モザイク型Y染色体喪失（mLOY):肺疾患との関係

2025年1月11日 11:13

「細胞の何割がY染色体を失った状態か」を基準に分類することで、影響の大小を評価したもの

Weng, Chenghao, Yuxuan Zhao, Mingyu Song, Zilun Shao, Yuanjie Pang, Canqing Yu, Pei Pei, ほか. 「Mosaic loss of chromosome Y, tobacco smoking and risk of age-related lung diseases: insights from two prospective cohorts」. European Respiratory Journal 64, no. 6 (2024年12月19日): 2400968. https://doi.org/10.1183/13993003.00968-2024.

背景
モザイク型Y染色体喪失（mLOY）は、高齢男性で最も一般的な染色体異常であるが、加齢に関連する肺疾患との関係についてはほとんど明らかにされていない。

方法
UK Biobank（UKB）の参加者217,780人と中国Kadoorie Biobankの参加者42,859人を対象とした。mLOYイベントはMosaic Chromosomal Alterations（MoChA）パイプラインを用いて検出された。アウトカムにはすべての肺疾患、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、肺がん、特発性肺線維症（IPF）が含まれる。Cox比例ハザードモデルを適用して、両コホートにおけるmLOYと肺疾患のハザード比（HR）および95%信頼区間（CI）を推定した。また、メタアナリシスにより結合ハザード比を導出した。

結果
両コホートの結果は以下の通りである。拡大したmLOYはすべての肺疾患（HR 1.19（95% CI 1.04–1.36））、COPD（HR 1.20（95% CI 1.13–1.28））、肺がん（HR 1.34（95% CI 1.21–1.48））、UKBにおけるIPF（HR 1.34（95% CI 1.16–1.56））のリスク増加と関連していた。また、mLOYと喫煙行動の間に正の相互作用が見られた（相互作用による過剰リスク（97.5% CI）>0）。さらに、拡大したmLOYを持つ現在の喫煙者は、両コホートにおいて最も高い肺疾患発症リスクを示した。

結論
mLOYは加齢に関連する肺疾患の新しい予測因子となる可能性がある。mLOYを有する現在の喫煙者にとって、禁煙行動を採用することは、肺疾患発症リスクを大幅に低減させるのに寄与する可能性がある。

序文

加齢と肺疾患のリスク
- 加齢により肺機能が低下し、環境ストレス要因への脆弱性が増加する。
- 慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺がん、特発性肺線維症（IPF）などの加齢関連肺疾患への感受性が高まる。
- これらの疾患は世界的な疾病負担に大きく寄与しており、COPDと肺がんは2019年に50歳以上の人口における障害調整生存年（DALY）の上位10因子に含まれる。
- IPFは診断後の生存期間中央値が2〜4年と短く、治療選択肢が乏しい。
mLOYと加齢関連疾患
- モザイク型染色体異常（mCA）は、加齢の特徴とされる染色体の構造変化である。
- mLOY（モザイク型Y染色体喪失）は、高齢男性に最も多いmCAで、70歳以上の男性の40%以上に影響する。
- かつては加齢の正常な過程と考えられていたが、近年では寿命の短縮や心血管疾患、固形腫瘍、アルツハイマー病などの加齢関連疾患との関連が明らかになっている。
mLOYと肺疾患
- mLOYが肺疾患のリスクとどのように関連しているかは不明である。
- mLOYと肺がんの関連を調べた既存の研究では矛盾した結果が報告されている。
- mLOYとその他の肺疾患との関連については未調査である。
喫煙とmLOYの相互作用
- 喫煙は加齢関連肺疾患とmLOYのリスクをともに増加させることが知られている。
- 喫煙行動とmLOYが肺疾患に対して相乗的な相互作用を持つかどうかはほとんど分かっていない。
本研究の目的
- UK Biobank（UKB）と中国Kadoorie Biobank（CKB）の遺伝型データを使用して、mLOYと肺疾患リスクの前向きな関連を評価。
- mLOYと喫煙行動の共同作用を調査し、喫煙行動の修飾効果を検討した。

