肝疾患：疫学、原因、動向および予測
本格的なまとめだった
Gan, Can, Yuan Yuan, Haiyuan Shen, Jinhang Gao, Xiangxin Kong, Zhaodi Che, Yangkun Guo, Hua Wang, Erdan DongとJia Xiao. 「Liver diseases: epidemiology, causes, trends and predictions」.
Signal Transduction and Targeted Therapy volume 10, Article number: 33 (2025)
https://doi.org/10.1038/s41392-024-02072-z.
消化、内分泌、免疫調節機能を備えた高度に複雑な臓器である肝臓は、代謝、解毒、免疫応答を通じて生理的恒常性の維持において重要な役割を果たしている。ウイルス、アルコール、代謝産物、毒素、その他の病原体を含むさまざまな要因が肝機能を損ない、急性または慢性の損傷を引き起こし、最終的に終末期肝疾患へと進行する可能性がある。肝疾患は共通の特徴を持ちながらも、それぞれ異なる病態生理学的、臨床的、および治療的プロファイルを示す。現在、肝疾患は世界で年間約200万人の死亡の原因となっており、世界的に大きな経済的・社会的負担をもたらしている。しかし、多くの肝疾患には根本的な治療法が存在せず、その一因としてこれらの疾患の発症メカニズムが十分に解明されていないことが挙げられる。そこで、本レビューでは肝疾患の疫学および特徴を包括的に考察し、急性・慢性の状態から終末期病態に至るまでの幅広いスペクトラムを取り上げる。また、肝疾患の発症と進行に関与する多面的なメカニズムについて、分子・細胞レベルから臓器ネットワークに至るまで概説する。さらに、本レビューでは革新的な診断技術の最新情報、現在の治療法、および臨床評価中の潜在的治療標的についても取り上げる。肝疾患の病態生理の理解が進むことで、新たな治療戦略の開発において重要な意義と臨床応用の可能性が期待される。
序文要約
肝臓の役割と細胞構成
肝臓は代謝、解毒、タンパク質合成、免疫応答を担う多機能な臓器。
主要な実質細胞は肝細胞（hepatocytes）。
肝非実質細胞（NPCs）として、肝類洞内皮細胞（LSECs）、肝星細胞（HSCs）、胆管上皮細胞（cholangiocytes）、クッパー細胞（KCs）、その他の免疫細胞が肝恒常性を維持。
LSECsは類洞の内側を覆い、肝細胞との物質交換を促進。
HSCsはDisse腔に存在し、サイトカインや成長因子を分泌して周囲細胞を調節。
胆管上皮細胞は胆管を構成し、胆汁の修飾に関与。
KCsと免疫細胞は門脈循環由来の病原体に対する防御を担当。
肝疾患の特徴と影響
肝細胞障害、炎症細胞の浸潤、HSC活性化が肝機能を損ない、構造を破壊。
肝疾患は年間約200万人の死亡と関連し、世界の死亡率の約4%を占める。
急性肝疾患は主に肝指向性ウイルス感染が原因で、薬物性肝障害（DILI）の発生率も増加中。
慢性肝疾患はアルコール、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、および代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）などが主な原因。
慢性疾患が進行すると肝硬変や肝がんへ移行し、高い罹患率と死亡率をもたらす。
診断と治療の課題
肝疾患は無症状から非特異的な消化器症状まで幅広く、診断が困難。
共通する生化学的・組織学的特徴があり、単一の診断指標では鑑別が難しい。
診断には臨床症状、特異的バイオマーカー、肝生検の組み合わせが必要。
現在の治療は肝細胞保護、原因除去、症状緩和が中心。
アルコールやウイルス除去だけでは肝硬変進行を完全に防げないことが多く、病態メカニズムの理解が不十分。
本レビューの目的
肝疾患の疫学・特徴の最新情報を包括的に提供。
発症・進行の複雑な病態メカニズムを解説。
現在の臨床治療と、将来的な治療候補として臨床試験中の新規薬剤を総括。
肝疾患の疫学
世界的な死亡率
肝疾患は主要な死亡原因の一つ。
2019年、肝硬変および慢性肝疾患による死亡者は約126万人で、1990年比で13%増加。
2020年の肝がん死亡者数は約83万人で、全がん関連死亡の8.3%を占める。
B型肝炎ウイルス（HBV）およびC型肝炎ウイルス（HCV）による年間死亡者数は約130万人。
アルコール性肝疾患（ALD）は年間約330万人が診断され、全死亡の5.9%に寄与。
2019年、MASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患）による死亡者は約28万人。
地域差が顕著で、モンゴルの肝がん死亡率（71.0/10万人）は米国（6.6/10万人）より大幅に高い。
高所得国では死亡率減少傾向（例：米国は2013年以降年3.2%減）。
世界的な罹患率
肝疾患の発症率は上昇傾向。
MASLDとALDの増加が顕著で、生活習慣の変化（食生活の変化、運動不足、肥満増加）と関連。
2016-2019年、MASLDの世界成人有病率は38.0%。
ALDの罹患率も上昇し、アルコール消費量と相関：
米国（2009-2016年）：ALD死亡率34.4%増加、アルコール消費7%増加。
英国（2002-2019年）：ALD入院43%増加、アルコール販売10%増加。
韓国（1998-2016年）：ALD有病率3.8%→7.4%（アルコール消費43%増加）。
中国（2000-2015年）：ALD有病率4.3%→8.7%（アルコール消費70%増加）。
HBV・HCVの新規感染は減少傾向（ワクチン、輸血・臓器提供スクリーニング、薬物使用者向けのハームリダクション対策などの影響）。
しかし、慢性HBV・HCV感染は依然として課題。
