高コレステロール血症一次予防治療の問題点とスタチン代替的ベムペド酸でさえ心血管イベント改善という話
コレステロール一次予防はJUPITER試験以降、十分な治験の積み重ねがなく、放置されてた。一方、現場のパッションも乏しく、漫然とした治療もしくは低い治療遵守という具合。
LDL-Cレベルが38.7 mg/dL（1 mmol/L）減少するごとに主要な冠状動脈イベントが22%減少し、血管死が15%減少というCTTC（Cholesterol Treatment Trialists Collaboration）メタ分析と、モデル研究にて女性の高リスク患者のみが一次予防における脂質調整療法から利益を得られる可能性があることも、今後の検討対象
スタチン不耐性患者へのベムペド酸投与でも、やはり心血管系イベント改善が示された
20200420_1_01.pdf (otsuka.co.jp)：日本では大塚製薬が取り扱うようだ・・・
日本の動脈硬化学会って高い薬しか興味ないからなぁ、後回しかな？（独り言）
Nissen, Steven E., Venu Menon, Stephen J. Nicholls, Danielle Brennan, Luke Laffin, Paul Ridker, Kausik K. Ray, et al. “Bempedoic Acid for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Stat In-Intolerant Patients.” JAMA, June 24, 2023. https://doi.org/10.1001/jama.2023.9696 .
キーポイント
【問題】 心血管系リスクの高いスタチン不耐性の一次予防患者において、ベムペド酸は主要な有害心血管イベントを減少させるか？
【所見】 13970例を対象としたこの無作為試験では、心血管リスクが高いが心血管イベントの既往のない4206例が登録された。このサブグループでは、1日180mgのベムペド酸投与は主要心血管イベントの有意な減少と関連していた（ハザード比、0.70）。
【意味】 これらの所見は、一次予防患者におけるベムペド酸治療は主要有害心血管イベントを減少させる可能性があることを示唆している。
要約
【重要性】 心血管系イベントの既往のないスタチン不耐容患者（一次予防）における心血管系転帰に対するベムペド酸の効果については十分な説明がなされていない。
【目的】 一次予防患者における心血管系の転帰に対するベンペド酸の効果を明らかにすること。
【デザイン、設定、参加者】 このマスク付き無作為化臨床試験には、一次予防患者4206例を含むスタチン不耐性患者13970例（32ヵ国1250施設で2016年12月～2019年8月に登録）が登録された。
【介入】 参加者をベムペド酸1日180mg経口投与群（n=2100）、またはマッチングプラセボ群（n=2106）に無作為に割り付けた。
【主要アウトカム評価項目】 主要有効性評価項目は、無作為化から心血管死、非致死的心筋梗塞（MI）、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術の複合項目のいずれかが最初に発生するまでの期間であった。
【結果】 参加者の平均年齢は68歳、59％が女性、66％が糖尿病であった。平均ベースライン142.5mg/dLから、ベムペド酸はプラセボと比較して低比重リポ蛋白コレステロール値を30.2mg/dL（21.3％）、高感度CRP値を0.56mg/L（21.5％）減少させた。中央値39.9ヵ月の追跡は、主要エンドポイント（111イベント［5.3％］ vs 161イベント［7.6％］；補正後ハザード比［HR］、0.70［95％CI、0.55-0.89］；P = 0.002）および心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合を含む主要副次エンドポイント（83イベント［4. 0％］対134イベント［6.4％］；HR、0.64［95％CI、0.48-0.84］；P＜0.001）、MI（29イベント［1.4％］対47イベント［2.2％］；HR、0.61［95％CI、0.39-0.98］）、心血管死（37イベント［1. 8％］対65イベント［3.1％］；HR、0.61［95％CI、0.41-0.92］）；全死亡（75イベント［3.6％］対109イベント［5.2％］；HR、0.73［95％CI、0.54-0.98］）。脳卒中や冠動脈血行再建術に対する有意な影響はみられなかった。副作用としては、痛風（2.6％ vs 2.0％）、胆石症（2.5％ vs 1.1％）、血清クレアチニン値、尿酸値、肝酵素値の上昇がみられた。
【結論】 高リスク一次予防患者のサブグループにおいて、ベムペド酸投与は主要心血管イベントの減少と関連していた。
【www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。】
序文要約 written with ChatGPT4
スタチンは動脈硬化性リポ蛋白を減少させ、初めての主要な有害心血管イベント（一次予防）の高リスク患者への投与を現在のガイドラインで推奨しています。しかし、現在の推奨事項は主に数十年前にスタチンを開発し、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）レベルを減少させるために行われた臨床試験から導き出されています。最近の心血管アウトカム試験のほとんどは、既に心血管イベントを経験した参加者のみを対象としています。心血管イベントの歴史がない患者におけるスタチンまたは他の補助治療の効果についての最近のデータは限られており、一部の著者はこれらの患者においてコレステロールを下げる利益が害を上回るかどうか疑問視しています。現在、特に女性や人種や民族のマイノリティからの患者において、高リスク一次予防患者における脂質低下療法が利用されていません。適格な患者の半数以上が現在、脂質低下療法を受けていません。CLEAR Outcomes（コレステロールを低下させるためのBempedoic Acidによる、ACL阻害治療法）試験は、ガイドラインに推奨されるスタチンの投与を受けられないか受けたくない一次および二次予防患者の混合集団での心血管アウトカムを報告しました。試験に登録された13,970人の患者のうち、4206人（30%）が過去のイベントがないが有害な心血管アウトカムの高リスクと関連する特性を持っていました。本論文では、この一次予防集団におけるbempedoic acidの主要な有害心血管アウトカムへの影響の予定されたサブグループ分析を報告しています。