研究方法

研究対象
- UK Biobank（UKB）：2006～2010年に40～69歳の50万人以上を対象に英国22地域で募集された前向きコホート。
- 中国Kadoorie Biobank（CKB）：2004～2008年に30～79歳の51万人以上を対象に中国10地域（都市部5、農村部5）で募集されたコホート。
- 両コホートで質問票、身体測定、血液サンプルを用いて基礎データを収集し、計217,780人（UKB）および42,859人（CKB）が解析に含まれた。
mLOYイベントの検出
- Mosaic Chromosomal Alterations（MoChA）パイプラインを使用して、男性参加者のmLOYイベントを検出。
- mLOYは、細胞割合に基づき非拡大型（細胞割合<10%）または拡大型（細胞割合≥10%）に分類された。
アウトカムの確定
- UKB：入院記録および国家死亡記録に基づき、疾患発症を特定。
- CKB：中国の国家健康保険データベースおよび地域疾患・死亡登録簿を用いて疾患発症を確認。
- アウトカム：全肺疾患（ICD-10：C33–C34, J09–J29, J40–J98）、COPD（J41–J44）、肺がん（C33–C34）、IPF（J84.1）。ただし、IPFはCKBでは対象外。
喫煙状況と共変量
- 喫煙状況：自己申告に基づき、非喫煙者、過去喫煙者、現喫煙者に分類。
- 喫煙強度：パック年を16歳以降の年数で割った値として定義。
- 他の共変量：社会経済的状況、生活習慣、健康状態（糖尿病、高血圧）、BMI、健康的な食生活、遺伝型などを調整。
統計解析
- ベースライン特性を連続変数（平均±標準偏差または中央値［四分位範囲］）およびカテゴリ変数（割合）で提示。
- ANOVA、Kruskal-Wallis H検定、Chi二乗検定を用いて統計的有意性を評価。
- Cox比例ハザードモデルでmLOYと肺疾患リスクのハザード比（HR）を推定。
- モデル：1）年齢、地域を調整、2）社会経済的状況や生活習慣をさらに調整、3）喫煙状況と喫煙強度をさらに調整。
- UKBとCKBの結果をランダム効果モデルでメタアナリシス。
mLOYと喫煙の相互作用
- mLOYと喫煙状況の相互作用を解析し、非喫煙者でmLOYのないグループを基準とした。
- RERI（相互作用による過剰リスク）とAP（相互作用による寄与割合）を算出し、97.5%信頼区間を提示。
感度解析
- 初期2年間の発症例を除外。
- IPFの定義を拡大（J84.0, J84.1, J84.8, J84.9）。
- 喫煙関連の追加要因（禁煙期間、タバコの種類、副流煙曝露）を調整。
- ベースラインで欠損情報がある参加者を除外。
- mLOYイベントと肺疾患の同時発生リスクを解析。
使用ソフトウェア
- Rバージョン4.1.2を使用し、二側検定でp<0.05を有意水準と設定。

結果

ベースライン特性

UKBコホート
- 平均年齢：56.7歳、mLOY保有者：43,994人（20.2%）。
- mLOY保有者は、高齢、現在喫煙者、高喫煙曝露、毎日飲酒、糖尿病・高血圧の割合が高い傾向。
- 低BMIで、高身体活動量、健康的な食習慣を持つ。
CKBコホート
- 平均年齢：54.8歳、mLOY保有者：2,458人（5.7%）。
- mLOY保有者は、高齢、都市在住、現在喫煙者、高喫煙曝露、毎日飲酒、糖尿病・高血圧の割合が高い傾向。
- 低身体活動量、低BMIを持つ。

mLOYと肺疾患リスクの関連

UKBコホート
- 追跡期間中央値：12.5年。
- mLOY保有者は以下のリスクが有意に上昇：
  - 全肺疾患：6%増加（HR 1.06, 95% CI 1.03–1.09）
  - COPD：9%増加（HR 1.09, 95% CI 1.04–1.14）
  - 肺がん：14%増加（HR 1.14, 95% CI 1.05–1.24）
  - IPF：15%増加（HR 1.15, 95% CI 1.04–1.28）
CKBコホート
- 追跡期間中央値：12.2年。
- mLOY保有者は肺がんリスクが22%増加（HR 1.22, 95% CI 1.00–1.50）。
mLOYの細胞割合とリスク
- 拡大型mLOY（細胞割合≥10%）は全肺疾患、COPD、肺がん、IPFのリスクと強く関連（例：肺がん HR 1.34, 95% CI 1.21–1.48）。
- 気管支喘息（HR 1.17, 95% CI 1.04–1.31）や肺炎（HR 1.14, 95% CI 1.08–1.20）との関連も確認。

mLOYと喫煙行動の相互作用

UKBコホート
- 現在喫煙者かつmLOY保有者は全肺疾患（HR 1.85, 95% CI 1.75–1.95）、COPD（HR 5.80, 95% CI 5.30–6.35）、肺がん（HR 8.23, 95% CI 6.94–9.75）のリスクが最も高い。
- 拡大型mLOYかつ現在喫煙者でさらにリスクが上昇（例：肺がん HR 4.42, 95% CI 3.80–5.13）。
- 正の加法的相互作用が全肺疾患、COPD、肺がんに対して観察された（RERI>0）。
CKBコホート
- 現在喫煙者かつmLOY保有者は肺がん（HR 2.13, 95% CI 1.59–2.85）のリスクが最も高いが、UKBに比べ加法的相互作用は少ない。

感度分析と補足

感度分析により結果の頑健性が確認された。
喘息や肺炎などの他の肺疾患との関連性も補足的に確認された。
mLOYのサブタイプと喫煙状況に基づき、9つのグループに分けた解析では一部のグループでサンプルサイズが小さいため解釈に注意が必要。

