NASH関連肝硬変:セマグルチドは組織学的線維化改善成功せず

第2相試験において、セマグルチドはプラセボと比較して、肝線維症の改善や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）関連の代償性肝硬変の解消を有意に達成することができなかった。しかし、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬は、肝酵素、肝脂肪症、体重、トリグリセリド、超低密度リポタンパク質（VLDL）コレステロールに改善をもたらした。悪心、下痢、嘔吐などの有害事象は、各群で同程度の割合で報告された。

わずか48週間で組織学的変化まで生じるだろうか？・・・というのが主な疑問

Loomba, Rohit, Manal F Abdelmalek, Matthew J Armstrong, Maximilian Jara, Mette Skalshøi Kjær, Niels Krarup, Eric Lawitz, et al. “Semaglutide 2·4 Mg Once Weekly in Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis-Related Cirrhosis: A Randomised, Placebo-Controlled Phase 2 Trial.” The Lancet Gastroenterology & Hepatology, March 2023, S2468125323000687. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00068-7.

【背景】　非アルコール性脂肪肝炎（NASH）関連の肝硬変患者は、肝臓関連および全死因の罹患率および死亡率のリスクが高い。我々は、NASHと代償性肝硬変の患者を対象に、グルカゴン様ペプチド-1アナログであるセマグルチドの有効性と安全性を調査した。
【方法】　この二重盲検プラセボ対照第2相試験には、欧州と米国の38施設から患者さんが登録されました。生検でNASH関連肝硬変が確認され、体格指数（BMI）が27kg/m2以上の成人患者を、セマグルチド2～4mgを週1回皮下投与する群と視覚的にマッチするプラセボを投与する群に2：1でランダムに割り付けた。患者さんは、2型糖尿病の有無で層別化された対話型ウェブ応答システムにより無作為に割り付けられた。患者、治験責任医師、および治療成績の評価者は、治療割り付けについてマスクされていた。主要評価項目は、intention-to-treat集団において、48週間後にNASHの悪化なしに肝線維化が1段階以上改善した患者の割合で、生検により評価されました。安全性は、試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者さんで評価されました。本試験は終了し、ClinicalTrials.govに登録されており、番号はNCT03987451です。
【所見】　2019年6月18日から2021年4月22日の間に71名の患者が登録され、49名（69％）の患者が女性、22名（31％）が男性であった。患者の平均年齢は59-5歳（SD 8-0）、平均BMIは34-9kg/m2（SD 5-9）、53人（75％）の患者が糖尿病を有していた。47名の患者がセマグルチド群に、24名の患者がプラセボ群に無作為に割り付けられた。
48週後、NASHの悪化を伴わず、肝線維化が1段階以上改善した患者の割合に、両群間に統計的有意差はなかった（セマグルチド群47名中5名［11％］、プラセボ群24名中7名［29％］、オッズ比0-28［95％CI 0-06-1-24；p=0-087］ ）。また、NASHの消失を達成した患者の割合にも、群間で有意差はありませんでした（p=0-29）。各群で同様の割合の患者が有害事象を報告し（セマグルチド群42人［89％］、プラセボ群19人［79％］）、重大な有害事象（6人［13％］、2人［8％］）。最も一般的な有害事象は、吐き気（21 [45%] 対 4 [17%]）、下痢（9 [19%] 対 2 [8%]）、嘔吐（8 [17%] 対 なし）でした。肝機能および腎機能は安定したままであった。減圧イベントや死亡はなかった。
【解釈】　NASHおよび代償性肝硬変の患者において、セマグルチドはプラセボに対して線維化およびNASH消失の達成を有意に改善することはなかった。安全性に関する新たな懸念は生じなかった。
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解説記事：Semaglutide Doesn't Improve Fibrosis in NASH-Related Cirrhosis (medscape.com)

Loomba氏らは、2019年6月から2021年4月にかけて、米国と欧州の38施設で71名の患者さんを登録した二重盲検プラセボ対照第2相試験を実施しました。生検でNASH関連肝硬変が確認され、体格指数（BMI）27以上の成人を、セマグルチド2.4mgを週1回皮下投与する群と、視覚的に一致するプラセボ投与群に2：1に無作為に割り付けた。
患者さんは、2型糖尿病の有無で参加者を層別化する対話型ウェブシステムを通じて無作為に割り付けられた。患者、治験責任医師、成績解析担当者は、治療割り付けについてマスクされていた。
主要評価項目は、48週間後にNASHの悪化なしに肝線維化が1段階以上改善した患者の割合で、intention-to-treat集団において生検により測定された。また、安全性は、セマグルチドの投与を1回以上受けたすべての患者さんで評価しました。
71名の患者のうち、47名がセマグルチド群に、24名がプラセボ群にランダムに割り付けられた。約90％が治療を完了し、63人が主要評価項目評価のための評価可能なペア生検を受けていた。

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【この研究以前のエビデンス】
PubMedは2022年7月19日、2017年1月1日以降に発表された論文を、言語制限なく、検索語「非アルコール性脂肪肝炎」または「NASH」、タイトルに「肝硬変」を用いて検索しました。検索された論文は、関連性について手動でレビューし、関連する情報の追加ソースについて参考文献リストを調査した。非アルコール性脂肪肝炎（NASH）関連の肝硬変患者は、心血管イベントだけでなく、生命を脅かす可能性のある肝臓関連の病的状態になるリスクが高いです。現在、代償性肝硬変で過体重または肥満の患者さんに対する第一選択治療は、減量を達成し、心代謝性合併症を治療するためのライフスタイルへの介入ですが、NASHに特異的な薬物療法として承認されているものはありません。Selonsertib、simtuzumab、pegbelferminは、NASH関連肝硬変で検討された薬剤の一つですが、これらの試験の主要な有効性評価項目は満たされませんでした。グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬のセマグルチドは、プラセボと比較して、非硬化型NASH（線維化ステージ1～3）患者のNASH消失率と代謝パラメータを改善し、NASH関連肝硬変の患者にも有益な可能性があります。
【本試験の付加価値】
このプラセボ対照無作為化第2相試験は、NASHに関連する代償性肝硬変（線維化ステージ4）の患者を対象に、セマグルチド2-4mgを週1回投与した場合の有効性と安全性を評価した最初の試験です。主要評価項目（NASHの悪化を伴わない線維化の改善）および支持的副次評価項目であるNASHの消失について、セマグルチドとプラセボとの間に差はありませんでした。しかし、プラセボと比較して、セマグルチドは、肝酵素、肝脂肪症（硬さは除く）、探索的肝コラーゲンバイオマーカーのプロコラーゲン3ペプチドレベルを低下させた。セマグルチドを投与された患者は、プラセボと比較して、体重が減少し、トリグリセリドとVLDLコレステロールの濃度が低下し、2型糖尿病の患者はHbA1c値も低下した。この集団におけるセマグルチドの安全性に関する新たな懸念はなく、減圧イベントや死亡はありませんでした。予想通り、主な有害事象は軽度から中等度の一過性の消化器系イベントでした。
【入手可能なすべてのエビデンスの意味するもの】
セマグルチド2-4mgを週1回投与しても、NASHの悪化なしに線維化を改善することはできませんでした。しかし、メタボリックシンドロームの特徴に対処することは、NASH関連肝硬変の患者において不可欠であり、過体重または肥満の患者における減量も同様であり、セマグルチド治療により心代謝パラメータおよび非侵襲的肝障害マーカーが改善するエビデンスが示された。今回の試験の規模が比較的小さかったため、線維化やNASHの消失に対する効果を示すには限界があったのかもしれません。

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