世界保健機関（WHO）の推計では、年間150万人がHBV・HCVに新規感染。
急性肝炎の発症率も依然として高く、HAVは年間約1000万件、HEVは2000万件の新規感染を記録。
2000-2015年の間に肝硬変の世界発症率は20.7→23.4/10万人に増加。
2022年、肝がんの新規発症数は約2000万件。
環境汚染や肝毒性のある薬剤使用の増加もリスク要因として浮上。
急性肝疾患
急性ウイルス性肝炎
HAV：年間約1000万件の新規感染。2019年時点で世界で1.59億件の急性HAV感染。
地域ごとのHAV有病率：
高い（サハラ以南アフリカ、南アジア）→幼少期の感染が多く成人での発症は少ない。
中程度（ラテンアメリカ、中東、北アフリカ、東欧、アジアの一部）→未感染者が多く成人発症リスクあり。
低い（欧米、日本、シンガポールなど）→特定のハイリスク集団（旅行者、男性間性交渉者、薬物使用者、ホームレス、受刑者）での感染が主体。
HEV：年間約330万件の症候性急性肝炎を引き起こす。
発生地域：南アジア、アフリカ、中国農村部、ラテンアメリカ。
主な感染経路：汚染水（HEV1・2型）。
欧州での増加：フランス、ドイツ、オランダでの血清陽性率20-30%。
ハイリスク集団（免疫不全者など）では致死率が高いため、監視・対策が必要。
薬物性肝障害（DILI）
発症率の正確な把握が難しく、1/10,000～1/1,000,000と推計幅が広い。
地域ごとのDILI発症率：
欧州
英国・スウェーデン：年間2.3-2.4/10万人。
フランス：年間13.9/10万人（約8,000件）。
アイスランド：年間19.1/10万人。
米国
デラウェア州の調査では年間2.7/10万人、43%がハーブ・サプリメント関連。
アジア
韓国：年間12/10万人（入院率）。
中国：年間23.8/10万人。
世界的にDILIの原因としてハーブ・サプリメントの関与が増加傾向にあり、規制と認識向上が必要。
慢性肝疾患の概要
慢性B型肝炎（CHB）およびD型肝炎（HDV）
CHBの世界的課題
2019年のWHOデータによると、HBsAg陽性率は3.8%（約2.96億人がCHBに罹患）。
GBD研究（2019年）ではCHBの世界有病率は4.1%（約3.16億人）。
1990～2019年の間にCHBの有病率は31.3%減少。
主な要因：HBVワクチン接種の普及、新生児および小児への感染予防、公衆衛生対策の強化。
地域別有病率：
西太平洋地域：5.26%、アフリカ：8.83%。
西・中央アフリカでの感染割合：82.8%および17.2%。
感染者数上位国：
中国（7400万人）、インド（1700万人）、ナイジェリア（1500万人）。
欧州の地域差：西・北欧（1%未満）、東欧（4-8%）。
米大陸の国別差：メキシコ（0.20%）、ハイチ（13.55%）。
HIV共感染
世界で270万人のHIV感染者がHBVに重複感染。
その71%がサハラ以南アフリカ地域に集中。
D型肝炎（HDV）
ワクチン効果により減少傾向だが、推定1500万～2000万人が感染。
高感染率地域：ベナン、ガボン、モーリタニア、ナウル、モンゴル（HBsAg陽性者の36.9%がHDV重複感染）。
東欧（モルドバ）、アフリカ、アジアでは依然として高い流行率。
慢性C型肝炎（CHC）
2020年時点で約5700万人がCHCに罹患。
地域別有病率
高有病率地域（>3.5%）：中央アジア、東アジア、中東・北アフリカ。
中等度（1.5-3.5%）：東南アジア、アンデス地域、ラテンアメリカ中南部、オセアニア、カリブ海、欧州、サハラ以南アフリカ。
低有病率（<1.5%）：西欧（英国、デンマーク、フランス、ドイツ、スウェーデン、スイス）、北米、熱帯ラテンアメリカ、アジア太平洋地域。
世界的にはHCVの有病率は低下傾向にあるが、高流行国では依然として注意が必要。
慢性代謝性肝疾患—MASLD（旧NAFLD）およびALD
MASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患）
世界で最も一般的な慢性肝疾患。
1990-2006年の有病率25.3%→2016-2019年で38.0%に上昇。
増加要因：肥満と2型糖尿病（T2DM）の増加。
地域別有病率：
ラテンアメリカ（44.4%）、米国（1988-1994年：19% → 2005-2016年：54%）。
欧州（2019年時点で30.9%）、ドイツ・英国（25-30%）、ハンガリー・ルーマニア（約20%）。
アジア太平洋地域
中国（2008-2010年：25.4% → 2015-2018年：32.3%、2022年：44.39%）。
日本（1983年：20.69% → 2011-2016年：29.61%）。
韓国（31.5%）。
中東・北アフリカ（36.5%）、サハラ以南アフリカは今後増加が予測。
リーンMASLD（BMI<25）
中国（20%）が特に高率、欧米（5-10%）と大きな差。
原因：遺伝（PNPLA3遺伝子変異）、体脂肪率・内臓脂肪の違い、食生活、腸内細菌叢。
課題：正常体重でも進行リスクが高く、診断基準の適応が必要。
ALD（アルコール関連肝疾患）
世界で約24億人がアルコールを摂取し、肝疾患による年間200万人の死亡の半数がアルコール関連。
2010年のアルコール性肝硬変死亡率：7.2/10万人（女性4.6/10万人、男性9.7/10万人）。
国別の傾向：
欧州：2005-2016年に年間アルコール消費量が12.3L→9.8Lに減少。
西太平洋・東南アジア・米大陸：消費量が増加傾向（2025年まで増加予測）。
中国：過去30年で世界最速のアルコール消費増加。
米国：有害飲酒の増加が報告されている。
高ALD死亡率国（2019年）：モンゴル、カザフスタン、エルサルバドル、グアテマラ、グリーンランド、キルギス、ポーランド、ルワンダ、アイルランド、ブラジル。
