ZENITH-CKD：SGLT2阻害剤とエンドセリンA受容体拮抗薬（ERA）にてアルブミン-クレアチニン比（UACR）減少
アストラゼネカのプレスリリース
高用量組み合わせで基準値と比べ52.5%、低用量組み合わせで47.7%の減少が見られ、許容される耐容性プロファイルが示されました。
新しい研究薬は、SGLT2阻害と高選択性ETA受容体拮抗作用を利用し、一段と高い効果と許容される体液貯留をもたらす可能性があります。
第III相試験の開始計画が進行中です。
ジボテンタンとダパグリフロジンの組み合わせは、ダパグリフロジン単独と比較して、12週間で尿中アルブミン-クレアチニン比（UACR）を統計的に有意かつ臨床的に意味のある減少を示しました。
12週間の治療後、第IIb相ZENITH-CKD試験は、ジボテンタン/ダパグリフロジンとダパグリフロジン単独（n=177）のUACR差が、高用量（1.5 mg ジボテンタン / 10 mg ダパグリフロジン; n=179）で-33.7%（90% CI -42.5 to -23.5; p<0.001）、低用量（0.25 mg / 10 mg; n=91）で-27.0%（90% CI -38.4 to -13.6; p=0.002）であることを示しました。基準値からのUACR平均変化率は、高用量組み合わせで-52.5%（90% CI -59.0 to -44.9）、低用量組み合わせで-47.7%（90% CI -55.7 to -38.2）でした。
これらの結果は、今日、アメリカ腎臓学会（ASN）Kidney Week 2023で発表され、同時にThe Lancetに掲載されました。1
以前の研究では、エンドセリンA（ETA）受容体拮抗薬が高い体液貯留率と関連していることが示されています。2 ZENITH-CKDからの結果では、低用量のジボテンタン/ダパグリフロジンは、高用量ではなく、ダパグリフロジン単独と比較して同等の体液貯留イベントを示し、高用量組み合わせ、低用量組み合わせ、ダパグリフロジン群でそれぞれ18.4%（33/179）、8.8%（8/91）、7.9%（14/177）の患者がイベントを経験しました。
オランダ・グローニンゲン大学医療センター、臨床薬学・薬理学部のヒッド・ヒアースピンクは次のように述べています。「アルブミン尿症の高いレベルは、時間の経過と共に腎機能の喪失リスクの増加と関連しており、そのレベルを減少させることで腎不全への進行リスクを低減することができます。今日のZENITH-CKD試験からの励みになるデータは、残存アルブミン尿症によりリスクが残る患者を助ける治療法の潜在的な可能性を示しています。ここでのETA受容体拮抗薬とSGLT2阻害剤の利点を活用します。」
アストラゼネカのバイオファーマシューティカルズR&Dのエグゼクティブ・バイス・プレジデント、シャロン・バーは次のように述べています。「現在の治療オプションにもかかわらず、多くの患者に残る蛋白尿は腎不全の高リスクと関連しています。今日公表された証拠は、ジボテンタン/ダパグリフロジンを第III相臨床試験に進めることを支持しており、CKDにおける残存蛋白尿のための初のクラス治療薬としてのその潜在能力をさらに評価します。」
世界中で約8億5000万人、つまり10人に1人以上が慢性腎臓病（CKD）に影響を受けています。3,4 CKDの約10％の患者が高蛋白尿を患っており、それは心血管死亡リスクおよび腎不全への進行リスクが高いと独立して関連しています。6-9 これは、この患者集団において依然として深刻な未解決のニーズです。
この新しい研究治療法は、腎血流を改善しアルブミン尿症と血管硬化を減少させる作用を持つ高選択性ETA受容体拮抗薬ジボテンタン、10-13 および進行リスクのあるCKD患者におけるCKDの悪化を遅らせることが証明された選択的ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤ダパグリフロジン14 を利用しています。ダパグリフロジンは、体外血管領域からの液体排出を促進し、15 体液貯留リスクのさらなる減少につながる可能性があります。16
これらの結果は、2023年第4四半期に開始予定の第III相への進行を支持しています。
Heerspink, Hiddo J L, Arihiro Kiyosue, David C Wheeler, Min Lin, Emma Wijkmark, Glenn Carlson, Anne-Kristina Mercier, ほか. 「Zibotentan in combination with dapagliflozin compared with dapaglifloz in in patients with chronic kidney disease (ZENITH-CKD): a multicentre , randomised, active-controlled, phase 2b, clinical trial」. Lancet (London, England), 2023年11月2日, S0140-6736(23)02230-4. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02230-4 .
