見出し画像

iptacopan（Fabhalta）:IgA腎症尿蛋白排泄量の大幅な減少と、代替経路抑制臨床的ベネフィット

Makisey



  • イプタコパン（Fabhalta） は、IgA腎症において尿蛋白排泄量の大幅な減少と、代替経路抑制による臨床的な利益を示し、APPLAUSE-IgAN試験の中間結果で確認されました。

  • 第III相試験で250名のランダム化された患者において、イプタコパンは9カ月後に24時間尿中蛋白クレアチニン比（UPCR）をプラセボと比較して38.3％低下させました。

  • 主要評価項目が達成され、腎機能に対する潜在的な利益が示唆されました。

  • 補体経路バイオマーカーにおいて有意な変化が見られ、イプタコパンでは尿中sC5b-9が97.6％減少し、プラセボでは47％増加しました。血漿sC5b-9や他のマーカーも改善が見られました。

  • イプタコパンは、2024年8月に成人の急速進行リスクのある蛋白尿を減少させる目的でFDAの迅速承認を受けました。

  • 試験では、イプタコパン群222名、プラセボ群221名が含まれ、中間結果は9カ月まで残った250名の患者に焦点を当てています。

  • 9カ月後には、イプタコパン群で38.7％、プラセボ群で16.3％の患者が血尿の消失を示しました。

  • 治療効果は、性別、地域、ベースラインUPCR、eGFRなどで定義されたサブグループ全体で一貫していました。

  • 重篤な有害事象の発生率（3.2％）、中止に至る有害事象の発生率（2.7％）は両群で同程度でした。

  • イプタコパンでよく見られた有害事象は、COVID-19感染、上気道感染、咽頭炎、頭痛、高血圧などでした。

  • カプセル化された細菌に対する感染リスクがあるため、治療開始前にワクチン接種が推奨され、警告も付けられています。

2025年の推定糸球体濾過量（eGFR）に関するデータが、完全承認のための重要な鍵となるとされています。


Perkovic, Vlado, Jonathan Barratt, Brad Rovin, Naoki Kashihara, Bart Maes, Hong Zhang, Hernán Trimarchi, ほか. 「Alternative Complement Pathway Inhibition with Iptacopan in IgA Nephropathy」. New England Journal of Medicine, 2024年10月25日, NEJMoa2410316. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2410316.

背景
代替補体経路はIgA腎症の病因において重要な役割を果たす。イプタコパンは特異的に因子Bに結合し、代替経路を抑制する。

方法
第III相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験において、生検によりIgA腎症が確認され、最適化された支持療法にもかかわらず蛋白尿が持続する成人患者を対象に登録した（24時間尿中蛋白クレアチニン比が1以上、蛋白とクレアチニンは共にグラム単位で測定）。患者は1:1の割合で、経口イプタコパン（200 mg）またはプラセボを1日2回、24カ月間投与されるようランダムに割り付けられた。全患者は支持療法を継続した。本中間解析の主要な目的は、9カ月時点でイプタコパンがプラセボと比較して蛋白尿を減少させる有効性を評価することであった。主要エンドポイントは、9カ月時点での24時間尿中蛋白クレアチニン比のベースラインからの変化であった。9カ月時点で24時間尿中蛋白クレアチニン比が1未満であり、救済療法や代替治療を受けず、腎代替療法（透析または移植）も受けていない患者の割合が副次的エンドポイントであった。また、安全性も評価された。腎機能に対するイプタコパンの効果は、2年間の二重盲検治療期間終了時に評価される予定である。

結果
主要試験集団にはイプタコパン群222名、プラセボ群221名が含まれた。中間有効性解析は、主要試験集団において最初にランダム化された250名（各群125名）で、9カ月時点まで試験に参加したか、9カ月時点で試験を中止した患者を対象に行われた。主要試験集団全体で安全性が評価された。9カ月時点で、イプタコパンはプラセボと比較して調整幾何平均24時間尿中蛋白クレアチニン比が38.3％（95％信頼区間、26.0〜48.6；両側P<0.001）低下した。蛋白尿の減少は、副次的エンドポイント解析でも一貫した結果により支持された。イプタコパンに関して予期しない安全性の問題は見られなかった。治療期間中の有害事象の発生率は両群で類似しており、大部分は軽度から中等度であり、可逆的であった。感染リスクの増加は観察されなかった。

結論
IgA腎症患者において、イプタコパン治療はプラセボと比較して有意かつ臨床的に意味のある蛋白尿の減少をもたらした。（資金提供：ノバルティス；APPLAUSE-IgAN ClinicalTrials.gov番号、NCT04578834）