COVID-19パンデミックによる影響
孤立・ストレスでアルコール消費が増加し、ALD有病率が悪化。
公衆衛生政策の強化が急務。
自己免疫性肝疾患
原発性胆汁性胆管炎（PBC）
中高年女性に多い。
世界有病率：14.6/10万人、北米（21.8/10万人）、欧州（14.6/10万人）、アジア太平洋（9.8/10万人）。
日本（10.4/10万人）、韓国（8.5/10万人）、中国（5.8/10万人）、台湾（3.7/10万人）。
原発性硬化性胆管炎（PSC）
若年成人男性に多い（男女比2:1）。
地域差：スウェーデン（10.3/10万人）＞スペイン（0.6/10万人）。
米国（13.6/10万人）、日本（0.95/10万人）、韓国（0.45/10万人）、シンガポール（0.15/10万人）。
65%が炎症性腸疾患（IBD）合併。
自己免疫性肝炎（AIH）
世界有病率：17.44/10万人、アジア（12.99）、欧州（19.44）、米大陸（22.80）。
日本（2004年：8.1/10万人→2016年：23.9/10万人）。
遺伝性・希少肝疾患
ウィルソン病（WD）
世界有病率：1/30,000～1/40,000。
中国（5.87/10万人）、韓国（2.7/10万人）、日本（1.9/10万人）。
α1-アンチトリプシン欠損症（AATD）
欧米（1/2000～1/4000）、アジア（日本1/300,000）。
終末期肝疾患（End-stage liver diseases）
肝硬変（Cirrhosis）
発症率の上昇
2000年：20.7/10万人 → 2015年：23.4/10万人（13%増加）。
主な原因
MASLD（60%）、HBV（29%）、HCV（9%）、ALD（2%）。
地域別の主な原因
HBV関連肝硬変：西太平洋（59%）、米大陸（5%）。
HCV関連肝硬変：東地中海（70%）、アフリカ・西太平洋（13%）。
アルコール関連肝硬変：
高率：欧州（16-78%）、米大陸（17-52%）。
低率：アジア（0-41%）。
MASLD関連肝硬変
低率：韓国・ブラジル（2%）。
高率：カナダ（18%）。
北米・欧州の傾向
MASLDが肝硬変の主要因に。
米国：過去20年間で1.5～2倍増加（若年層に多い）。
ドイツ：MASLD関連肝硬変が4倍増（2005-2018年）。
日本：MASLD由来の肝硬変が2%（2007年）→9%（2016年）。
韓国：MASLD、HCV、アルコールが増加要因。
中東・アフリカの傾向
HCVが主な原因。
世界的な傾向
MASLD・ALD由来の肝硬変が増加。
一方で、HBV・HCVが主要因である地域も依然として多い。
肝胆道がん（Hepatobiliary cancer）
肝細胞癌（HCC）
2020年のHCC有病率
15-30/10万人。
70%以上の症例がアジアで発生。
地域別有病率
東アジア
モンゴル（85.6/10万人）、中国（26.7/10万人）、韓国（21.8/10万人）、日本（16.1/10万人）。
東南アジア
タイ（22.2/10万人）、ベトナム（19.4/10万人）、カンボジア（18.3/10万人）。
アフリカ
エジプト（32.2/10万人）、その他の国（10-20/10万人）。
南欧
イタリア（10.9/10万人）、スペイン（8.6/10万人）。
北米
6-8/10万人。
中南米
3-5/10万人（ブラジル・メキシコが最多）。
オセアニア
オーストラリア（3.2/10万人）、ニュージーランド（2.8/10万人）。
発生要因の地域差
東・東南アジア：HBVが主因（ワクチン接種不足・母子感染）。
西欧・北米：HBVワクチン普及・抗ウイルス治療の発展で発症率低下。
アフリカ（特にエジプト）：HCVが主要因（医療アクセスの不足も影響）。
南欧：伝統的なアルコール消費習慣がリスク因子。
世界的な傾向：肥満・代謝異常が新たなHCCリスク要因に。
特定地域の環境要因：アフリカ・アジアの一部ではアフラトキシン曝露がHCC発症リスクを増加。
予防・対策
地域ごとのリスクに応じたスクリーニング・予防戦略が重要。
胆管がん（CCA）
発生率の変化
増加傾向：英国・米国（特に肝内胆管がん）。
減少傾向：肝外胆管がん。
米国のデータ
1973年：0.44/10万人 → 2012年：1.18/10万人（肝内胆管がん増加）。
肥満・メタボリックシンドロームの増加が要因。
東南アジアの状況
タイ：CCA有病率がHCCより高く、14.6/10万人。
主因：肝吸虫感染（東南アジアで流行）。
疫学的変化
従来は中高年男性中心だったが、女性・若年層での増加が報告されており、さらなる研究が必要。
肝疾患の臨床的・病理的特徴（Clinical and Pathological Features of Liver Diseases）
臨床的特徴（Clinical Features）
早期症状（初期段階）
軽度・非特異的な症状が多く、無症状のケースも多い。
急性ウイルス性肝炎：一過性の発熱、吐き気、軽度の黄疸。
MASLD（代謝性脂肪性肝疾患）：肥満、脂質異常症、高血圧などのメタボリックシンドローム関連症状。
ALD（アルコール関連肝疾患）：消化不良、腹部不快感。
軽度の薬物性肝障害（DILI）：無症状だが、トランスアミナーゼの軽度上昇。
多くの初期肝疾患は無症状で、健康診断や他疾患の検査で偶然発見されることが多い。
中期症状（進行期）
軽度だった症状が顕著になり、持続するようになる。
慢性ウイルス性肝炎（HBV・HCV）：
倦怠感、間欠的な黄疸、右上腹部痛、軽度の肝腫大。
慢性HCVの70%が全身合併症（クリオグロブリン血症、心血管疾患）を発症。
自己免疫性肝疾患（AIH・PBC・PSC）：
AIH：倦怠感（85-95%）、黄疸（67-85%）、腹痛（50-70%）。
PBC：皮膚掻痒感（65-85%）、Sjogren症候群（25%）、甲状腺疾患（20%）。
