重症喘息：Tezepelumabの個別化治療のためには進化phenotypingが必要？
「機能的バイオマーカー」を従来の炎症性バイオマーカーに統合することで、T2高型、アレルギー性/アトピー性、T2低型といった「制限的な」ラベルを超えた、異なるより横断的なフェノタイピングへの道が開かれる可能性がある（図1）。この観点から、喘息悪化の原因が環境要因によるものか、内因性の炎症刺激によるものかに焦点を当てることは、喘息のフェノタイピングにさらに寄与する可能性がある。テゼペルマブが適用される患者においても、疾患の特徴およびより良いコントロールのための潜在的なターゲットを正確に定義することは、万人向けのアプローチに陥るリスクを避け、個別化医療アプローチを最適化するために不可欠と言える。
'innovative phenotyping'
'Advanced' Markers:環境トリガーへの感受性、喘息発症年齢
'Novel' inflammation biomarkers:粘液塞栓化、関連併存症
'Functional' biomarkers:気道可逆性、AHR
Caminati, Marco, A. Vatrella, P. Rogliani, E. Carpagnano, A. SpanevelloとG. Senna. 「Tezepelumab for Severe Asthma: Elevating Current Practice to Recognize Epithelial Driven Profiles」. Respiratory Research 25, no. 1 (2024年10月9日): 367. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02998-6.
背景
増加する証拠が、喘息の広範な病態生理学において上皮の重要性を支持している。臨床的には、主要な上皮性サイトカインであるTSLPに選択的に結合するテゼペルマブが、特定のフェノタイプに関係なく喘息患者に対して有効であることが示されている。テゼペルマブを非特異的な治療オプションとして扱うリスクを回避するために、本稿はテゼペルマブが最適に適用される患者のプロフィールを描出し、薬剤の作用機序および有効性に関する既存のエビデンスをレビューすることで、上皮主導型疾患のいくつかの特徴を提案することを目的としている。
本文
標準化された、あるいは特有の「マーカー」に依存できないものの、環境と喘息コントロール不良との関連は、上皮バリア機能障害の重要性を示唆していると考えられる。その観点から、アレルギーや特定の曝露（病原体、汚染物質、化学物質）に伴う喘息悪化、および感染に対する感受性の増加は、上皮の免疫応答が障害されていることを示す特徴と考えられる。
テゼペルマブはアレルギー性患者に対して有効であり、季節性または通年性の気道アレルゲン（真菌を含む）への曝露によって引き起こされる喘息悪化を減少させることができる。
さらに、テゼペルマブは、併発する呼吸器疾患と喘息悪化の発生率を減少させた。炎症に関しては、上皮の免疫応答は、粘液の過剰分泌および気道閉塞との関連が指摘されている。
プラセボ対照試験では、治療を受けた患者において粘液閉塞の有意な減少が確認されている。気道過敏性（AHR）、気道閉塞およびリモデリングは、上皮によって統率される免疫活性の表現として説明されてきた。
特に、テゼペルマブを投与された患者において、プラセボ群と比較してマンニトール陰性試験の発生率が有意に高いことが観察されている。さらに、テゼペルマブを投与された患者において、吸入前のFEV1（1秒量）が130mL改善したことが報告されている。
これらのデータは、気道可逆性およびAHRが患者のフェノタイピングおよびテゼペルマブに最も反応する患者の特定をサポートする「機能的バイオマーカー」として考えられることを示唆している。
結論
「機能的バイオマーカー」と炎症性バイオマーカーを統合し、喘息悪化の特徴をより良く把握することで、T2高型、アレルギー性/アトピー性、T2低型喘息といった「制限的な」ラベルを超える、より横断的なフェノタイピングの道が開かれる可能性がある。テゼペルマブが適用される患者においても、疾患の特徴およびより良いコントロールのための潜在的なターゲットを正確に定義することは、万人向けのアプローチに陥るリスクを避け、患者個別のニーズに応じた個別化医療の最適化に寄与するために不可欠である。
