次世代COVIDワクチンを実現するために必要なこと
現行のワクチン有効性持続期間が短すぎることが問題で、改善を急がなければならない
SARS-CoV-2は進化が早く、mRNAワクチンの効果が持続しないため、より持続的な保護が必要である。しかし、パンデミック疲れの影響で新しいワクチン開発への資源投入が不十分である。
既存のワクチンは重症化やロングCOVIDの予防に有効だが、効果は4〜6ヶ月で大幅に減少する。次世代ワクチンの開発が進められているが、初期のmRNAワクチンと同様の迅速な協力体制は再現されていない。
公衆衛生への投資は数十年にわたり減少しており、パンデミック対応への予算も削減されていることが開発の障壁となっている。
Project NextGenのような取り組みはあるが、さらなる資金と政策の支持が求められている。
COVID-19はインフルエンザのように季節性ウイルスになるとは限らず、新たな変異株が感染拡大の要因となっているため、年1回または年2回のブースター接種だけでは不十分である。
ワクチンの次世代化の一環として、変異しにくいウイルスの部位を標的とした「パンクロナウイルスワクチン」が研究されている。
自己増幅型mRNA（saRNA）ワクチンが日本で承認されたが、米国ではまだ利用されていない。これにより、より少量の投与で高い免疫応答が得られる可能性がある。
鼻や口から投与できる粘膜ワクチンが進展しており、12〜24ヶ月以内に第2相試験が期待されている。
将来のワクチンに対する信頼を築くため、医師は患者にワクチンの重要性を説明し、接種を奨励するべきである。
以下、詳細
一方、世界初の自己増幅型mRNAワクチン（saRNAまたはsa-mRNA）は2023年末に日本で承認されたが、米国ではまだ利用できない。このsaRNAワクチンは、患者の細胞内でワクチンが自己複製する技術により、標準的なmRNAワクチンよりも少量の投与で済む。臨床試験によれば、より強い免疫応答を提供し、効果も長続きする。この技術の利点には、少量の材料で迅速にワクチンを製造できる可能性や、大容量投与に反応する患者の副作用を軽減できる可能性が含まれている。研究では、既存のCOVIDワクチンよりも耐久性が高いとされているが、saRNAワクチンも最終的には体内で分解され、他のmRNAワクチンと同様に新しいウイルスを生成することはない。
進展は遅々としているが、専門家は希望を捨てていない。「私が楽観的でいられるのは、資金が十分に得られていないにもかかわらず、多くの優秀で才能ある科学者たちがまだ研究を続けているからです」とリー氏は述べたが、適切な資金と支援なしには持続可能でないと付け加えた。「それが現在の状況です」。
次世代ワクチンの中で最も進展しているのは、経鼻および経口ワクチンである。現行のワクチンは筋肉内注射だが、COVIDは鼻や口から侵入し、呼吸器のどこかで感染を開始する呼吸器ウイルスである。科学者たちは、上気道および下気道におけるウイルス侵入部位の近くで免疫応答を刺激することで、より優れた長期的な保護を提供する粘膜ワクチンの実現を期待している。
saRNAワクチンの理解
mRNAワクチンは宿主細胞に遺伝情報を提供し、それをもとにワクチンmRNAを抗原タンパク質（例えばSARS-CoV-2スパイクタンパク質）に翻訳することを可能にしている。自己複製型mRNA（リプリコンとも呼ばれる）は同様に機能するが、ワクチンmRNAを増幅できるRNAポリメラーゼ複合体をコードするリプリカーゼ遺伝子も含んでいる (1)。
科学ジャーナリストのエリー・ドルギン氏は、Natureのニュース記事で、細胞内で追加のワクチンを生成する「内蔵の印刷機」のようなものだと説明している。
リプリカーゼ遺伝子が追加されることで、細胞内のワクチンmRNA量が増加し、それに伴い、初回のワクチン投与量に対して目的のタンパク質の発現量も増加する。理論上、saRNAワクチンは標準的なmRNAワクチンよりも低用量で必要な抗原タンパク質を産生し、免疫応答を引き起こせる可能性がある (1)。
臨床におけるsaRNA
ARCT-154（またはVBC-COV19-154）は、日本の厚生労働省から成人向けCOVID-19ワクチンおよびブースターとしての承認を受けた。2023年12月に、ARCT-154または標準mRNAワクチンを第4回目のブースタードーズとして接種した臨床試験結果をまとめた査読付き論文が発表された (2)。この試験には828人の成人が参加し、ブースタードーズ接種後28日後の免疫応答が測定された。
ブースタードーズは参加者に「同等に良好に耐容」された。
ARCT-154のブースタードーズは、SARS-CoV-2オリジナル株に対して標準mRNA COVID-19ワクチンと同程度の中和抗体を生成した。
オミクロンBA.4/5変異株に対しては、ARCT-154のブースタードーズが標準mRNAワクチンよりも高い中和抗体を生成した。
これはヒトへの使用で完全承認を受けた初のsaRNAワクチンであるが、2022年には別のCOVID-19 saRNAワクチンがインドで緊急使用許可を取得している。他にも、COVID-19ワクチンのsaRNAベースの臨床試験が開始されている (3)。さらに、saRNAワクチンは獣医領域での利用にも関心が集まっている (4)。
潜在的な利点
saRNAワクチンは、mRNAワクチンと同様に、従来の細胞培養法よりも迅速で効率的な無細胞製造法によって生産可能である。理論上、mRNAおよびsaRNAワクチンは、新興病原体に迅速に対応できるよう設計・製造される。
mRNAワクチンと比較して、saRNAワクチンの利点は、より少量のワクチン投与で免疫保護を得られる可能性がある点である。実験室では、saRNAワクチンの少量投与でも、標準的なmRNAワクチンと同等の免疫保護が得られることが示されている (6)。低用量であれば、製造要求や生産にかかる負担を軽減できる可能性がある。
さらに、mRNAベースのCOVID-19ワクチンで懸念される副作用（頭痛、疲労、発熱など）を、saRNAベースのワクチンの低用量投与により軽減できる可能性がある。ARCT-154の試験結果では、標準mRNA COVID-19ワクチンと比較して明確な副作用の差は見られなかった (2)。
潜在的な欠点
saRNAには抗原タンパク質と複製酵素をコードする遺伝子が含まれるため、標準的なmRNAワクチンよりもはるかに長いmRNA配列が含まれる。このため、saRNAの長さが製造や送達を困難にしている (5)。高収率と純度で長いRNA構造を生成することが難しく、大きく荷電を持つマクロ分子を細胞膜を越えて運ぶのも困難である。Beisssertらは、抗原をコードする断片とリプリカーゼをコードする断片の2つの短いRNA断片からなる「トランス増幅型saRNAワクチン」を製造する方法が一つの解決策になる可能性を示唆している (7)。
また、saRNAワクチンの安全性に関する懸念も臨床でモニタリングが必要である。例えば、免疫不全の個体では、saRNAワクチンが長期間残留する可能性がある。同様に、妊婦への安全性試験も必要であり、胎児に追加のリスクがないことを確認する必要がある (5)。
さらに、saRNAの複製中に生成される中間体が翻訳を妨げて免疫化を成功させないか、悪化した副作用を引き起こす可能性もある (1)(3)。これらの応答を避けるためには、研究者は投与量、送達方法、saRNAの設計を慎重に評価する必要がある (3)。