PSC：皮膚掻痒感、黄疸（60-80%が潰瘍性大腸炎合併）、胆管がん（10-15%の生涯リスク）。
MASLD・ALD：肝機能異常、軽度の凝固異常。
重症期症状（末期肝疾患）
肝構造・機能の著しい変化、門脈圧亢進症が出現。
肝硬変（代償期）：腹水、脾腫、手掌紅斑。
ウィルソン病（WD）：運動障害、認知機能低下（銅代謝異常による中枢神経障害）。
α1-アンチトリプシン欠損症（AATD）：呼吸障害を伴う。
進行期の合併症：凝固障害、血小板減少、肝性脳症（軽度認知障害、睡眠障害）。
終末期症状（非代償性肝硬変・肝がん）
消化管出血（食道・胃静脈瘤破裂）、難治性腹水、重度肝性脳症。
肝細胞がん（HCC）：体重減少、腹部腫瘤、悪液質。
胆管がん（CCA）：無痛性進行性黄疸、腹痛。
多臓器合併症：全身性凝固障害、肝腎症候群、肝肺症候群。
病理学的特徴（Pathological Features）
初期病変
急性ウイルス性肝炎：肝小葉と門脈域にリンパ球浸潤。
DILI：肝細胞腫脹と軽度の炎症。
MASLD・ALD：脂肪変性（炎症なし）、適切な介入で可逆的。
進行期病変
慢性ウイルス性肝炎：持続的な炎症、線維化進行。
MASLD・ALD：脂肪変性が進行し、炎症細胞浸潤、肝細胞の風船様変性。
PBC：慢性非化膿性炎症、胆管破壊。
PSC：「玉ねぎ皮様」線維化。
AIH：インターフェース肝炎、形質細胞浸潤。
重症期病変
慢性肝疾患の進行：架橋線維化、早期結節形成。
WD：肝細胞内の銅沈着、Mallory小体形成。
AATD：PAS陽性のジアスターゼ抵抗性小体。
肝硬変：線維性中隔形成、肝小葉構造の破壊。
終末期病変
肝硬変：再生結節が線維性中隔に囲まれ、肝構造が完全に破壊。
HCC：腫瘍細胞の分化度変化、偽腺管構造、血管浸潤。
CCA：腺癌様の構造、間質の硬化（デスモプラスティック反応）。
肝不全：広範な肝細胞壊死、胆管増殖、細胞異型。
病理診断の課題と新技術
肝生検は標準的診断法だが、侵襲的で合併症リスクがある。
新たな診断技術
血清マーカーや画像診断技術の進歩により、非侵襲的診断が進展。
患者負担を軽減しつつ、診断精度を維持する新しいアプローチが求められている。
肝疾患の原因（Etiology）
感染症（Infection）
ウイルス感染
B型肝炎ウイルス（HBV）：血液・体液感染し、慢性B型肝炎（CHB）、肝硬変、肝細胞がん（HCC）を引き起こす。
C型肝炎ウイルス（HCV）：急性肝炎から慢性肝炎・肝硬変へ進行しやすい。E2糖タンパク質を介して肝細胞に侵入し、免疫回避機構を持つ。
D型肝炎ウイルス（HDV）：HBVと共感染し、より重篤な肝疾患を引き起こす。
A型肝炎ウイルス（HAV）・E型肝炎ウイルス（HEV）：糞口感染経路をとり、自己限定的な急性肝炎を引き起こす。
寄生虫感染
住血吸虫症・エキノコックス症：門脈圧亢進症・線維化を引き起こす。
アメーバ性肝膿瘍：腸壁を突破したアメーバによる肝壊死。
代謝ストレス（Metabolic Stress）
MASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患）
肥満、2型糖尿病（T2DM）、インスリン抵抗性、腸内細菌叢の異常などが発症リスクを増大。
T2DMとの関連性：MASH（脂肪肝炎）患者のT2DM有病率
画像診断によるMASH：22.51%
組織診断によるMASH：43.63%
病態進行：脂肪肝→脂肪肝炎（MASH）→肝硬変・HCCへ進展するケースも。
近年、MASLDは最も一般的な慢性肝疾患となりつつある。
有害物質曝露（Toxic Exposure）
薬物性肝障害（DILI）
欧米：NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）、抗菌薬（アモキシシリン・クラブラン酸）、サプリメントが主因。
アジア：漢方薬、抗結核薬、抗菌薬が原因として多い。
抗がん剤・免疫調節薬も肝障害の原因となる。
DILIは急性肝不全（ALF）の主要因となりつつある。
アルコール関連肝疾患（ALD）
慢性的な飲酒により脂肪肝→肝炎→肝硬変→HCCへ進行。
進行リスク因子：飲酒量、性別（女性で進行しやすい）、肥満、ウイルス感染の併存。
化学物質曝露
有機溶剤（クロロホルム・リン化合物）：毒性肝炎を引き起こす。
炭素四塩化物（CCl₄）：動物実験で肝線維化モデルとして使用。
ビニルクロライド・PFAS（ペルフルオロアルキル化合物）：MASHのリスク因子。
マイコトキシン（真菌毒素）
アフラトキシンなど、肝細胞壊死・発がんリスク増加。
遺伝的要因（Genetic Factors）
遺伝性代謝性肝疾患
遺伝性ヘモクロマトーシス（HH）
4つのタイプが存在し、**HFE遺伝子変異（C282Y、H63D）**が最も一般的。
ヘプシジン低下・トランスフェリン障害による鉄過剰蓄積が原因。
ウィルソン病（WD）
ATP7B遺伝子変異により銅排泄が障害され、肝に銅が蓄積。
銅の過剰蓄積により活性酸素種（ROS）が生成され、肝炎・肝硬変へ進行。
α1-アンチトリプシン欠損症（AATD）
SERPINA1遺伝子変異による異常なAATタンパク質の蓄積が原因。
小胞体ストレスにより肝障害が発生。
多層的な制御機構（Multi-level Regulatory Mechanisms）
分子レベルの制御機構（Molecular Mechanisms）
RIG-1/MAVS シグナル伝達
**RIG-1（レチノイン酸誘導遺伝子 I）**はRNAセンサーとして、I型インターフェロン（IFN）応答を活性化し、抗ウイルス防御を担う。
RNAを認識すると、RIG-1は**ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS）**と結合し、TBK-1/IKK-ε→IRF-3/7・NF-κB活性化→IFN分泌を引き起こす。
