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long COVID治療管理Living Systematic Review：薬物介入、食事療法、高気圧酸素療法や経頭蓋直流電気刺激などは今ひとつ確実性がなく、身体活動とリハビリテーション介入、行動介入が評価が高い

Makisey

ワクチンだけでなくCOVID関連全般に関してchatGPT4oは画像生成抑制してる

過剰対応のような気がするが・・・

Zeraatkar, Dena, Michael Ling, Sarah Kirsh, Tanvir Jassal, Mahnoor Shahab, Hamed Movahed, Jhalok Ronjan Talukdar, ほか. 「Interventions for the Management of Long Covid (Post-Covid Condition): Living Systematic Review」. BMJ, 2024年11月27日, e081318. https://doi.org/10.1136/bmj-2024-081318.

目的：ロングCOVID（ポストCOVID症候群）の管理における介入の有効性を比較すること。

デザイン：リビング・システマティックレビュー。

データソース：Medline、Embase、CINAHL、PsycInfo、Allied and Complementary Medicine Database、Cochrane Central Register of Controlled Trials（データベースの開始から2023年12月まで）。

適格基準：成人（18歳以上）のロングCOVID患者を対象としたランダム化試験で、薬物または非薬物介入、プラセボや模擬治療、または通常ケアと比較したもの。

結果：24件の試験（患者3695人）が適格であった。4件の試験（患者708人）は薬物介入、8件（患者985人）は身体活動またはリハビリテーション、3件（患者314人）は行動療法、4件（患者794人）は食事療法、4件（患者309人）は医療機器・技術、1件（患者585人）は身体運動と精神的健康リハビリテーションの併用を調査していた。
中等度の確実性のエビデンスにより、通常ケアと比較して、オンライン認知行動療法（CBT）のプログラムは疲労を軽減する可能性が高い（平均差−8.4、95%信頼区間（CI）−13.11～−3.69；Checklist for Individual Strength疲労サブスケール；範囲8～56、高スコアはより大きな障害を示す）と示された。また、集中力を改善する可能性が高い（平均差−5.2、−7.97～−2.43；Checklist for Individual Strength集中力問題サブスケール；範囲4～28、高スコアはより大きな障害を示す）。
中等度の確実性のエビデンスにより、オンライン監督付きの身体・精神健康リハビリテーションプログラムは全体的な健康状態を改善する可能性が高いと示唆された。具体的には、推定で1000人中161人（95%CI 61人～292人）が有意な改善または回復を経験し、うつ症状を軽減する可能性が高い（平均差−1.50、−2.41～−0.59；Hospital Anxiety and Depression Scaleうつサブスケール；範囲0～21、高スコアはより大きな障害を示す）。また、生活の質を改善する可能性が高い（0.04、95%CI 0.00～0.08；Patient-Reported Outcomes Measurement Information System 29+2 Profile；範囲−0.022～1、高スコアは障害が少ないことを示す）。
さらに、簡潔的有酸素運動（週3～5回、4～6週間）は継続的運動と比較して身体機能を改善する可能性が高い（平均差3.8、1.12～6.48；SF-36身体機能コンポーネント要約スコア；範囲0～100、高スコアは障害が少ないことを示す）。
その他の介入（ボルチオキセチン、レロンリマブ、プロバイオティクス・プレバイオティクス併用、コエンザイムQ10、扁桃体・島皮質再訓練、L-アルギニンとビタミンCの併用、吸気筋トレーニング、経頭蓋直流電気刺激、高気圧酸素療法、ロングCOVID教育用モバイルアプリなど）については、有効性を裏付ける強力なエビデンスは見つからなかった。

結論：中等度の確実性のエビデンスにより、CBTおよび身体・精神健康リハビリテーションはロングCOVIDの症状を改善する可能性が高いと示唆される。

システマティックレビュー登録：Open Science Framework https://osf.io/9h7zm/

読者への注意：本記事はリビング・システマティックレビューであり、新たなエビデンスに応じて更新される予定である。更新は初回公開日から最大2年間行われる可能性がある。

序文

  • 新型コロナウイルス感染症の影響

    • 世界中で数億人が影響を受け、健康と経済に大きな影響を及ぼしている。

    • 患者の大半は回復するが、約15%が「ポストCOVID症候群（ロングCOVID）」として疲労、筋痛、認知機能障害などの長期的な健康影響を経験する可能性がある。

    • ロングCOVIDの有病率は、非特異的な症状や研究デザインの制約から正確な把握が困難であるが、少なくとも6500万人が機能的・認知的能力を損なう症状に悩まされていると推定される。