Discussion

mLOYと肺疾患リスクの関連性に関する研究結果

主な発見

mLOY（モザイク型Y染色体喪失）は、COPD、肺がん、IPFなどの加齢関連肺疾患の発症リスク増加と関連。
- 拡大型mLOYがリスク増加の主要な要因。
- 現在喫煙者で拡大型mLOYを持つ者が最も高いリスクを示した。

新規性

初めてmLOYがCOPDとIPFの発症リスクと関連することを報告。
既存研究と比較し、mLOYが肺がんだけでなく、幅広い肺疾患に影響を与える可能性を示唆。
mLOYと喫煙行動の相互作用が観察され、喫煙者におけるリスク増加を確認。

メカニズム仮説

加齢促進作用
- mLOYは約500の常染色体遺伝子の調節異常を引き起こし、ゲノムの加齢と組織の慢性的な衰退を誘発。
- エピジェネティクス老化の一因となる可能性。
免疫機能の低下
- 造血幹細胞や免疫細胞の老化、免疫関連遺伝子の調節異常を通じて免疫恒常性を破壊。
- 肺がんの免疫抑制環境形成やT細胞疲弊に寄与。
線維症進展メカニズム
- TGF-β1依存のフィードフォワードシグナルが線維芽細胞を活性化し、線維化疾患を促進。
- IPFや心臓線維症に関与する可能性。

公衆衛生への影響

タバコ制御の重要性
- 喫煙はmLOYおよび肺疾患の共通リスク因子であり、禁煙がリスク低減に寄与。
予測バイオマーカーとしての可能性
- mLOY、特に拡大型mLOYは、加齢関連疾患のリスク層別化や予測ツールとして有望。

研究の強み

大規模コホート（UKBおよびCKB）のデータを使用し、包括的な交絡調整を実施。
英国と中国の2つの集団から得た証拠により、結果の頑健性と一般化可能性を強化。

研究の限界

喫煙行動の完全な調整が難しいため、残余交絡の可能性。
動的なmLOYの変化を評価できず、加齢によるmLOY増加を過小評価している可能性。
職業関連汚染物質への曝露など、他の潜在的リスク因子を完全に調整することが困難。

今後の方向性

機序解明
- mLOYが肺疾患を引き起こすメカニズムの研究。
- mLOYキャリアの細胞割合と疾患リスクの用量反応効果の検討。
治療開発
- mLOYに対する標的治療の開発および健康上の利点の評価。
タバコ制御と予防医学
- mLOYキャリアにおける禁煙の重要性を強調するための公衆衛生施策の策定。

Perplexityによる発生メカニズム説明

モザイク型Y染色体喪失（mLOY）の発生メカニズム

mLOY（モザイク型Y染色体喪失）は、複雑な現象であり、複数の原因が関与しています。

1. 染色体分配エラー

mLOYは、細胞分裂（有糸分裂）中の染色体分配エラーに起因する可能性があります[4]。

Y染色体の構造的特徴：パリンドローム配列（逆位反復配列）やセントロメア機能障害の傾向が、分配エラーのリスクを高めている可能性があります。

2. 微小核の形成

Y染色体の分配エラーにより、最初の細胞周期中に微小核が形成される場合があります[4]。

次の細胞周期での影響：この微小核が複数の断片に分裂し、最終的にY染色体が失われる可能性があります[4]。

3. 遺伝的素因

ゲノムワイド関連解析（GWAS）により、mLOYに関連する156の常染色体の遺伝的要因が特定されています[2]。
これらの遺伝的変異は以下の遺伝子に近い領域に存在することが多いです：

細胞周期の調節
がん感受性
腫瘍増殖の体細胞ドライバー
がん治療の標的

これらの遺伝的要因は、細胞分裂エラーを促進するプロセスや、異数体細胞が増殖しやすい環境を作り出す可能性があります[2]。

4. 環境要因

環境ストレス因子、特に喫煙は、mLOYの発生リスクとして特定されています[5]。

これらの因子はゲノム不安定性を引き起こし、Y染色体の喪失の可能性を高めると考えられます。

5. 加齢関連の要因

mLOYの有病率は、年齢とともに指数関数的に増加します[5]。

加齢依存性要因：テロメア短縮やセントロメア機能障害などが、高齢男性でのY染色体分配エラーを増加させる可能性があります[6]。

まとめ

mLOYの正確な原因メカニズムは依然として調査中ですが、以下の要因が複合的に関与していると考えられます：

遺伝的素因
環境要因
加齢に伴う細胞変化

これらがゲノム不安定性を高め、一部の細胞でY染色体が失われる結果をもたらしている可能性があります。

参考文献:

[1] Nature Communications (https://www.nature.com/articles/s41467-019-12705-5)
[2] MRC Epidemiology Unit Blog (https://www.mrc-epid.cam.ac.uk/blog/2019/11/21/causes-consequences-mosaic-y-chromosome-loss/)
[3] JCI Insight (https://insight.jci.org/articles/view/153768)
[4] PMC (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11050192/)
[5] Wikipedia (https://en.wikipedia.org/wiki/Mosaic_loss_of_chromosome_Y)
[6] PMC (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8967293/)