HBV・HCVなどの肝指向性ウイルスはこの経路を利用または抑制し、感染を持続化させる。
HCV：RIG-1を介したIFN産生を誘導するが、NS3-4AプロテアーゼによりMAVSが分解され、抗ウイルス応答が低下。
HBV：HBVの前ゲノムRNAがRIG-1を活性化し、ウイルス複製を抑制するが、HBxタンパク質がRIG-1を脱ユビキチン化してIFN産生を抑制。
HAV, HDV, HEVもこの経路を活性化し、ウイルス複製を制限。
RIG-1/MAVSシグナルはウイルス複製抑制と自然免疫活性化に重要な役割を果たす。
cGAS/STING シグナル伝達
**cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）**は細胞質内DNAを検出し、cGAMPを合成→STING活性化→IFN・サイトカイン産生を促す。
HBVはcGAS経路を抑制し、免疫監視から逃避する。
cGAS経路を活性化すると、HBV cccDNAの増幅抑制・RNA合成低下によりウイルス複製を阻害。
HCVに対する免疫応答にも関与。
無菌性炎症（肝障害）にも関与
**ミトコンドリアDNA（mtDNA）**の放出がcGAS/STINGを活性化し、鉄依存性細胞死（フェロトーシス）を促進。
MASLD・ALDでも活性化し、炎症・線維化を増悪。
RNF-13過剰発現がSTINGを分解し、MASLD進行を抑制。
STING-NF-κB経路は、リーンMASLDにおいてメタ炎症（慢性炎症）を促進し、肝脂質蓄積を悪化。
cGAS/STINGシグナルはウイルス感染・無菌性炎症の両方で重要な役割を果たす。
AMPK シグナル伝達
**AMPK（AMP活性化プロテインキナーゼ）**は細胞エネルギー恒常性を維持し、脂質・糖代謝、ミトコンドリア機能を調節。
MASLD・ALDの進行を抑制する機構
脂質合成抑制：ACC-1, ACC-2, HMGCRを不活性化し、脂肪酸・コレステロール合成を低下。
脂肪酸酸化促進：CPT-1活性化によりβ酸化を促進。
ミトコンドリア機能維持：ROS産生抑制、ミトファジー活性化。
AMPK活性が低下すると、肝脂質蓄積・酸化ストレス・ERストレスが増加し、肝炎・線維化を促進。
AMPKの活性化がHCCの代謝環境を再プログラムし、腫瘍免疫療法の効果を高める可能性がある。
MAPK シグナル伝達
**MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）**は、細胞増殖・分化・アポトーシスを調節する主要シグナル経路。
構成要素：
ERK（細胞増殖・生存に関与）
p38 MAPK（ストレス応答・炎症調節）
JNK（アポトーシス・炎症促進）
肝疾患における役割
ERK：HCCの腫瘍形成を促進。
p38：肝細胞ストレス応答を調節し、過剰活性化で炎症・線維化促進。
JNK：ALD・MASLDで肝細胞死を引き起こし、線維化を進行。
肝疾患における臓器間相互作用（Organ Interactions in Liver Diseases）
腸肝軸（Gut-Liver Axis）
腸内細菌叢の異常が腸管バリア機能低下→エンドトキシン流入→肝炎・線維化促進。
短鎖脂肪酸（SCFA）の減少がMASLD・ALD進行を促す。
脂肪組織と肝臓のクロストーク
脂肪組織由来のアディポカイン（レプチン・アディポネクチン）が肝の脂質代謝を調節。
肥満によりレプチン過剰・アディポネクチン低下し、MASLD・HCCリスク上昇。
肝腎相関（Liver-Kidney Crosstalk）
肝不全による腎血流低下・炎症性サイトカイン増加が肝腎症候群（HRS）を引き起こす。
肝肺相関（Liver-Lung Crosstalk）
肝硬変・門脈圧亢進症が肺血管異常（肝肺症候群）を誘発。
肝脳相関（Liver-Brain Crosstalk）
肝性脳症は、アンモニア増加・炎症性サイトカイン増加が神経毒性を引き起こす。
まとめ
RIG-1/MAVS, cGAS/STING, AMPK, MAPKなどの分子シグナルは肝疾患の進行を制御。
肝疾患は単なる肝臓の病気ではなく、腸・脂肪組織・腎臓・肺・脳との相互作用を通じて全身に影響を与える。
これらのシグナル経路と臓器間相互作用の解明が、新たな治療戦略の開発につながる可能性がある。
多層的な制御機構（Multi-level Regulatory Mechanisms）
MAPKシグナル伝達における役割（MAPK Signaling in Liver Diseases）
肝細胞におけるMAPKシグナルの活性化
p38 MAPK、JNK、ERKの活性化が脂肪酸・エタノール・アセトアミノフェンによって引き起こされる。
脂質合成、オートファジー、炎症調節の中心因子であるSREBP-1c、SQSTM1/P62、NF-κBを活性化。
**TAK-1（MAPKKKファミリー）**を分解すると、JNK・p38経路が抑制され、脂肪蓄積・オートファジー障害・炎症・アポトーシスが軽減。
リソソーム機能異常が肝細胞のオートファジー低下→脂肪蓄積を誘導し、肝星細胞（HSC）活性化を促進。
リソソーム機能回復により、脂肪蓄積・肝線維化が軽減。
JNK経路の過剰活性化がAP-1・NF-κB経路を介し、細胞増殖・遊走を促進→MASLD関連肝がんに関与。
肝マクロファージにおけるMAPKシグナル
p38 MAPKの活性化
M1マクロファージ分極を促進し、炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6、CXCL-10）分泌→脂肪蓄積・肝細胞アポトーシスを誘導。
p38 MAPK欠損マウスでは肝M2マクロファージが増え、炎症が軽減。
ERKシグナルの活性化
TGF-β産生を促進し、HSCを活性化→肝線維化を誘導。