  • ロングCOVIDの病態生理と特徴

    • 病態生理は不明であり、ウイルスの持続、自己免疫、「微小血栓」、心理的メカニズムなどが原因として提案されている。

    • 定義が多様であり、複数の異なる表現型を含む可能性がある。

  • ロングCOVIDのリスク因子

    • 女性、併存疾患の多さ、心理的ストレスがリスク因子である。

    • 急性COVID-19感染の重症度はロングCOVIDの発症を予測しない場合があり、軽度感染者も影響を受ける可能性がある。

    • 症状は急性感染後も持続する場合や、再発・寛解を繰り返す場合がある。

    • 一部の研究では、急性感染から1年後に多くの患者で症状が軽減されると示唆されている。

  • 低中所得国の状況

    • これらの国々でのロングCOVIDの負担に関する研究は不足しており、医療資源の制約や優先順位の競合によりケアが断片化している。

  • ロングCOVIDに関する研究と課題

    • 米国国立衛生研究所（NIH）から10億ドル以上が投資され、多くの介入試験が実施・計画されている。

    • 試験結果は迅速に公開されるが、矛盾した結果や評価の困難さが問題となる可能性がある。

  • 医療現場での課題

    • 信頼性が高く最新のエビデンスが欠如しているため、患者は未検証で高額かつ有害な治療を受けるリスクがある。

    • 公表された試験で評価された介入（運動療法や認知行動療法など）に対する信頼性を疑問視する声もある。

  • システマティックレビューの必要性

    • 利用可能な介入の利点と害を明確にする信頼できるレビューが、エビデンスに基づく医療を促進するために不可欠である。

    • 本研究は、ロングCOVIDの管理における介入を対象としたリビング・システマティックレビューの初回版を提示する。

研究方法：

研究プロトコル

  • 2024年3月にMedRxivにレビューのプロトコルを提出した。

適格基準

  • 対象は18歳以上の成人で、WHO定義のロングCOVID（感染から3カ月以上経過後も2カ月以上持続する症状）。

  • ランダム化試験で、薬物・非薬物介入、プラセボ、通常ケア、または他の介入と比較した研究を対象とした。

  • 出版日や言語に制限は設けなかった。

  • プレプリントと正式出版された試験報告を対象に含めた。

  • 感染から3カ月未満の回復患者が20%以上含まれる試験や、動物試験、急性COVID-19の治療試験、ロングCOVID予防の試験は除外した。

  • 各群25人未満の小規模試験も除外した。

検索戦略

  • 経験豊富な研究司書と協力し、MedlineやEmbaseなど6つのデータベースを検索した（2023年12月まで）。

  • Epistemonikosや関連レビューの参照文献、専門家への依頼も活用した。

試験選定

  • 複数のレビューアが独立してタイトル・要約・全文をスクリーニングし、オンラインツールCovidenceを使用した。

  • 意見の不一致は議論または第三者の仲裁で解決した。

データ抽出

  • レビューアが試験データをExcelで収集し、第三者が精査した。

  • 試験デザイン、患者特性、介入内容、結果などを抽出した。

  • 疲労、痛み、教育・雇用の変化、認知機能、生活の質などが対象アウトカムであった。

リスク評価

  • Cochrane推奨のリスク評価ツール（改訂版）を使用し、ランダム化の偏りやデータ欠損などを評価した。

  • 介入への順守ではなく「割り付け効果」に基づいてリスクを評価した。

データ統合と分析

  • 試験と参加者の特徴を記述統計で報告した。

  • ネットワークメタアナリシスを計画したが、エビデンスが不足していたため実施できなかった。

  • 結果は個々の試験の記述にとどまる場合が多かった。

エビデンスの確実性

  • GRADEアプローチを使用し、エビデンスの確実性を評価した（高、中、低、非常に低の4段階）。

  • 確実性の判断は、偏り、不一致、間接性、出版バイアス、不精確さを考慮した。

報告

  • PRISMAチェックリストに従い、試験の流れや除外理由を示すフローチャートを作成した。

  • GRADEエビデンスプロファイルで効果推定値と確実性を要約した。

患者および市民の関与

  • ロングCOVID患者のアドバイザリー委員会がプロトコルをレビューし、患者視点がアウトカムの優先順位や結果の解釈に反映された。

  • 患者の意見に基づき、結果をわかりやすく伝える方法を設計した。

研究結果


研究と患者の特徴

  • 24件の試験（患者3695人）を特定し、239件の未公開または進行中の試験も確認した。

  • 試験の内訳：

    • 薬物介入：4件（患者708人）

    • 身体活動・リハビリテーション：8件（患者985人）

    • 行動介入：3件（患者314人）

    • 食事療法：4件（患者794人）

    • 医療機器・技術：4件（患者309人）

    • 身体活動と精神的リハビリテーションの併用：1件（患者585人）

  • 試験は主にアメリカやヨーロッパで行われ、ほとんどが政府資金で支援されていた。

  • 試験の中央値の参加者数は100人（IQR 60-153）で、追跡期間は最大1年であった。

  • 半数以上の患者がSARS-CoV-2感染の検査確認歴を持ち、約3分の1が重症COVID-19で入院していた。

  • ワクチン接種状況は3件の試験で報告され、多くの患者が完全接種済みであった。

  • 試験の25%（6件）で結果の信頼性や実施の整合性に疑問が生じた。

バイアスのリスク

  • 試験の約半数が高いバイアスリスクと評価された。主な理由は、ブラインド化の欠如、患者と医療提供者の間の相互作用の度合いの不均衡、または制御介入との不適切な比較である。