序文要約
最近の研究により、喘息のさまざまなフェノタイプやエンドタイプにおける上皮の中心的役割が明確に示されている。
喘息患者において、上皮性サイトカインは、気道の慢性炎症を引き起こし、持続させる不均衡な免疫応答を調整している。
胸腺ストローマリンフォポエチン（TSLP）は、環境刺激や炎症刺激に対する免疫カスケードの最上位および全体に関与している。
炎症がアレルギー性、好酸球性、非T2型であるかに関わらず、宿主と環境の相互作用が障害されることが喘息の共通した病態生理的背景である。
TSLPを選択的に標的とするテゼペルマブは、あらゆるタイプの喘息患者に対して非常に効果的である。
重症喘息患者の治療選択プロセスをサポートするためのアルゴリズムには、すべてテゼペルマブが貴重な治療オプションとして含まれている。
テゼペルマブが「ブロックバスター」的な選択肢として見なされるのは、これまでの効果と作用機序に基づいており、誤りではない。
しかし、現代の精密医療アプローチにおいては、個々の患者に合わせた喘息管理が重要であり、万人向けのアプローチは適切ではない。
他にもT2サイトカインを標的とした複数のモノクローナル抗体が重症喘息の治療に使用されており、それらの有効性と安全性を支持する十分なエビデンスが存在する。
この状況を無視することはできず、テゼペルマブの位置づけを正確に定義する必要がある。
本稿の目的は、テゼペルマブの作用機序と有効性に関する既存のエビデンスをレビューし、テゼペルマブが最適に適用される患者のプロフィールと上皮主導型疾患の特徴を提案することである。
文献検索はPubMedデータベースを使用し、2024年5月までに発表された文献を対象とし、主要な検索キーワードとして「テゼペルマブ」「重症喘息」「慢性副鼻腔炎と鼻ポリープ」を使用した。
検索結果は、関連文献や参考文献から追加された情報と統合された。
症例報告、通信、エディトリアル、および非英語の文献は除外された。
最も情報価値が高く、レビューの目的に合致すると判断された論文が採用された。
メインテキスト：
ヨーロッパやアメリカでは、重症喘息患者が「前年に喘息の悪化を経験した」場合、テゼペルマブの適用が認められているが、追加の基準は規制要件には示されていない。
喘息の多様な病態生理を考慮すると、この曖昧な基準は最適な反応を示す患者の特定には不十分であり、患者のプロフィールと薬剤に関連する特定の成果の組み合わせによる評価が求められる。
科学文献では、他の治療法が適用できない場合や効果が乏しい場合に、テゼペルマブが推奨されている。
抗TSLPを排除的に、あるいは二次的治療としてのみ使用するのは制限的であり、適切な治療法の遅延につながる可能性がある。
現在の臨床実践では、喘息のフェノタイピングは主に炎症性バイオマーカー（好酸球、IgE、FeNO）に基づいている。
T2低型喘息では、現行の生物製剤の適用がなく、現時点ではテゼペルマブが唯一の選択肢である。
T2高型喘息では、複数のT2バイオマーカーが存在する場合、テゼペルマブによる反応が強いことが示されている。
テゼペルマブは、特定のアレルゲンへの曝露による喘息悪化を有意に減少させ、肺機能を改善し、喘息コントロール全体を向上させることが報告されている。
疾患の個別化アプローチでは、炎症バイオマーカーとともに上皮バリア機能障害の特徴が患者のフェノタイプの特定に寄与する可能性がある。
テゼペルマブは、特定の季節性または通年性のアレルゲンに感作された喘息患者において、喘息悪化を減少させることが示されている。
真菌やその他の環境トリガーに対する感受性の増加も、上皮免疫応答の障害と関連しており、テゼペルマブの使用が推奨される場合がある。
呼吸器感染症がTSLPの発現を増加させ、喘息の悪化を引き起こすが、テゼペルマブはこれらの患者において呼吸器疾患の発生率を減少させることが確認されている。
粘液の過剰分泌や閉塞も、上皮免疫応答の障害と関連しており、テゼペルマブによる治療で粘液閉塞の有意な減少が確認されている。
上皮の免疫活性化により、気道過敏性や気道閉塞が発生し、テゼペルマブはこれらの症状を改善する可能性がある。
テゼペルマブは、重症喘息患者の肺機能を改善し、喘息の悪化を減少させることが示されている。
副鼻腔炎と鼻ポリープ（CRSwNP）の病態生理における上皮バリア機能障害も考慮され、テゼペルマブの治療効果に影響を与えないことが示されている。