**ANGPTL8（脂肪肝細胞由来タンパク質）**がHSC表面のLILRB2受容体と結合→ERK依存的なオートファジー活性化→HSCの筋線維芽細胞化→肝線維化を促進。
MAPKシグナルは脂肪肝・肝線維化の進行に関与。
PI3K/Aktシグナル伝達（PI3K/Akt Signaling）
PI3K/Akt経路は細胞の代謝・生存・増殖・細胞死を調節。
急性肝障害・線維化への影響
肝再生抑制：マクロファージ浸潤と炎症環境を促進。
肝再生促進：HGF・EGF・TGF-β産生を介し、肝細胞生存と増殖をサポート。
肝線維化促進：HSC活性化・ECM蓄積を誘導。
肝線維化抑制：TGF-β/SMAD経路を抑制し、HSCの線維化促進作用を緩和。
MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）発現誘導→ECM分解を促進。
PI3K/Akt経路は病態の進行段階に応じて異なる役割を持つ。
HCC進行における役割
**糖代謝再編成（Warburg効果）**により、解糖系促進・乳酸産生増加→がん細胞生存促進。
PI3K/Akt経路抑制により、解糖系から酸化的リン酸化へシフトし、ミトコンドリア機能が回復。
カスパーゼ-3・9の発現増加→HCC細胞のアポトーシス促進。
JAK/STATシグナル伝達（JAK/STAT Signaling）
細胞分化・代謝・増殖・免疫応答を制御する経路。
自己免疫性肝疾患への関与
PBC患者ではJAK/STAT経路が過剰活性化。
JAK-1/2阻害剤バリシチニブがPBC患者の肝炎・ALP低下に有望な結果。
IFN-誘導JAK/STAT1シグナルがCD4+/CD8+T細胞活性化・M1マクロファージ分極を促進→自己免疫応答強化。
ウイルス性肝炎への関与
HBV/HCV制御に必須のISG（PKR・OASなど）の発現を促進。
JAK/STAT阻害によりPKR・OAS発現が低下し、ウイルス排除能力が低下。
炎症・線維化への関与
MASLDモデルでJAK/STATがIL-6・CXCL-10・iNOSを誘導→炎症・アポトーシス・線維化を促進。
JAK/STATは免疫活性化とウイルス排除を担うが、過剰活性化が肝障害を引き起こす。
Wnt/β-カテニンシグナル伝達（Wnt/β-catenin Signaling）
胚発生・臓器発達に関与し、がん遺伝子活性化に重要。
HCCにおける関与
β-カテニン遺伝子（CTNNB-1）変異がHCC患者の8-30%に存在し、核移行を促進。
Wnt-3a/Fzd-7相互作用がβ-カテニン活性化を介し、HCC増殖・遊走を促進。
単独のβ-カテニン過剰発現ではHCC発症せず、追加の病的刺激でHCC進行を促進。
Ctnnb-1欠損マウスでは肝発がんリスクが7倍上昇。
胆管がん（ICC）にも関与
Wnt-7bが胆管がんモデルで過剰発現し、腫瘍増殖・転移を促進。
Wnt-7b/Fzd-7/β-カテニンシグナル阻害が胆管がん進行を抑制。
TGF-βシグナル伝達（TGF-β Signaling）
肝線維化・HSC活性化の主要因子。
自己免疫性肝炎・慢性C型肝炎患者ではTGF-βが上昇。
HSC活性化の中心経路
SMAD経路：α-SMA・コラーゲン発現促進→ECM蓄積。
非SMAD経路（MAPK・PI3K経路）：HSCの免疫細胞接着・移動促進。
TGF-βはHSC活性化を介して肝線維化を促進。
細胞間クロストーク（Inter-cellular Mechanisms）
肝障害時の病的な細胞間相互作用
肝細胞と非実質細胞（HSC・マクロファージ・内皮細胞）のクロストークが病態進行に関与。
炎症性サイトカイン・成長因子を介したシグナル伝達がHSC活性化・線維化促進を引き起こす。
標的とすることで新たな治療戦略の可能性がある。
まとめ
MAPK, PI3K/Akt, JAK/STAT, Wnt/β-カテニン, TGF-βシグナルは肝疾患の進行に重要な役割を果たす。
病態の進行段階や細胞種によってシグナルの役割が異なり、慎重な解釈が求められる。
これらのシグナル経路の標的化が、新たな治療戦略の開発につながる可能性がある。
肝疾患における細胞間クロストーク（Cellular Crosstalk in Liver Diseases）
肝細胞（Hepatocytes）
肝細胞の主な機能：脂質・糖代謝、解毒、タンパク質合成。
疾患時の影響：
ウイルスや代謝産物による直接的な損傷に加え、周囲の細胞からのシグナルに応答。
マクロファージ由来のIL-1β・TNF-αが肝細胞の炎症・アポトーシスを誘導。
IL-1受容体の欠損によりJNK/NF-κB経路が遮断され、肝細胞のアポトーシスが軽減。
マクロファージ由来のインフラマソームがMASLDにおいて**ピロトーシス（炎症性細胞死）**を促進。
LSECs由来のWnt2タンパク質がコレステロール・胆汁酸恒常性を制御。
Wnt2発現低下により急性・慢性肝障害で肝細胞の代謝異常が発生。
胆管細胞（Cholangiocytes）
胆管を形成し、胆汁酸恒常性を維持。
**慢性肝疾患では胆管反応（ductular reaction）**が発生し、活性化胆管細胞の増殖が起こる。
胆管細胞と肝細胞の相互作用：
肝細胞のβ1インテグリン欠損が胆管細胞の増殖を誘導し、肝細胞再生に関与。
免疫細胞由来の炎症・線維化因子が胆管細胞を活性化し、肝炎を持続化。
類洞内皮細胞（LSECs）
類洞を裏打ちする特殊な内皮細胞であり、高いエンドサイトーシス能力を持つ。
LSECsの機能異常は門脈圧亢進症・肝線維化を悪化させる。
炎症性細胞（CCR2+マクロファージ・CXCR1+好中球）がLSECsに集積し、機能障害を引き起こす。
好中球の接着が血小板の集積を促し、微小血栓形成→類洞閉塞・血流障害を誘発。
HSC由来のBMP-9がLSECsの機能維持に重要。
BMP-9またはALK-1受容体の異常がLSECの血管新生機能を損なう。
肝星細胞（HSCs）
肝内の5%を占め、Disse腔に存在。
