ランダムサンプルや性別・年齢別の解析も実施。
ネットワークおよび機能的解析
PPI（タンパク質間相互作用）ネットワーク: STRINGを使用してタンパク質の相互作用を解析。
機能的エンリッチメント: GO、KEGG、Reactomeを用い、関連する生物学的プロセスや経路を特定。
メンデルランダム化（MR）解析
双方向MR: タンパク質と社会的孤立・孤独間の因果関係を評価。
MR解析により孤独が5種類のタンパク質に因果的影響を与える可能性を示唆。
主要な発見
社会的孤立と孤独に関連するタンパク質は炎症や抗ウイルス応答、補体系に関与。
孤独はADMやASGR1を含む特定のタンパク質に因果的影響を与える可能性。
タンパク質の一部はCVD、T2D、脳卒中、死亡率と関連。
研究の制限
社会的孤立と孤独の急性・慢性の区別がない。
血漿タンパク質以外の組織レベルのデータが不足。
外部検証が必要。
結論
プロテオミクスデータを活用し、社会的関係が健康アウトカムに与える影響を解明。
生物学的メカニズムの理解は、疾患予防や介入の新たな可能性を提供。
ChatGPT4oに改善点を社会的レベルと個人レベルで区別して答えてもらった
以下に、上記論文から推測される社会的レベルと個人的レベルでの修正要素を分けてまとめます。
社会的レベルでの修正要素
社会的孤立を減少させる政策の推進
地域コミュニティの活性化: 地域住民が定期的に交流できるイベントや活動の支援。
高齢者や独居者の支援プログラム: 高齢者向けの訪問サービスや孤独感を軽減するオンライン交流プラットフォームの提供。
職場の社会的支援: 職場でのチームビルディング活動やメンタルヘルスケアプログラムを促進。
社会的孤独の測定と監視
健康データの追跡: 健康診断や調査の一環として、孤独や社会的孤立に関する指標を取り入れる。
早期警告システムの構築: 社会的孤立が健康リスクにつながることを考慮した介入プログラムを構築。
社会全体の意識改革
孤独・社会的孤立への偏見の軽減: 孤独を感じている人々が助けを求めやすくするための啓発活動。
ソーシャルメディアの健全利用: 有意義な社会的つながりを育むための技術的・文化的ガイドラインの整備。
公衆衛生キャンペーン
孤独や社会的孤立が炎症性プロセスや慢性疾患リスクに影響を与えることを伝え、健康的な社会的関係を築く重要性を啓発。
個人的レベルでの修正要素
社会的ネットワークの構築
積極的な参加: 地域活動や趣味のサークル、ボランティアなど、社会的つながりを増やすための活動に参加する。
人間関係の強化: 家族や友人との関係を定期的に維持・強化する努力をする。
心理的ケアとサポート
メンタルヘルスの管理: 孤独や社会的孤立が心理的ストレスや抑うつにつながる場合、専門家によるカウンセリングを利用。
感情調整スキルの向上: マインドフルネスや認知行動療法を取り入れて孤独感を管理。
ライフスタイルの改善
身体活動: 運動が炎症性プロセスを軽減するため、ウォーキングやヨガなどを日常的に取り入れる。
健康的な食事: 抗炎症作用のある食材（魚、ナッツ、野菜など）を積極的に摂取する。
十分な睡眠: 社会的孤立がストレスホルモンの分泌に影響を与えるため、適切な睡眠習慣を確立する。
デジタル技術の活用
オンライン交流: ソーシャルメディアやビデオ通話を活用して遠隔地の家族や友人とつながる。
孤独感軽減アプリ: 孤独感に特化した心理的サポートやリマインダーアプリを活用。
社会参加の自己効力感を高める
自分の価値を再確認: 自分が社会や他者に対してポジティブな影響を与えていると感じることが孤独感を軽減。
短期的な目標設定: 小さな社会的目標を達成することで、自信を築く。
補足: 修正要素の実現に必要なポイント
マルチレベルアプローチ: 社会的要因（政策や教育）と個人の行動修正を統合して取り組む必要があります。
エビデンスベースの介入: 科学的根拠に基づくプログラムを開発し、適切な評価と調整を行う。
持続可能性の確保: 長期的に機能する仕組みを作り、孤独や社会的孤立の影響を根本的に軽減する。
これらの取り組みを通じて、孤独や社会的孤立が健康に及ぼす影響を緩和し、全体的な健康状態を改善することが期待されます。
共局在解析 (Colocalization Analysis) と メンデルランダム化解析 (Mendelian Randomization, MR) は、遺伝子データを用いて因果関係や関連性を探るための手法ですが、それぞれの目的や方法、結果の解釈には違いがあります。
1. 共局在解析 (Colocalization Analysis)
目的
特定の遺伝的領域において、2つ以上の形質（例えば、遺伝子発現と疾患リスク）が同じ遺伝的変異に基づいているかを評価する。
