変異RAS→核タンパク質EZH2プロセス→腫瘍抑制タンパク質DLC1の分解→がん促進
米国国立衛生研究所（NIH）の研究者らは、癌でよく変異するRAS遺伝子が、細胞表面でのシグナル伝達という既知の役割を超えて、腫瘍増殖を促進する新たな方法を発見した。
研究によると、変異したRASは特定の核タンパク質の輸送に関わる一連のイベントを開始し、制御不能な腫瘍増殖につながる。
RAS遺伝子は癌において2番目に頻繁に変異が見られ、変異したRASタンパク質は膵臓癌のほぼ全例、結腸直腸癌の約半数、肺癌の約3分の1において重要な役割を果たす。
RAS変異は細胞表面の特定タンパク質を活性化し、細胞増殖を促す恒常的なシグナルを生成することで腫瘍の成長を促進する。
本研究は、変異したRAS遺伝子が新しい方法で癌を促進することを示した初のものである。
変異したRASタンパク質を標的とする薬剤はここ数年で登場したが、多くの患者において数ヶ月の生存期間延長に留まっている。
新たな研究で、変異したRASが核タンパク質EZH2を解放するプロセスに関与し、腫瘍抑制タンパク質DLC1の分解を促進することが明らかとなった。
人間の肺癌細胞株およびマウスモデルで、RAS阻害剤とDLC1活性を再活性化する別の標的薬剤の併用が、RAS阻害剤単独よりも強力な抗癌効果を示した。
他の癌タイプでも同様の機能が観察され、RAS変異癌に共通するメカニズムである可能性が示唆された。
研究者らは、この発見がRASが駆動する癌の治療に応用できる可能性があると考えており、特に治療法が限られる膵臓癌での機能解明を進めている。
Tripathi, Brajendra K., Nicole H. Hirsh, Xiaolan Qian, Marian E. Durkin, Dunrui Wang, Alex G. Papageorge, Ross Lake, ほか. 「The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export」. Nature Cancer, 2024年11月11日. https://doi.org/10.1038/s43018-024-00847-5.
要旨
従来のRASシグナル伝達、すなわちPI3K/AKTおよびRAF/MEK依存の活動は、主にRAS・GTPが細胞膜でエフェクターと相互作用することで生じる。本研究では、PI3K/AKTおよびRAF/MEKシグナルとは無関係に、核タンパク質の細胞質へのXPO1依存輸送を増加させる、基本的で発がん性の非従来型RAS・GTP活動を特定した。このRAS依存の過程は、XPO1が核タンパク質に結合する後の段階で機能し、RAS・GTPとRanGAP1の周核タンパク質複合体によって媒介される。この複合体は、Ran・GTPからRan・GDPへの加水分解を促進し、核タンパク質が細胞質に放出されるのを助ける。核EZH2の輸送は、この発がん性活動において生物学的に重要であり、DLC1腫瘍抑制タンパク質の細胞質での分解を促進する。一方で、核タンパク質の輸送を防ぐことはKRAS阻害の抗腫瘍効果に寄与し、DLC1の腫瘍抑制活性を再活性化することや、RAS阻害剤と他の癌治療を組み合わせることでさらに効果を高める可能性がある。
この図は、変異したRAS（Mutant RAS）がどのようにして腫瘍抑制タンパク質DLC1の抑制に関与するかを示しています。
変異したRAS（上部中央に「Mutant RAS」と書かれた部分）：
図の上部に示された変異RAS（Mutant RAS）は、通常のRASのシグナル伝達経路とは異なる機能を持っています。
この変異したRASは、核内から細胞質への特定のタンパク質輸送を増加させる新しい経路を活性化します。
EZH2の輸送：
図の左側の下部に、膜を通過して細胞質に輸送される核タンパク質EZH2が示されています。
EZH2は変異RASによって輸送が促進され、核外に出るとそのまま細胞質に移動します。
DLC1の抑制：
図の右側にあるDLC1（Tumor suppressor protein DLC1）は腫瘍抑制タンパク質です。
EZH2が細胞質に輸送されると、DLC1が分解されるプロセスを促進します（「×」のマークで示されています）。
これにより、DLC1の腫瘍抑制効果が阻害され、腫瘍の成長が促進されます。
この図は、変異RASがEZH2の細胞質への輸送を介してDLC1の分解を促し、結果として腫瘍形成に寄与する新たな経路を視覚的に説明しています。この経路は、従来のRAS依存のシグナル伝達とは異なり、新しい治療標的としての可能性を示唆しています。
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