肝障害により筋線維芽細胞化し、ECM（細胞外マトリックス）産生を促進→肝線維化を引き起こす。
HSCの活性化因子：
LSECsがTGF-βを分泌し、**血管新生経路（angiocrine signaling）**でHSCを活性化。
IL-6・PDGFがJAK/STAT経路を介してHSCを活性化。
マクロファージ由来TGF-βが主要なHSC活性化因子。
CCl4誘導肝障害モデルではNLRP3インフラマソームがHSCを活性化。
マクロファージ（Macrophages）
肝マクロファージはクッパー細胞（KCs）と単球由来マクロファージ（MoMFs）で構成。
KCs：健常肝で優勢、損傷を感知し、デブリ除去を担う。
MoMFs：炎症時にKCsが減少し、MoMFsが優勢化。
線維化促進メカニズム：
LSECsがCCL2を分泌し、MoMFsをCCR2依存的に動員。
MoMFsは炎症性サイトカイン（IL-1β・IL-17）を分泌し、ALD・MASLDを促進。
線維化抑制メカニズム：
LY6C低発現（抗炎症型）マクロファージがMMP分泌を促し、ECM分解を誘導。
RNF-41標的化により抗炎症型へスイッチし、線維化を軽減。
免疫細胞（Other Immune Cells）
T細胞：
自己免疫性肝炎・ウイルス性肝炎に関与。
CD4+ Th1細胞がマクロファージを活性化、Th2細胞がB細胞浸潤を促進。
エフェクターT細胞がHBV・HCV感染肝細胞を排除。
好中球：
急性・慢性肝疾患時に肝類洞に浸潤。
LSECsがCXCLケモカインを分泌し、好中球動員を誘導。
サイトカイン・ケモカインを分泌し、炎症増悪・微小血栓形成を促進。
肝臓と他臓器の相互作用（Liver-Organ Communication）
腸-肝-脳軸（Gut-Liver-Brain Axis）
腸内細菌叢異常が腸管バリア機能を低下させ、病原体・代謝産物が肝臓へ流入。
MASLD患者ではProteobacteria（グラム陰性菌）の割合が増加し、線維化の進行と相関。
SCFA（短鎖脂肪酸）：
肝で脂質合成・糖新生を促進→MASLD・ALD進行を助長。
アセテートがGPR43受容体を介してIL-6/JAK1/STAT3経路を抑制し、MASLD関連HCCを抑制。
LPS（リポ多糖）：
KCs・マクロファージのTLR活性化を介して炎症・線維化を増悪。
胆汁酸（BA）：
肝損傷時、FXR受容体が低下し、腸バリア障害・脂質吸収促進。
FXR活性化により肝脂質蓄積・炎症を軽減。
脂肪組織-肝軸（Adipose-Liver Axis）
脂肪細胞の肥大化・内分泌機能異常がMASLD・ALDを悪化。
アディポネクチン：
肝の脂肪酸酸化・糖代謝を促進。
MASLD・ALDで低下→補充により肝脂肪沈着・インスリン抵抗性を改善。
レプチン：
食欲抑制・脂肪酸酸化促進→MASLDではレプチン抵抗性が進行。
FGF-21：
肝由来のFGF-21が脂肪組織でアディポネクチン分泌を促進。
MASLD進行に伴いFGF-21抵抗性が発生。
まとめ
肝細胞・胆管細胞・LSECs・HSCs・マクロファージの相互作用が肝疾患の進行を決定。
腸-肝-脳軸や脂肪組織-肝軸などの臓器間ネットワークが肝炎・線維化・肝がんを制御。
これらの相互作用を標的とした治療戦略が、肝疾患の管理に有望。
診断、病期分類、予防、および治療戦略の要約
肝疾患の診断
診断には病歴聴取、身体診察、血液検査、画像検査、病理組織検査が含まれる。
肝生検は特定の肝疾患の確定診断に必要となる場合がある。
正確な診断と病期分類は治療方針の決定と予後改善に不可欠。
治療の総合的アプローチ
原因治療、生活習慣の改善、薬物療法、栄養管理、合併症予防・管理、定期的モニタリング、健康教育を含む。
肝硬変・肝不全が進行した場合、肝移植が唯一の有効な治療法となることがある。
主要な肝疾患の診断と治療戦略
ウイルス性肝炎
診断
血清学的検査（ウイルス抗原・抗体検査、ウイルスRNA測定）
臨床症状、肝機能異常、画像検査を総合的に評価
予防
A型・B型・D型肝炎の予防接種が最も効果的
治療
抗ウイルス療法（B型肝炎：エンテカビル、テノホビル / C型肝炎：DAAs〈ソホスブビル、ハルボニ〉）
B型肝炎では核酸アナログによる長期治療が一般的
機能的治癒を目指す新規治療（免疫調節療法、DAAsの併用療法）が開発中
急性肝障害（ALI）
診断
ALTの上昇（2～5倍で軽度、5～15倍で中等度、10倍以上で重度）
INR ≧ 2.0、TBiL ≧ 3.0 mg/dLで重症
治療
原因の特定と除去、適切な薬剤の選択、肝保護療法
抗酸化剤（グルタチオン）、胆汁酸製剤（ウルソデオキシコール酸）
重症例では人工肝補助療法や肝移植が必要
代謝性脂肪性肝疾患（MASLD）
診断
肝脂肪化の画像診断（超音波）、肝生検（5%以上の脂肪変性）、メタボリック症候群の有無
肝線維化評価（シアーウェーブエラストグラフィ）
治療
体重減少（3-5%で肝脂肪減少、10%以上で線維化改善）
生活習慣改善（食事・運動）、薬物療法（メトホルミン、SGLT-2阻害薬、GLP-1受容体作動薬）
肝移植は進行性の肝硬変やHCC合併例で考慮
アルコール性肝疾患（ALD）
診断
1年以上の慢性的飲酒歴 or 直近2週間の大量飲酒
AST/ALT比 >1.5、GGT高値、MCV上昇
治療
完全禁酒が最も重要
栄養療法（高タンパク・低脂肪食、ビタミン補充）
重症例ではIL-22療法やステロイド療法
肝移植は重症アルコール性肝硬変で考慮（通常6か月の禁酒要件あり）
自己免疫性肝炎（AIH）・原発性胆汁性胆管炎（PBC）・原発性硬化性胆管炎（PSC）
診断
AIH：ALT・AST上昇、抗核抗体（ANA）、抗平滑筋抗体（ASMA）陽性
PBC：ALP・GGT上昇、抗ミトコンドリア抗体（AMA）陽性
PSC：MRCP/ERCPによる胆管異常所見
治療
AIH：プレドニゾロン＋アザチオプリン