【要約】
【背景】 慢性腎臓病患者において、SGLT2阻害剤とエンドセリンA受容体拮抗薬（ERA）はアルブミン尿症と糸球体濾過率（GFR）の低下を減少させる可能性があります。我々は、ERAの一種であるジボテンタンとSGLT2阻害剤ダパグリフロジンの組み合わせによるアルブミン尿症低減効果と安全性を評価しました。
【方法】 ZENITH-CKDは、18カ国の170の臨床実践サイトで行われた多施設共同、無作為化、二重盲検、アクティブコントロール臨床試験でした。概算GFR（eGFR）が20 mL/min/1.73 m²以上、尿アルブミン-クレアチニン比（UACR）が150-5000 mg/gの成人（18～90歳）が、ジボテンタン1.5 mgとダパグリフロジン10 mg、ジボテンタン0.25 mgとダパグリフロジン10 mg、またはダパグリフロジン10 mgとプラセボのいずれかにランダムに割り当てられ、12週間毎日治療を受けました。主要評価項目は、基準値からの対数変換UACRの変化でした。
【結果】 2021年4月28日から2023年1月17日までの間に、1492名の参加者を評価し、449名（30％）がランダムに割り当てられました。
このうち447名（99％）が治療を受け、ジボテンタン1.5 mgとダパグリフロジン、ジボテンタン0.25 mgとダパグリフロジン、ダパグリフロジンとプラセボの各グループで、UACRは治療期間を通じてプラセボ群に対して低下しました。
12週目には、ジボテンタン1.5 mgとダパグリフロジン群でUACRがプラセボ群に対して33.7％減少しました。
【解釈】 ジボテンタンとダパグリフロジンの組み合わせは、アルブミン尿症を減少させ、許容可能な耐容性と安全性プロファイルを持ち、既に推奨されている治療を受けている慢性腎臓病患者の病気進行を抑制する選択肢となる可能性があります。
この研究前の証拠
我々はPubMedで2010年1月1日から2023年2月1日までに発表されたランダム化比較試験を、「慢性腎臓病」「アルブミン尿症」「エンドセリン受容体拮抗薬」「ランダム化比較試験」という用語を用いて検索しました。
臨床実践ガイドラインでは、慢性腎臓病患者における腎機能の進行を遅らせるためにレニン-アンギオテンシン系阻害剤とSGLT2阻害剤の使用を推奨しています。これらのガイドラインに推奨された治療にもかかわらず、多くの患者で腎機能の進行性喪失が発生し、持続的に高いアルブミン尿症が関連しています。新しいアルブミン尿症低減療法は慢性腎臓病の進行をさらに遅らせる可能性があります。エンドセリン-1の発現増加は、血管、足細胞、尿細管間質、メサンギウムへの損傷を含む複数の病理生理学的効果を通じて慢性腎臓病の進行に寄与する可能性があります。SONAR試験では、エンドセリン受容体拮抗薬アトラセンタンが2型糖尿病患者の腎機能の低下を遅らせました。IgA腎症や巣状分節性糸球体硬化症の患者では、デュアルエンドセリンアンギオテンシン受容体拮抗薬スパルセンタンが蛋白尿を減少させました。非選択的エンドセリン受容体拮抗薬の高用量は、心不全を引き起こす可能性のある体液貯留のリスクを増加させます。SGLT2阻害剤がナトリウム排泄と利尿作用を持つため、SGLT2阻害剤と選択的エンドセリン受容体拮抗薬の併用は、腎保護を増強しながら体液貯留を緩和する可能性があります。ジボテンタンは前立腺がん治療のために開発された高選択性エンドセリン受容体拮抗薬です。我々は、臨床結果試験でさらに調査するための適切なジボテンタン用量を選択するために、ジボテンタンとダパグリフロジンとダパグリフロジンとプラセボの組み合わせによるアルブミン尿症と体液貯留への影響を特徴づけることを目指しました。
この研究の付加価値
ZENITH-CKDは、国際的なランダム化、二重盲検、アクティブコントロール臨床試験で、慢性腎臓病患者における最大耐容レニン-アンギオテンシン系阻害（耐容される場合）の上で、エンドセリン受容体拮抗薬（ジボテンタン）とSGLT2阻害剤（ダパグリフロジン）の固定用量組み合わせの前向き研究です。
主要なアルブミン尿症効果エンドポイントは、0.25 mg/日および1.5 mg/日のジボテンタン低用量とダパグリフロジン10 mg/日の12週間治療が、ダパグリフロジン10 mg/日とプラセボに対して有意義かつ統計的に有意なアルブミン尿症の減少をもたらしたことを示しました。