共通の因果変異が関与しているかどうかを推定。
方法
遺伝的関連解析 (GWAS) の結果を用いて、複数の形質が同じ遺伝的原因を共有する確率を計算する。
ベイズモデルを使用して、以下の5つの仮説に基づく事後確率 (Posterior Probability, PP) を算出:
PP0: どちらの形質も関連がない。
PP1: 形質1のみ関連がある。
PP2: 形質2のみ関連がある。
PP3: 両方の形質が関連するが異なる因果変異による。
PP4: 両方の形質が関連し、共通の因果変異による。
一般的に PP4 ≥ 0.8 ならば「強い共局在」を示唆。
結果の解釈
共局在解析は、形質間の遺伝的関連が偶然ではなく、同じ遺伝的変異によるものである可能性を示唆する。
ただし、因果関係そのものは明確に示せない。
2. メンデルランダム化解析 (Mendelian Randomization, MR)
目的
遺伝的変異を自然のランダム化実験として利用し、1つの形質（例: 遺伝子発現や血中タンパク質濃度）が他の形質（例: 疾患リスク）に因果的影響を与えているかを推定する。
観察データにおける交絡因子や逆因果性の影響を軽減。
方法
GWASの結果を用いて、遺伝的変異（器具変数, Instrumental Variable; IV） を介した形質と疾患リスクの関連を推定。
主に以下の条件が必要:
器具変数が目的の形質に関連している。
器具変数が交絡因子と独立している。
器具変数が疾患リスクに影響を与えるのは目的の形質を介してのみ。
主な手法:
IVW (Inverse-Variance Weighted): メインのMR解析。
感度分析 (MR–Egger, Weighted Median, GSMR): 偏りや多重効果を評価。
結果の解釈
MRは、1つの形質が他の形質に因果的影響を与える可能性を示唆。
ただし、複雑な遺伝的相関（例: 多重効果や遺伝的関連構造）によって因果推定にバイアスがかかる可能性がある。
4. 組み合わせた使用
共局在解析とMRを組み合わせることで、因果関係の推定をより信頼性の高いものにできる。
共局在解析: 同じ遺伝的領域に形質が存在するか確認し、MR結果のバイアス（例: 多重効果）を除外する補助的な解析。
MR: 形質間の因果関係を直接推定。
これにより、より強固な証拠を得ることが可能です。
Bonferroni補正（Bonferroni correction）とは、統計学における多重比較問題を解決するための方法の一つです。多重比較問題とは、複数の統計検定を行う際に、偶然によって有意と判定される誤検出（タイプ1エラー）の確率が増加する問題を指します。
Bonferroni補正の原理
Bonferroni補正は、有意水準（通常は α=0.05\alpha = 0.05）を検定の数 mm で割ることで、全体としての誤検出率（家族誤差率, Family-Wise Error Rate: FWER）を制御する方法です。
補正後の有意水準の計算
補正後の有意水準 αadjusted\alpha_{\text{adjusted}} は次のように計算されます：
αadjusted=αm\alpha_{\text{adjusted}} = \frac{\alpha}{m}
α\alpha: 元の有意水準（例: 0.05）
mm: 検定の総数
具体例
例えば、20回の検定を行う場合：
元の有意水準: α=0.05\alpha = 0.05
補正後の有意水準: αadjusted=0.05/20=0.0025\alpha_{\text{adjusted}} = 0.05 / 20 = 0.0025
これにより、各検定の有意水準が厳しくなるため、全体の誤検出率を制御できます。
適用場面
Bonferroni補正は、以下のような状況で用いられます：
多重比較検定: 複数のグループ間の差を調べる場合。
遺伝子・タンパク質解析: 多数の遺伝子やタンパク質の関連性を検定する場合。
臨床試験: 複数の治療効果を同時に検証する場合。
長所と短所
長所：
計算が簡単で直感的。
家族誤差率（FWER）を厳格に制御できる。
短所：
保守的すぎることがある：特に検定数が多い場合、真の効果を見逃す可能性（タイプ2エラー）が増加する。
すべての検定が独立していることを前提としているため、相関のあるデータでは過度に厳しい補正となることがある。
まとめ
Bonferroni補正は、単純で広く使われている方法ですが、検定数が多い場合には他の補正法（例: False Discovery Rate, Benjamini-Hochberg補正）が適している場合もあります。選択する補正方法は、解析の目的やデータの性質に依存します。