薬物介入

  • 4件の試験が一般的なロングCOVID症状に対する薬物介入を評価した。

    • ボルチオキセチンは認知機能を改善せず、うつ症状や生活の質にほとんど影響を与えない可能性が高い。

    • 他の薬剤（レロンリマブ、Licopid、アクトベギン）は低または非常に低い確実性のエビデンスで支えられている。

身体活動とリハビリテーション介入


ロングCOVIDの症状に対する薬物介入を報告した試験のバイアスリスク。
HADS=病院不安抑うつ尺度
MFI-20=多次元疲労インベントリー-20
MoCA=モントリオール認知評価テスト
SF-36=短縮版健康調査票-36
QIDS-SR-16=抑うつ症状簡易評価-16項目版
WHO-5=世界保健機関-5幸福指数

  • 8件の試験が身体活動またはリハビリテーションを評価した。

    • 中等度の確実性のエビデンスにより、間欠的有酸素運動は身体機能を改善する可能性が高い。

    • 他の介入（筋力トレーニング、吸気筋トレーニングなど）は低または非常に低い確実性で支えられている。

行動介入

  • 3件の試験が行動介入を評価した。

    • オンラインCBTプログラムは疲労を軽減し、集中力を改善する可能性が高い。

    • 他の介入（教育モバイルアプリ、扁桃体・島皮質再訓練）は低または非常に低い確実性のエビデンスで支えられている。

食事療法

  • 4件の試験が食事療法を評価した。

    • プロバイオティクス・プレバイオティクス（SIM01）は疲労、集中力、呼吸困難を改善する可能性があるが、生活の質への影響はほとんどない可能性が高い。

    • CoQ10は生活の質を改善しない可能性が高い。

医療機器と技術

  • 4件の試験が高気圧酸素療法や経頭蓋直流電気刺激などを評価したが、すべて低または非常に低い確実性のエビデンスで支えられている。

併用治療

  • 1件の試験が身体活動と精神的リハビリテーションの併用を評価した。

    • 中等度の確実性のエビデンスにより、回復または重要な改善の割合を増加させ、生活の質を改善する可能性が高い。

    • 疲労、痛み、呼吸困難に対する効果は明確ではない。

    • 重篤な有害事象への影響には不確実性がある。

Discussion要約


主な発見

  • 有効性のある介入

    • オンライン認知行動療法（CBT）は疲労と集中力を改善する可能性が高い。

    • 身体的・精神的健康リハビリテーションは回復または重要な改善を経験する患者の割合を増加させる可能性が高い。

    • 間欠的有酸素運動は継続的運動と比較して身体機能を改善する可能性が高い。

    • これらの効果は多くのアウトカムで最小重要差（MID）をかろうじて達成する程度の控えめなものである。

  • 効果が裏付けられない介入

    • ボルチオキセチン、レロンリマブ、プロバイオティクス・プレバイオティクス（SIM01）、コエンザイムQ10、扁桃体・島皮質再訓練、L-アルギニンとビタミンCの併用、高気圧酸素療法、教育モバイルアプリなど。

  • 介入の適用範囲

    • ロングCOVIDは多様な状態であり、これらの介入がすべての患者に効果的であるかは不明である。

    • 重症COVID-19患者を対象とした研究が多く、軽度から中等度の患者では結果が異なる可能性がある。

  • 研究の課題

    • 試験の約25%で研究の信頼性に疑問がある点が指摘された。

    • ランダム化試験の実施が少なく、観察研究や機構研究に資金が集中している。

関連性と背景

  • CBTや身体活動は、他の慢性疾患やウイルス感染後疲労症候群（ME/CFS）でも有効性が示されている。

  • CBTや監督下の身体活動は、疲労に関する非適応的な信念を修正し、身体的脱調を改善する可能性がある。

  • CBTやリハビリが心理的治療として見られることへの患者の懸念が指摘されているが、生物学的原因への対処を助ける手段として解釈することが重要である。

将来の研究と指針への影響

  • 効果的な介入（CBT、リハビリテーション、プロバイオティクス）は、異なる条件での再現性確認が必要である。

  • CBTやリハビリの成功はセラピストの経験や介入の忠実度に依存する可能性がある。

  • 薬物介入の多くがFDA未承認であり、即時の利用可能性に制約がある。

  • ランダム化試験を優先する研究コミュニティの努力が必要である。

指針への影響

  • アクティビティ管理（ペーシング）が現行の指針で優先されているが、監督付きの中程度の身体活動が安全であることを示す結果が得られた。

  • 指針策定団体が本レビューを利用し、患者ケアの改善に役立てることを期待する。

  • 本レビューは、ロングCOVID患者の管理に関する将来の指針作成において重要な情報を提供するものである。

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