成人発症糖尿病５サブタイプの小児肥満の影響は肥満・インスリン抵抗性だけでなく自己免疫・インスリン欠乏型の危険因子であった:MR解析
2018年の研究により、成人発症糖尿病の5つの新規サブタイプ（重症自己免疫性糖尿病（SAID、1型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病［LADA］を含む）および2型糖尿病4サブタイプ（重症インスリン不足型糖尿病［SIDD］、重症インスリン抵抗性糖尿病［SIRD］、軽度肥満関連糖尿病［MOD］、軽度年齢関連糖尿病［MARD］）が明らかになった。これらのサブタイプは、臨床的特徴、合併症、遺伝的背景が異なっている[1, 2]。また、修正可能な危険因子が異なるかどうかは不明。
小児肥満の有病率は世界的に上昇しています。小児期の脂肪は、小児の1型糖尿病や2型糖尿病を含むいくつかの慢性疾患と関連していｒｈ[3, 4]。しかし、最近提唱された成人発症型糖尿病のサブタイプとの関連は調査されたことがない。メンデルランダム化（MR）計画を用いて、小児期の体格が異なる糖尿病サブタイプに及ぼす遺伝的影響を比較し、脂肪率とこれらのサブタイプの間に共通する遺伝的要因を探ることを目的とした。
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Wei Y, Richardson TG, Zhan Y, Carlsson S. Childhood adiposity and novel subtypes of adult-onset diabetes: a Mendelian randomisation and genome-wide genetic correlation study. Diabetologia [Internet]. 2023 Feb 27 [cited 2023 Mar 1]; Available from: https://link.springer.com/10.1007/s00125-023-05883-x
目的・仮説
小児期のadiposityが成人期の糖尿病に及ぼす影響が、提案されている糖尿病のサブタイプによって異なるかどうかを、メンデルランダム化（MR）デザインにより検討した。
方法
小児adiposity、
１）latent autoimmune diabetes in adults (LADA, proxy for severe autoimmune diabetes):成人潜在性自己免疫性糖尿病（重症自己免疫性糖尿病のproxy）
２）severe insulin-deficient diabetes (SIDD):重症インスリン欠乏性糖尿病
３）severe insulin-resistant diabetes (SIRD):重症インスリン抵抗性糖尿病
４）mild obesity-related diabetes (MOD):軽度肥満関連糖尿病
５）mild age-related diabetes (MARD):軽度加齢糖尿病
に関するヨーロッパのゲノムワイド関連研究からのデータを用いてMR分析を実施した。
結果
小児期のadiposityの高さは、LADA（OR 1.62, 95% CI 1.05, 2.52）, SIDD（OR 2.11, 95% CI 1.18, 3.80）, SIRD（OR 2.76, 95% CI 1.60, 4.75）, MOD（OR 7.30, 95% CI 4.17, 12.78）に遺伝的に予測される正の影響を有していたが、MARD （OR 1.06, 95% CI 0.70, 1.60）には影響を及ぼさなかった。
結論／解釈
小児期のadiposityは、主に肥満やインスリン抵抗性を特徴とする成人型糖尿病だけでなく、主にインスリン欠乏症や自己免疫を特徴とする亜型の危険因子であることがわかった。これらの知見は、小児肥満を予防することの重要性を強調している。
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ChatGPTおたづねコーナー
メンデルランダム化（MR）とは、ある曝露（幼少期の体格や成人後のBMIなど）とある結果（糖尿病のサブタイプなど）との因果関係を推測するために、遺伝的変異を道具変数として用いる統計手法のことである。これは、遺伝的変異は受胎時にランダムに割り当てられ、環境因子や交絡因子の影響を受けないという仮定に基づくものである。
MR-PRESSOパッケージは、MR解析において潜在的な外れ値や水平多相性（すなわち、ある遺伝的変異が目的の曝露とは独立して複数の形質に影響を与える場合）を検出し、修正することができるツールです。
MRとMR-PRESSOを使用することで、研究者は暴露と目的の結果の間に因果関係があるかどうかを評価することができ、同時に関連に偏りを与える可能性のある交絡因子についても制御することができます。MR分析が因果関係を示唆した場合、交絡や逆の因果関係による可能性が低くなるため、潜在的な因果関係のより強い証拠となります。
しかし、MRにはまだ一定の限界と仮定があり、結果は注意して解釈する必要があることに留意することが重要である。MRの結果を解釈する際には、基礎となる生物学、潜在的な多面的効果、および潜在的なバイアスの原因を考慮することが不可欠です。
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