イプタコパン（製品名：ファバルタ）は、特定の希少な血液および腎疾患の治療に使用される薬剤である。以下、イプタコパンに関する主なポイントである。

適応症

イプタコパンは以下の疾患治療に承認されている：

  • 成人における発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）【1】【2】

  • 急速な病状進行リスクのある成人における原発性IgA腎症（IgAN）【1】

作用機序

イプタコパンは補体因子B阻害薬であり、以下のように作用する：

  • 免疫系の補体因子Bというタンパク質を阻害する【1】

  • PNHにおいて赤血球の破壊を防ぐ【1】

  • IgANにおいて補体系を標的にすることで腎障害を減少させる【1】

投与法

  • 経口カプセルを1日2回服用（1回200 mg）【1】

  • 食事の有無にかかわらず服用可能【1】

主な事実

  • FDAによりPNH治療薬として2023年12月に初めて承認された薬剤である【2】

  • ノバルティス製薬により開発された【2】

  • 重篤な感染症リスクのため、Fabhalta REMSと呼ばれる制限プログラムを通じてのみ提供される【1】【4】

重要な安全性情報

  • 重篤な感染症、特に髄膜炎菌感染症のリスクに関する警告がある【4】

  • 治療開始前に特定の細菌に対するワクチン接種が必要である【4】

  • 一般的な副作用には、頭痛、鼻づまり、下痢、腹痛などがある【1】

イプタコパンは、これらの希少疾患に対する新たな治療オプションを提供し、既存の治療に対する経口の選択肢となる。ただし、重篤な感染リスクのため、慎重なモニタリングと安全プロトコルの順守が必要である。

Citations:
[1] https://www.drugs.com/iptacopan.html
[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Iptacopan
[3] https://go.drugbank.com/drugs/DB16200
[4] https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a624009.html
[5] https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/iptacopan-oral-route/description/drg-20560921
[6] https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-oral-therapy-iptacopan-lnp023-shows-benefit-monotherapy-treatment-naive-patients-rare-and-life-threatening-blood-disorder-paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria
[7] https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-approval-fabhalta-iptacopan-offering-superior-hemoglobin-improvement-absence-transfusions-first-oral-monotherapy-adults-pnh
[8] https://www.fabhalta.com

補体因子Bは、特に補体系の代替経路において免疫系で重要な役割を果たす。以下、補体因子Bの機能とその重要性についての説明である。


補体系における役割

補体因子Bは、補体系の3つの主要な活性化経路の1つである代替経路の主要な構成要素である。補体系は自然免疫の一部であり、病原体に対する迅速かつ強力な防御を提供する。

代替経路の活性化

  1. 自発的活性化：代替経路は常に低レベルで活性化されており、病原体への迅速な対応を可能にする。

  2. C3bの形成：C3が自発的にC3(H2O)に加水分解されると、因子Bに結合することができる。

  3. 因子Dによる切断：因子Dが結合した因子BをBaおよびBbの断片に切断する。

  4. C3コンバターゼの形成：Bb断片がC3(H2O)に付着したままで、初期のC3コンバターゼであるC3(H2O)Bbが形成される。

  5. 増幅：このコンバターゼはC3をさらにC3aとC3bに切断し、補体反応の迅速な増幅を引き起こす【1】。

補体因子Bの機能

  1. C3コンバターゼの形成：因子Bは代替経路C3コンバターゼ（C3bBb）の形成に不可欠であり、C3をC3aとC3bに切断する【1】。

  2. 増幅ループ：病原体の表面での補体活性化の増幅に寄与する【2】。

  3. オプソニン化：因子Bの活動によって生成されたC3bはオプソニンとして作用し、病原体を貪食のために標識する【2】。

  4. 免疫複合体の除去：C3bの生成を通じて間接的に免疫複合体の除去を助ける。

  5. 炎症：因子Bの活動によって生成された活性化産物は、炎症反応に寄与する。

因子Bの調節

因子Bの活動は、過剰な補体活性化を防ぐために厳密に調節されている：

  • 因子H：宿主細胞表面でC3bに対する因子Bの結合と競合し、制御不能な活性化を防ぐ【2】。

  • 因子I：因子Hが結合した際にC3bを不活性型に切断し、補体系をさらに調節する。

臨床的意義

  1. 欠乏症：因子Bの欠乏は、特にナイセリア感染症に対する感受性の増加を引き起こす可能性がある【1】。

  2. 治療標的：因子Bの阻害は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）などの補体媒介性疾患の治療戦略として検討されている【4】。

  3. バイオマーカー：因子Bやその活性化断片（例：Bb）のレベルは、さまざまな疾患における補体活性化のバイオマーカーとして使用される可能性がある【4】。

補体因子Bの役割に関する理解は、因子Bを阻害するイプタコパンのような標的治療の開発に繋がった。これにより、他の免疫機能を維持しつつ、補体媒介性病理の制御が可能になっている【4】。

Citations:
[1] https://www.creative-biolabs.com/complement-therapeutics/complement-factor-b.htm
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27100/
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3191997/
[4] https://go.drugbank.com/drugs/DB16200
[5] https://www.nature.com/articles/cr2009139
[6] https://en.wikipedia.org/wiki/Iptacopan
[7] https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1113015/full
[8] https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-approval-fabhalta-iptacopan-offering-superior-hemoglobin-improvement-absence-transfusions-first-oral-monotherapy-adults-pnh

いいなと思ったら応援しよう！