アルブミン尿症の減少は、3週目の最初の無作為化後評価から12週目までジボテンタンとダパグリフロジンとダパグリフロジンとプラセボに比べて大きかった。
アルブミン尿症レベルは、研究薬の中止から2週間後に基準値に戻りました。
ジボテンタン0.25 mgとダパグリフロジン治療12週間中に、体液貯留の代理としてのB型ナトリウム利尿ペプチド、体重、全身水分において臨床的に意味のある変化は観察されませんでしたが、ジボテンタン1.5 mgとダパグリフロジンとダパグリフロジンとプラセボと比較してこれらのパラメーターには穏やかな増加が観察されました。
利用可能な全ての証拠の意味
ZENITH-CKD試験は、慢性腎臓病患者における選択的エンドセリン受容体拮抗薬ジボテンタンの低用量とダパグリフロジンの組み合わせの安全性と有効性を示しました。その結果は、アルブミン尿症の強力かつ臨床的に意味のある減少と許容可能な安全性プロファイルを示しました。これらの所見は、慢性腎臓病患者およびアルブミン尿症が増加している患者における腎不全リスクの減少にジボテンタンとダパグリフロジンの有効性と安全性を示す長期的な第3相臨床試験の実施と設計を支持します。
エンドセリンってなんだっけ？含め、ChatGPT4に聞いてみた
Zibotentanの作用機序教えてください。
ChatGPT
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Zibotentan（ZD4054）は、エンドセリン受容体の選択的アンタゴニストで、特にエンドセリンA受容体（ETA）に対して高い選択性を持っています。エンドセリンシステムは、血管の収縮、細胞増殖、線維化、癌の進行など、多くの生理的および病理的プロセスに関与しています。
Zibotentanの主な作用機序は、エンドセリン-1（ET-1）がETA受容体に結合するのを阻害することにより、これらのプロセスを調節することです。ET-1は、非常に強力な血管収縮剤であり、多くのがん種、特に前立腺がんの進行に関与していることが知られています。
Zibotentanは、主に前立腺がんの治療において研究されてきました。ETA受容体の阻害により、腫瘍の成長、血管新生、転移の抑制が期待されます。しかし、臨床試験の結果は一貫していないため、現在は広く使用されているわけではありません。
この薬剤に関する最新の研究や詳細な情報をお探しであれば、科学文献の検索を行うことができます。ご希望でしょうか？
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使用した Paperpile
以下は、Zibotentanの作用機序に関する2つの科学論文の概要です。Efficacy and safety of zibotentan and dapagliflozin in patients with chronic kidney disease: study design and baseline characteristics of the ZENITH-CKD trial.
概要: この研究は、慢性腎臓病（CKD）患者におけるzibotentanとdapagliflozinの組み合わせ治療の効果を評価しています。ZibotentanはエンドセリンA（ETA）受容体拮抗薬で、SGLT2阻害薬であるdapagliflozinとの異なる作用機序が効果を高める可能性があります。この研究は、尿中アルブミン・クレアチニン比（UACR）と推定糸球体濾過率（eGFR）への影響を主要な評価指標としています。
論文リンク
New Molecular Targets in Metastatic Prostate Cancer
概要: このレビュー論文では、転移性前立腺がんにおける新しい治療標的について議論しています。ZibotentanはエンドセリンA受容体拮抗薬として、転移性去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）の治療において新たな治療オプションとして注目されています。この論文は、アンドロゲン受容体標的療法の進化を振り返り、前立腺がんにおける他の重要な生物学的経路を探求しています。
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