過去の臨床的なイベントがないが心血管リスクが高い患者において、この予め定められたサブグループ分析では、スタチンのガイドライン推奨用量を摂取できないか、または摂取したくない患者に対するベンペド酸の投与が、主要エンドポイントである4要素MACE（絶対リスク低減2.3%）の有意な減少と関連していました。
1件の主要イベントを防ぐための必要患者数（NNT）は43人でした。
この一次予防コホートは、一次および二次予防患者の混合集団を含む大規模試験内で全登録者の30%を代表する、予め指定されたサブグループでした。治療は、予め指定された3要素MACE（絶対リスク低減2.4%）を含むいくつかの重要な二次エンドポイントに対しても有意な利益と関連していました。
1件のイベントを防ぐためのNNTは42人であり、心筋梗塞（MI）、心血管死、全死因死亡率の有意な減少もありました。脳卒中と冠動脈再血管形成術の減少は有意ではありませんでした。
予め指定されていたものの、この研究は大規模臨床試験内のサブグループのアウトカムを報告しており、そのため結果は仮説生成として解釈すべきであり、利益の決定的な証拠として解釈すべきではありません。有害事象には、痛風の発生率の増加、肝酵素レベルの上昇、血清クレアチニンレベルの増加が含まれていました。
6ヵ月の治療後、ベンペド酸はプラセボと比較してLDL-Cレベルを30.2 mg/dL（21.3%）低下させ、hsCRPを0.56 mg/L（21.5%）低下させました。試験期間中のLDL-Cの時間平均差は中程度でした（23.2 mg/dL [16.3%]）、しかし主要な有害心血管アウトカムおよび心血管と全死因死亡率の大幅な低下がありました。
これらの結果は、現在は適切に治療されていない、初のイベントに対して高リスクがあるが心血管イベントの既往歴がない患者における脂質調整療法の潜在的な価値を強調しています。心血管リスクを増加させるための登録基準であった糖尿病は、参加者の約三分の二が以前に診断された糖尿病でした。現在の結果は、糖尿病を持つ一次予防患者はコレステロールレベルを下げるためにスタチンで治療すべきであるというガイドラインの推奨を支持しています。
過去10年間で、既往の心血管イベントがない患者での脂質低下治療の効果について報告した主要な臨床試験は1つだけです。
2016年に発表されたHeart Outcomes Prevention Evaluation 3（HOPE-3）は、低用量のスタチン療法が複合心血管アウトカムを24%減少させたが、死亡率には有意な効果がなかったことを示しました。1990年代に公表された一次予防患者の2つの古典的な試験は、罹患率の減少を示しましたが、死亡率は減少しませんでした。15年前に発表されたJUPITER（Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin）研究では、hsCRPレベルが2.0 mg/L以上の一次予防患者でスタチン療法が主要複合アウトカムを44%、全死因死亡率を20%減少させたことを示しました。現在の研究は結果を調節する要因を評価するために設計されていませんでしたが、LDL-CとhsCRPのレベルは有意に低下しました。
LDL-Cの低下は心血管アウトカムの改善と強く関連しており、最近の3つの試験では抗炎症療法の有利な効果が示されています。
現在、一次予防患者は脂質調整療法は不十分です。LDL-Cレベルが190 mg/dL以上だが心血管疾患がない近くの50,000人の米国患者のレジストリでは、58.5%がスタチンを服用していました。
現在のガイドラインに基づいて治療が適応となる米国の患者の別の研究では、心臓病専門医の治療を受けている患者の53%がスタチンを服用していませんでした。90,000人以上の患者を対象としたデンマークの研究では、心血管イベントの10年リスクが10%以上の一次予防患者の81%が、欧州のガイドラインによるLDL-Cの目標に到達していなかった。適格な患者がなぜスタチンを服用していなかったかを調査したレジストリでは、59%が治療を提供されたことがないと報告し、10%がスタチンを断り、31%が治療を中止しました。最近の全国調査では、一次予防患者の中でマイノリティグループでのスタチンの使用が特に低かった。現在のガイドラインでは、高リスクの一次予防患者での非スタチン治療の使用については特に触れていません。
CTTC（Cholesterol Treatment Trialists Collaboration）メタ分析は、血管疾患のない患者でのスタチン治療のアウトカムについて報告しました。CTTCの分析では、LDL-Cレベルが38.7 mg/dL（1 mmol/L）減少するごとに主要な冠状動脈イベントが22%減少し、血管死が15%減少したことが示されました。現在の研究では、時間平均の減少23.2 mg/dL（0.60 mmol/L）が、CTTC分析によって予測されるよりも大きな心血管病罹患率と死亡率の低下と関連していました。 CTTC分析は、LDL-Cレベルを下げる利点が5%未満から30%以上までの広範な基本リスクのスペクトラム全体で一貫していたと報告しました。しかし、最近のモデリング研究では、これらの結果に疑問を投げかけ、特に女性の高リスク患者のみが一次予防における脂質調整療法から利益を得られる可能性があることを示しました。最近の論文では、女性での脂質調整療法の効果を評価する追加のデータが必要であるとの見解が述べられています。
この研究の意義は、心血管病予防のための新たな薬物治療法の潜在的価値についての情報を提供することです。この研究は特に、過去の心血管病のイベントがないが、心血管病のリスクが高い患者についてのデータを提供しています。これは重要な洞察を提供し、この患者集団における治療法の開発と改善につながる可能性があります。
この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？