PBC：ウルソデオキシコール酸（UDCA）、オベチコール酸
PSC：対症療法が中心
進行例では肝移植
遺伝性・稀少肝疾患
診断
遺伝子検査が最も重要（高コスト・低感度の課題あり）
ウィルソン病（WD）：カイザー・フライシャーリング＋血清セルロプラスミン低値
α1-アンチトリプシン欠乏症（AATD）：血清AAT低値＋肺気腫
治療
食事療法（WDでは低銅食）、銅排泄促進薬
適切な肝保護療法、肝移植（重症例）
肝硬変
診断
典型的な画像所見（肝萎縮、肝裂隙拡大、門脈拡張、側副循環形成）
肝線維化評価（エラストグラフィ、血清マーカー（APRI, FIB-4））
治療
原因除去（ウイルス性肝炎の抗ウイルス療法、禁酒）
栄養管理（カロリー・タンパク質摂取推奨）
腹水管理（塩分制限、利尿薬、TIPS）
肝移植（肝不全・HCC合併例）
肝細胞癌（HCC）
診断
画像診断（CT/MRIの造影パターン）、超音波検査、AFP測定
確定診断には組織生検が必要な場合も
治療
手術（肝切除、肝移植）
局所療法（RFA, MWA）、経カテーテル動脈化学塞栓療法（TACE）
全身療法（ソラフェニブ、レンバチニブ、免疫チェックポイント阻害剤）
多剤併用療法が研究中
まとめ
肝疾患の診断には、病歴、検査、画像診断、病理診断を組み合わせる
治療は原因治療、生活習慣改善、薬物療法、栄養管理、進行例では肝移植を含む
ウイルス性肝炎、MASLD、ALD、自己免疫性疾患などの病態ごとに異なる治療戦略がある
進行肝疾患では合併症管理が重要
HCCでは多様な治療オプションがあり、個別化治療が求められる
肝疾患の臨床研究の進展
急性肝疾患
ウイルス性肝炎
HAV-HEVの急性肝炎は予防が最も重要（不活化ワクチン）
HAV：特異的抗ウイルス薬はなし、ステロイドとIFN-βが有望
急性HBV：早期のラミブジン・エンテカビル投与で慢性化リスク低減
HIV/HBV共感染：レジパスビル/ソホスブビルが治療期間短縮に有効
急性HCV：グラゾプレビル＋エルバスビル（特に1型・4型に有効）
HEV：リバビリンが有効
HDV：有効な治療法は未確立
その他のウイルス（アデノウイルス、CMV、EBV、TTウイルス）による急性肝炎も報告されるが、見落とされやすい
薬物性肝障害（DILI）
アセトアミノフェン過量摂取が主な原因、治療はN-アセチルシステイン（NAC）
大半のDILIは一過性で、10%未満が慢性化
早期・後期DILIの肝保護療法の開発が課題
急性アルコール性肝疾患（ALD）
ペントキシフィリン・ステロイドは短期死亡率を低下させるが、中長期的な効果は不明
TNF-α阻害薬（インフリキシマブ・エタネルセプト）は炎症を抑えるが感染リスクを増加
腸内細菌との関連が注目されるが、臨床研究は初期段階
慢性肝疾患
ウイルス性肝炎
慢性HBV
新規コア阻害薬（Vebicorvir）が従来の核酸アナログより有効
テノホビルアラフェナミド（耐性株に有効）
PD-1阻害薬・RNA干渉療法（ARC-520）が研究中
慢性HCV
新規DAA（グレカプレビル＋ピブレンタスビル）が以前の治療失敗例に有効
帯状疱疹ウイルス（VZV）再活性化のリスクが低減
慢性HDV
ブレビルチド＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩が新たな治療候補
アルコール性肝疾患（ALD）
FDA承認の特効薬はなし
腸内細菌の異常（Candida albicansの増殖）との関連が指摘
プロバイオティクスによる腸内フローラ調整が研究中
IL-1・TNF-αを標的とした治療は効果が限定的
代謝性脂肪性肝疾患（MASLD）
2020年にサログリタザルがインドでMASLD治療薬として承認
2024年、レスメチロムがFDAにより中等度〜進行性肝線維化を伴うNASH治療薬として承認
非侵襲的診断技術とさらなる治療法の確立が課題
自己免疫性肝疾患
AIH
グルココルチコイド＋免疫抑制剤が標準治療
ミコフェノール酸モフェチル（MMF）＋プレドニゾロン併用で副作用減少
個別化治療の発展が求められる
胆汁うっ滞性肝疾患（PBC・PSC）
PBC：ウルソデオキシコール酸（UDCA）が第一選択
オベチコール酸が研究中
PSCは有効な薬物療法がなく、肝移植が最終手段
終末期肝疾患
肝硬変
診断
非侵襲的検査（エラストグラフィ、FibroTest）の導入で診断精度向上
治療
ペグベルフェルミン・アルダフェルミン（MASHおよび代償性肝硬変の線維化改善）
抗線維化治療・肝微小循環改善薬の臨床研究進行中
間葉系幹細胞療法が有望だが、さらなる研究が必要
肝移植が唯一の根治療法
肝不全
新規治療
MKK4阻害薬（HRX215）が肝再生を促進
体外肝サポートデバイスが急性・慢性肝不全の転帰改善に期待
再生医療（幹細胞・肝臓バイオエンジニアリング）が研究中
肝移植の技術改良・免疫抑制療法の最適化が課題
肝細胞癌（HCC）
最新の治療戦略
免疫療法
PD-1抗体（Carrelizumab）＋VEGFR2-TKI（Rivoceranib）：進行HCCの生存率改善
術後高リスクHCC：PD-1阻害薬（Sintilimab）が再発抑制
分子標的治療
レンバチニブ＋TACE併用療法（進行HCCの臨床転帰改善）
個別化免疫療法
個別化ネオアンチゲンワクチン（PTCV）＋ペムブロリズマブの第1/2相試験で有望な免疫応答
補助療法
アテゾリズマブ＋ベバシズマブが術後再発リスクを低減
総合的な治療戦略の発展に期待
まとめ
急性肝炎ではHAV-HEVに対する予防が重要であり、新規抗ウイルス療法の開発が進行
DILI・ALDの治療法の確立が必要
慢性肝疾患では新規HBV・HCV治療薬、MASLD・ALDの革新的治療法が発展
肝硬変・肝不全では非侵襲的診断技術や新規線維化治療が進展
HCCでは免疫療法・分子標的治療が進化し、個別化治療の可能性が拡大
肝移植は依然として終末期肝疾患の最終的な治療法として重要